Fisiologia - Sinapse Elétrica e Química

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Fisiologia
Sinapse Elétrica e Química
Transmissão de Informação Entre Neurônios
Existem mais de 86 bilhões de neurônios, de modo que cada um forma entre 10^3 e 10^4 conexões. 
· Como que a informação é transmitida de um neurônio para outro?
A transmissão é feita através do contato entre um axônio e um dendrito. Apesar do contato, não há continuidade (não necessita do toque entre células). Existe um espaço entre as estruturas. 
Transmissão Sináptica 
É o processo de transmissão de informação através da sinapse. Normalmente é um processo unidirecional, isto é, um neurônio enviando a sua informação para o outro que está recebendo: 
· Neurônio pré-sináptico.
· Neurônio (ou outro tipo de célula) pós-sináptico.
Existem alguns tipos de sinapses, sendo as mais comuns: 
· Axodentrítica: entre dendrito e axônio.
· Axossomática: entre axônio e o corpo celular do outro neurônio.
· Axoaxônica: entre axônios. 
Obs.: as mais incomuns são chamadas de dendrodendrítica (dois dendritos) e somatossomática (dois corpos celulares). 
Sinapse Elétrica
Uma das primeiras hipóteses sobre a transmissão sináptica foi a de que a sua natureza seria elétrica. Isto é, um sinal elétrico passando diretamente de uma célula para outra. 
Ao contrário da sinapse química, a qual ocorre a conversão do sinal elétrico em químico (liberação de neurotransmissores), a sinapse elétrica transmite o sinal elétrico de uma célula para outra.
Junções Comunicantes (Gap Junctions)
A junção comunicante é uma região de aproximação entre duas células, onde as membranas ficam separadas por um espaço exíguo de cerca de 3 nm. Os sinais elétricos passam através das junções comunicantes, de modo que elas permitem a passagem de íons e moléculas pequenas entre as células acopladas (exemplo: ATP).
Os conexons são formados por proteínas chamadas de conexinas. Quando a estrutura está completa dentro da célula, os conexons se acoplam com conexons de outra célula e, a partir disso, são formados canais ou poros que permitem a passagem de substâncias de um citoplasma para outro. 
Associando ao Potencial de Ação
Se ocorre a formação de potencial de ação em uma célula, ocorre a despolarização da membrana e a entrada de uma grande quantidade de íons sódio. Por ela estar conectada a outra célula pelas junções comunicantes, os íons sódio irão se difundir para a outra célula também. Com essa entrada, rapidamente o outro neurônio também irá disparar um potencial de ação. 
Vantagens da Sinapse Elétrica 
· Rapidez de Transmissão:
Nos animais invertebrados, cujo comportamento é mais simples e estereotipado, as sinapses elétricas são relativamente mais numerosas e desempenham papel relevante nos reflexos e ações motoras desses organismos. Ou seja, ações que necessitam de uma certa agilidade. 
· Disparos Sincronizados:
Permite a sincronização de numerosas populações de células acopladas. 
Exemplo de neurônios acoplados: neurônios do tronco encefálico encarregados do controle de ritmo respiratório, uma função que requer o disparo sincronizado dos neurônios que comandam os músculos da respiração. 
Obs.: por estarem conectados, ao disparar um potencial de ação, os demais também irão disparar em um intervalo de tempo muito curto.
Desvantagens da Sinapse Elétrica
Nas células acopladas não há processamento de informação (conversões). Os potenciais gerados em uma delas passam quase sem alteração para a outra (são transmitidos como uma cópia de uma célula a outra). 
Além disso, na maioria dessas junções é indiferente o sentido de passagem da informação. Isto é, não garante que vai ser passada apenas no sentido pré-pós, pode ocorrer o sentido inverso também.
Isso é considerado uma desvantagem porque limita as possíveis funções que um neurônio pode desempenhar. 
Sinapses Químicas
Experimento realizado em 1926 pelo fisiologista Otto Loewi foi primordial para comprovar que a maioria das sinapses feita no organismo humano eram de natureza química. Ele demonstrou a existência da Vagusstoff (substância vaga), posteriormente identificada como acetilcolina.
Fenda Sináptica 
Região especializada de contato por contiguidade, mas sem continuidade. 
O espaço entre as membranas (pré e pós sináptico) nessa região é conhecido como fenda sináptica e mede 20-50 nm, cerca de 10 vezes maior do que a das junções comunicantes.
A fenda é preenchida por uma matriz proteica adesiva que favorece não só a fixação das duas células, mas também a difusão de moléculas no interior da fenda. 
Terminal Pré-Sináptico 
O terminal pré-sináptico possui vesículas sinápticas muito numerosas de cerca de 50 nm de diâmetro, as quais se aglomeram nas proximidades da membrana pré-sináptica. 
Algumas dessas esférulas são maiores (cerca de 100-200 nm) e o material em seu interior é elétrondenso. São chamadas, nesse caso, de grânulos secretores, pois apresentam uma função diferenciada. 
Elemento Pré-Sináptico 
Como a transmissão sináptica é unidirecional, a região sináptica do neurônio que transmite a informação é chamada de elemento pré-sináptico. O elemento pré-sináptico é, geralmente, um terminal axônico. 
Na membrana pré-sináptica, fixas pelo lado de dentro do terminal existem pequenas estruturas de forma cônica ou piramidal, chamadas de zonas ativas. É a região onde ocorre a liberação de neurotransmissores. 
Os neurotransmissores são armazenados dentro das vesículas sinápticas para quando houver a necessidade de liberação. Algumas vesículas ficam próximas das zonas ativas, onde é o local de liberação desses neurotransmissores. 
Elemento Pós-Sináptico 
Em alguns tipos de sinapses, a membrana pós-sináptica é mais espessa do que outras regiões da membrana. 
O aspecto mais característico do lado pós-sináptico é a densidade pós-sináptica, uma faixa de material granular visível sob o microscópio eletrônico do lado citoplasmático da membrana. 
· Existem sinapses fora do sistema nervoso central?
· Só existem sinapses entre neurônios?
Junção Neuromuscular 
É uma das maiores sinapses presentes no organismo humano. É a sinapse entre um neurônio e uma célula muscular esquelética.
Membrana pós-sináptica, a qual pertence à célula muscular, apresenta dobras juncionais que aumentam a área da fenda sináptica e possibilitam maior tempo de contato entre o neuromediador e as moléculas que o vão reconhecer.
Transmissão Sináptica
Os neurotransmissores (sinais químicos) se ligam ao receptor pós-sináptico para que haja a entrega de informação e, consequentemente, a formação de potenciais de ação no neurônio pós-sináptico.
A transmissão sináptica consiste em uma dupla conversão de códigos. A informação produzida pelo neurônio é veiculada eletricamente (na forma de potencial de ação) até os terminais axônicos, e nesse ponto é transformada e veiculada quimicamente para o neurônio conectado.
A seguir, nova transformação: a informação química é percebida pelo segundo neurônio e volta a ser veiculada eletricamente com a gênese e a condução de outros potenciais de ação.
· Qual é a principal vantagem da dupla conversão de códigos que ocorre na sinapse química?
Nessa dupla conversão, o conteúdo de informação que o primeiro neurônio veicula é quase sempre modificado, pois o número e a distribuição temporal dos potenciais de ação que o segundo neurônio produz tornam-se diferentes daqueles originados no primeiro neurônio.
Essa característica transformadora é justamente a propriedade mais importante de sinapse, pois é ela que confere ao sistema nervoso a sua enorme e diversificada capacidade de processamento de informação. Isto é, confere uma maior diversidade e possibilidades novas de como processar a informação, o que garante novas funções 
Etapas da Transmissão Sináptica 
1. Síntese, transporte e armazenamento do neuromediador.
2. Deflagração e controle da liberação do neuromediador na fenda sináptica.
3. Difusão e reconhecimento do neuromediador pela célula pós-sináptica.
4. Deflagração do potencial pós-sináptico.
5. Desativação do neuromediador.
Síntese, Transporte e Armazenamento do Neuromediador 
Qual é a natureza química dos neurotransmissores?1. Aminoácidos: glutamato, GABA (ácido gama-aminobutírico) e glicina. 
 
Os aminoácidos estão, normalmente, disponíveis no citoplasma de todas as células do organismo. Geralmente, são sintetizados a partir da glicose ou de proteínas decompostas em seus elementos constituintes. É o caso do glutamato e da glicina.
A exceção é o ácido gama-aminobutírico (GABA), o qual é sintetizado especificamente pelos terminais dos neurônios que o utilizam como neurotransmissor, a partir do glutamato. Isto é, o GABA precisa ser produzido pelos terminais dos neurônios para que ele seja utilizado na sinapse.
O precursor do GABA é o glutamato. De acordo com isso, ele é sintetizado pela enzima descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), uma vez que essa enzima converte o glutamato em GABA. 
Obs.: na maioria das vezes, os neurotransmissores são específicos para cada local. Dessa maneira, não existe mistura de neurotransmissores em uma mesma localidade.
2. Aminas: acetilcolina, dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina e histamina.
As aminas também são sintetizadas no citoplasma do terminal sináptico. 
A acetilcolina é sintetizada pela enzima colina-acetiltransferase (ChAT) a partir da colina proveniente da alimentação. Ou resultante da degradação da própria acetilcolina e do acetato que o citoplasma normalmente possui. 
A serotonina é sintetizada a partir de um aminoácido, o triptofano, utilizando uma cadeia de duas reações enzimáticas. 
As catecolaminas, grupo que inclui a dopamina, a adrenalina e a noradrenalina, são sintetizadas em sequência a partir do aminoácido tirosina, o qual é captado para o citoplasma do terminal. 
As etapas de síntese dependem de diferentes sistemas enzimáticos. Isto é, vai depender de qual neurotransmissor o neurônio irá utilizar, uma vez que o precursor é comum para esses três tipos de aminas.
Como Esses Processos Ocorrem? 
1. Síntese das enzimas no corpo celular.
2. Transporte das enzimas ao longo do axônio através de microtúbulos. 
3. Síntese e armazenamento dos neurotransmissores no terminal axônico (vesículas sinápticas).
4. Libertação do neurotransmissor.
5. Transporte dos precursores para o terminal axônico.
3. Peptídeos: substância P, neuropeptídeo Y, encefalinas e endorfinas.
Os neurotransmissores (ou neuromoduladores) peptídicos são sintetizados no retículo endoplasmático rugoso do soma do neurônio.
Primeiramente, são sintetizados precursores de grande peso molecular, verdadeiras proteínas. Estes são posteriormente “cortados” em moléculas menores no aparelho de Golgi, sendo algumas delas os peptídeos neuromoduladores. 
A partir do aparelho de Golgi, formam-se os grânulos secretores já contendo os peptídeos e eles são transportados pelo sistema de microtúbulos do axônio até o terminal sináptico.
Os neuromoduladores lipídicos e gasosos são peculiares, pois funcionam como mensageiros retrógrados sintetizados no neurônios pós-sinápticos por enzimas especiais.
Como possuem a propriedade de atravessar livremente as membranas das organelas e a membrana neuronal, não podem ser armazenados em vesículas ou grânulos. 
Após a síntese (enzimática), difundem-se em todas as direções, penetram nos terminais pré-sinápticos e exercem sua ação neles imediatamente. Seja através de receptores específicos (os lipídios) ou influenciando diretamente vias bioquímicas citoplasmáticas (os gases).
Degradação e Controle da Liberação do Neuromediador na Fenda Sináptica
· Como ocorre a liberação do conteúdo das vesículas sinápticas a partir do potencial de ação?
Os potenciais de ação chegam ao terminal sináptico na forma de ondas de despolarização da membrana, os quais alcançam também a região onde se encontram as zonas ativas. 
Toda a membrana do terminal e, especialmente, a região que faz face com a membrana pós-sináptica, é muito rica em canais de Ca++ e esses canais são dependentes de voltagem. 
É justamente nas zonas ativas que ocorre maior concentração de canais de Ca++.
A abertura de canais de sódio e, consequentemente, a entrada desses íons para dentro da célula provoca a abertura dos canais de Ca++. Portanto, a despolarização que ocorre durante os potenciais de ação provoca a abertura dos canais de Ca++ e a passagem desses íons em grande quantidade para o interior do terminal, uma vez que a concentração extracelular desses íon é milhares de vezes maior do que a concentração intracelular. 
O fenômeno que se observa a seguir, causado pelo aumento súbito da concentração intracelular de Ca++, é chamado de exocitose e consiste na fusão da membrana das vesículas com a face interna da membrana do terminal sináptico, especificamente nas zonas ativas. 
Como resultado, ocorre a liberação do conteúdo das vesículas na fenda sináptica.
A quantidade de vesículas que irão passar pelo processo de exocitose vai depender da frequência de potenciais de ação que estão chegando no terminal axônico. Baixas frequências provocam a exocitose de um número pequeno de vesículas e, consequentemente, a quantidade de neurotransmissores presentes na fenda sináptica também será menor. Altas frequências provocam a exocitose de um número maior de vesículas e também de grânulos.
> Frequência > Entrada de cálcio > Liberação de neurotransmissores e neuromoduladores na fenda sináptica.
Difusão e Reconhecimento do Neuromediador Pela Célula Pós-Sináptica e Deflagração do Potencial Pós-Sináptico
Receptores Sinápticos 
Complexo molecular de natureza proteica embutido, geralmente, na membrana pós-sináptica e capaz de estabelecer uma ligação química específica com um neuromediador.
· Junção Neuromuscular:
O neurônio libera o neurotransmissor acetilcolina e os receptores de acetilcolina na membrana da célula muscular irão resgatar esses neurotransmissores.
Então, os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica e se ligam aos receptores colinérgicos da célula muscular.
Existem uma série de receptores colinérgicos, o utilizado na junção neuromuscular é o receptor colinérgico nicotínico. Ele recebe esse nome, pois a substância nicotina também é capaz de se ligar a esse receptor. 
É possível encontrar na natureza moléculas que atuam como antagonistas (inibidores) do receptor colinérgico nicotínico, sendo ela a alfa-bungarotoxina e curare. 
Além do receptor de acetilcolina chamado de nicotínico, existe também o muscarínico. Esse último é chamado assim porque a molécula muscarina, em conjunto com a acetilcolina, atua como agonista desse receptor. Ademais, a atropina atua como antagonista desse receptor colinérgico muscarínico.
Obs.: existem outros tipos de receptores nicotínicos e muscarínicos. 
Diferença Entre Esses Dois Receptores
O receptor nicotínico é um canal iônico, de forma que ele permite a passagem seletiva de íons. Ele é um canal iônico controlado por ligante, o qual esse ligante é a acetilcolina. Quando a acetilcolina se liga a esse canal, ocorre a abertura e o fluxo do íon passando pelo poro. 
Já o receptor muscarínico não é um canal iônico e sim uma proteína acoplada a proteína G. Dessa maneira, a acetilcolina se liga a esse receptor e desencadeia uma resposta mediada pela ativação da proteína G que está associada a ele..
Duas Classes Principais de Receptores Sinápticos
· Ionotrópicos: canais iônicos dependentes de voltagem.
· Metabotrópicos: cujos efeitos sobre o neurônio pós-sináptico são produzidos indiretamente por meio de uma proteína intracelular chamada de proteína G, ou através de ação enzimática intracelular efetuada pelo próprio receptor. 
Receptores Ionotrópicos 
O neuromediador atravessa a fenda sináptica e se liga ao receptor, sendo este um canal iônico.
A mudança de conformação tridimensional (alosteria) que essa reação química promove causará a abertura do canal e a passagem de íons através da membrana.
A despolarização gerada pela entrada desses íons é chamada de potencial pós-sináptico excitatório. Excitatório, pois está aproximando o potencial de membrana do limiar de disparo dos potenciais de ação. 
Os receptores ionotrópicos podem ser excitatórios ou inibitórios: 
· Excitatório:
Se predominaro fluxo de Na+ (de fora para dentro da célula), a ligação do mediador com o receptor provoca uma despolarização da membrana pós-sináptica.
A despolarização aproxima a membrana do neurônio pós-sináptico do limiar de disparo de potenciais de ação. O potencial sináptico correspondente é chamado de potencial pós-sináptico excitatório (PPSE).
No caso do receptor colinérgico nicotínico é exatamente isso que acontece. Com a ligação química da acetilcolina ao receptor, este muda sua conformação espacial e torna-se um canal aberto. Passam então pelo receptor tanto Na+, quanto K+. Porém, como predomina o primeiro, o resultado é a gênese de um PPSE na membrana da célula muscular. 
Receptores Glutamatérgicos também funcionam dessa forma. 
· Inibitórios:
Se predominar o fluxo de Cl- (também de fora para dentro da célula) ou de K+ (de dentro para fora), a reação ligante-receptor provoca uma hiperpolarização e o receptor é então chamado de hiperpolarizante ou inibitório.
A hiperpolarização afasta o neurônio pós-sináptico do limiar, tornando mais difícil o aparecimento de potenciais de ação. O potencial hiperpolarizante chama-se potencial pós-sináptico inibitório (PPSI).
· Receptores para o GABA:
Existem dois tipos de receptores ionotrópicos, sendo eles o GABAa e o GABAc.
São canais de Cl- e, ao mudarem de conformação alostérica (ligação com o GABA), abrem-se à passagem desse íon para o interior do neurônio pós-sináptico, o que provoca o aparecimento de um PPSI na membrana pós-sináptica.
Esse receptor apresentam outros sítios de ligação, os quais permitem o acoplamento de outras substâncias (fármacos, moléculas):
· Para benzodiazepínicos: aumentam a frequência de abertura do canal (ex.: Diazepam).
· Para barbitúricos: aumentam a duração da abertura do canal (ex.: fenobarbital).
Obs.: nem todos os fármacos atuam como agonistas, mas modulam a abertura do canal.
Receptores Metabotrópicos
Receptores acoplados a proteína G
A proteína G é uma molécula intermediária ancorada ao receptor pela face interna da membrana pós-sináptica. 
Na situação de “repouso”, a proteína G possui três subunidades (alfa, beta e gama), com uma molécula de difosfato de guanosina (GDP) ligada à subunidade alfa. 
O neurotransmissor se liga a porção da proteína transmembrana voltada para fora, isto é, a porção extracelular do receptor. De acordo com isso, a proteína G está ancorada a essa proteína transmembranar.
No momento em que o neurotransmissor é reconhecido pelo receptor, a proteína G se desloca através da membrana (se solta do ancoramento com o receptor) e, a partir disso, ela pode ter alguns tipos de ações na célula. Sendo os dois mostrados na imagem:
· Na primeira imagem, a proteína G atuará em canais iônicos que estão presentes na membrana. Dessa forma, essa canal iônico é aberto de maneira indireta pelo neurotransmissor.
· Na segunda imagem, a proteína G atuará ativando uma enzima que está ancorada a membrana. Ao ocorrer essa reação, a enzima produz o “segundo mensageiro”.
Segundo mensageiro, pois vai carrear essa informação adiante para gerar outras alterações na célula.
Receptores Acoplados A Proteína G
Na situação de “repouso”, a proteína G possui três subunidades (alfa, beta e gama) com uma molécula de difosfato de guanosina (GDP) ligada à subunidade alfa.
Quando o neurotransmissor muda a conformação alostérica do receptor, a proteína G libera o seu GDP e o substitui por um GTP retirado do citosol.
A incorporação do GTP separa a subunidade alfa do complexo e esta “desliza” internamente na membrana até encontrar, nas proximidades, outras proteínas integrais da membrana que realizam diferentes funções. Estas últimas são chamadas de proteínas efetoras (canal iônico, enzima).
A subunidade alfa é um enzima que irá converter GTP em GDP. Com isso, ocorre o retorno das subunidade a posição inicial na membrana, permitindo que o ciclo recomece.
Proteína Efetora Pode Ser Um Canal Iônico 
Exemplo de Canal Iônico: receptores colinérgicos muscarínicos em células cardíacas.
Proteína Efetora Pode Ser Uma Enzima
A ativação dessa enzima pode desencadear uma série de reações bioquímicas (uma cascata). 
Exemplo: receptores beta-adrenérgicos.
Se o receptor for o alfa-2-adrenérgico, a resposta pode ser a inativação dessa enzima.
Receptores Ionotrópicos vs. Metabotrópicos
Receptores Ionotrópicos: 
· Canal iônico é uma parte integral do receptor. 
· Promove uma resposta rápida, de curta duração e pequena amplitude.
Receptores Metabotrópicos:
· O receptor é uma estrutura separada do efetor.
· Promove uma resposta lenta, de longa duração (série de ativações ao longo da membrana) e amplificada (uma mesma proteína pode ativar várias proteínas, canais, enzimas).
Desativação do Neuromediador
A desativação do neurotransmissor pode acontecer por meio de três mecanismos, sendo eles:
· Difusão Lateral.
· Recaptação do Neuromediador.
· Degradação Enzimática do Neuromediador.
A recaptação é possível porque a membrana dos terminais pré-sinápticos frequentemente possui proteínas transportadoras específicas para os neurotransmissores que produz. 
Vários medicamentos antidepressivos atuam bloqueando a recaptação de serotonina no córtex cerebral, para que seja possível aumentar os níveis de serotonina na fenda sináptica faz com que a serotonina permaneça por mais tempo na fenda sináptica e aumente a possibilidade de se ligar aos receptores sinápticos. 
· Degradação Enzimática do Neuromediador: