Mecanismo, Absorcao e distribuicao, e Excrecao de Farmacos

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FARMACOLOGIA - RESUMO
Administração oral do medicamento
Caminho: boca → estômago → intestino → parede intestinal → fígado → lado dir. coração →
pulmão → lado esq. coração → distribuição por todo o organismo.
○ Mecanismo de ação dos fármacos
- Ação inespecífica: As propriedades físico-químicas dos fármacos são responsáveis pelos efeitos. Não
possuem especificidade quanto ao local de efeito no organismo.
Ação química: Antiácidos (Mg(OH)2 - reação com ácido gástrico); fármacos oxidantes (KMNO4 -
germicida)
Ação física: Radiopacidade (Sulfato de bário - meio de contraste que ajuda no diagnóstico por raio x);
Atividade osmótica (Manitol); Propriedade absortiva (Carvão ativado)
- Ação específica: Possuem alta especificidade de ligação com o local de ação e se ligam a receptores.
Receptores: Grandes proteínas ou glicoproteínas que apresentam afinidade para a ligação de
fármacos ou outros ligantes. São seletivos (alguns quase específicos) para determinados fármacos.
Os receptores sofrem alteração conformacional assim que o fármaco que os ativam se liga a eles.
Modelo chave-fechadura: Afinidade fármaco-receptor → Capacidade do fármaco em se encaixar ao
sítio do receptor.
Atividade intrínseca do fármaco: Capacidade do fármaco produzir alteração conformacional
(ativação) no receptor.
○ Tipos de receptores protéicos
- Enzimas: Exemplos - Tranilcipromina (inibidor da enzima monoaminoxidase - MAO, que destrói
neurotransmissores); Captopril (inibidor da enzima conversora de angiotensina - ECA)
- Transportadores: Exemplos - Digoxina (inibidor da sódio/potássio ATPase); Omeprazol (inibidor da
bomba de prótons H+)
- Receptores fisiológicos: Proteínas que fisiologicamente são alvos e ativação de ligantes endógenos,
como hormônios e neurotransmissores. Exemplos: A acetilcolina se liga ao sítio do receptor, causa
alteração conformacional e causa contração muscular; A tubocurarina impede a acetilcolina de se
ligar e não ativa o receptor, impedindo a contração.
○ Fármacos agonistas e antagonistas.
- Os fármacos agonistas são capazes de se ligar ao receptor (portanto é um fármaco específico) e
geram uma resposta intrínseca. Também mimetizam o efeito de compostos endógenos. Possuem
semelhança com o ligante fisiológico e ao se ligarem ao receptor, causam um aumento na atividade
do mesmo.
- Já os fármacos antagonistas se ligam ao receptor (específicos), mas não causam alterações
conformacionais, desta forma, não possuem atividade intrínseca. O fármaco antagonista não possui
tanta semelhança com o ligante fisiológico e quando se liga ao receptor, causa um bloqueio em sua
atividade.
- A tendência do fármaco se ligar ao receptor é chamada de afinidade. Já a tendência do fármaco
ativar o receptor após se ligar, é chamada de eficácia. Fármacos agonistas possuem afinidade
significativa, mas antagonistas apresentam eficácia 0.
Os antagonistas podem ser competitivos ou não competitivos
Competitivos: Ligação fraca e no mesmo sítio que o agonista. Exemplo: histamina é liberada em
situações alérgicas. O antagonista repetitivo impede isso (antialérgicos??)
Não competitivos: Faz com que o efeito dele não possa ser revertido pelo antagonista.?? Se liga em
outro sítio do receptor diferente do local de ligação do agonista primário. Inibe a resposta ao
agonista.
Absorção e distribuição
Passagem do fármaco do local de administração para o plasma. Importante para todas as vias de
administração, exceto IV, onde está completa por definição. O fármaco deve entrar no plasma antes
de chegar ao local de ação, exceto em casos de inalação de um broncodilatador ou administração
tópica de cremes.
Os fármacos atravessam as membranas lipídicas principalmente por (a) difusão passiva e (b)
transferência mediada por transportadores
Por que a carne de animais mortos com o veneno curare é segura para ingestão?
- Pois ele possui compostos de amônio quaternário que bloqueiam a transmissão neuromuscular.
Bases fortes são pouco absorvidas pelo TGI. Assim, a carne é segura para consumo.
○ Fatores que interferem na absorção
- Motilidade intestinal: Menos motilidade = redução da absorção de diversos fármacos. Movimentos
excessivamente rápidos, como no caso da diarréia, também reduzem a absorção. Em casos extremos,
o fármaco não tem tempo de ser absorvido e já sai pelas fezes rapidamente.
- Fluxo sanguíneo esplâncnico: É um maior fluxo sanguíneo ao redor do intestino. Alimentos podem
aumentar esse fluxo e causar uma maior concentração plasmática de alguns fármacos (como o
propranolol, por exemplo). Em casos de hipovolemia, diminui o fluxo esplâncnico e causa a redução
da absorção.
- Fatores físico-químicos no TGI: Interações com alimentos podem diminuir a absorção dos fármacos,
como por exemplo: tetraciclina se liga ao Ca2+, então alimentos ricos em Ca2+ diminuem a absorção.
Além disso, as alterações do pH gástrico, interação com a microbiota intestinal e degradação por
enzimas digestivas também influenciam na absorção do fármaco.
- Forma farmacêutica/tamanho da partícula: Cada via de administração possui sua forma
farmacêutica adequada. Na via oral, por exemplo: Soluções, xaropes, cápsulas..
Velocidade de absorção de acordo com a forma farmacêutica: líquidas > pós > cápsulas >
comprimidos > drágeas.
○ Ligações de fármacos a proteínas plasmáticas.
Geralmente, os fármacos no plasma encontram-se na forma ligada, mas a parte que não está, se
encontra farmacologicamente ativa no plasma.
A albumina plasmática se liga a vários fármacos diferentes - principalmente ácidos (anti-inflamatórios
não esteroides, sulfonamidas, etc), mas também se liga a alguns básicos (antidepressivos tricíclicos e
clorpromazina). A albumina se liga a muitos fármacos diferentes, então pode haver competição entre
eles. Dito isso, se dois fármacos A e B competirem, a administração do fármaco B pode reduzir a
ligação proteica do fármaco A, aumentando sua concentração plasmática na forma livre.
A quantidade de ligação de um fármaco à proteínas depende de 3 fatores, sendo eles,
respectivamente:
- Concentração de fármaco livre;
- Afinidade do fármaco pelos locais de ligação;
- Concentração de proteínas.
Barreiras teciduais
A migração dos fármacos depende da passagem por barreiras teciduais. Existem vias de transporte
paracelular e transcelular - sendo paracelular entre as células e transcelular, através das células. A via
transcelular é mais importante na absorção de fármacos.
- Barreira hematoencefálica (sangue-cérebro): As células se unem fisicamente deixando um espaço
estreito, o que impede a entrada de alguns fármacos no cérebro.
Fatores como: inflamações, bradicinina, encefalina e estresse intenso podem romper a barreira
hematoencefálica.
○ Metabolização de fármacos
- Metabolização: Conversão da molécula do fármaco em outra.
- Excreção: Saída do fármaco ou de seus metabólitos do organismo.
Quanto mais rápido o processo de excreção, mais rápido o efeito do fármaco termina. Grande parte
das moléculas precisam ser transformadas em metabólitos para serem excretadas. A metabolização
de fármacos reduz a lipossolubilidade da molécula.
Locais importantes para a metabolização de fármacos
- Fígado: Principal órgão de metabolização, pois possui uma variedade de enzimas dentro dos
hepáticos (enzimas CYP-450)
- Parede intestinal: Possui bastante enzimas e metabolizam algumas moléculas antes de entrar nos
vasos.
- O cérebro, rins e plasma também possuem enzimas importantes para a metabolização.
Reações de fase 1
- Forma moléculas mais reativas e polares - reações de oxidação, redução e hidrólise.
- Os produtos geralmente são quimicamente mais reativos.
- Geralmente, as reações de fase 1 introduzem um grupo reativo, como o grupo hidroxila na
molécula. Esse grupo serve como ponto de ataque para que posteriormente, possam ocorrer as
reações de conjugação, como a reação de glicuronidação, que faz parte das reações de fase 2.
O composto se torna mais solúvel em água (consequentemente, menos lipossolúvel)e por isso pode
ser excretado mais facilmente pela urina.
Reações de fase 2
- A molécula do fármaco é complexada com moléculas endógenas → Reações de conjugação
(glicuronidação, sulfatação, acetilação, etc – O grupo químico inserido pode ser glicuronil, sulfato,
metilo ou acetilo) e ocorrem principalmente no fígado. Normalmente resultam em produtos inativos.
- Se, após passar pela reação de fase 1, a molécula do fármaco tiver uma "alavanca" adequada, como
um grupo hidroxila, ela se torna suscetível à conjugação.
- A glicuronidação adiciona um açúcar na molécula (torna mais polar acho)
Fatores que podem influenciar na biotransformação
- Estado patológico
- Genético
- Idade: Metabolismo hepático é menor em crianças do que em adultos - imaturidade dos sistemas
enzimáticos hepáticos. Por isso, alguns fármacos precisam ser administrados em doses menores. A
mesma coisa ocorre em idosos
As enzimas metabolizadoras podem sofrer inibição ou indução pela exposição a algumas substâncias
- Inibição enzimática: competição pelo sítio ativo ou destruição da enzima
- Indução enzimática: Ocorre o aumento da atividade da enzima (síntese aumentada ou redução da
degradação da molécula da enzima)
○ Excreção de fármacos e seus metabólitos.
- Via mais importante: rins → urina.
- A substância é retirada quase completamente do sangue em uma única passagem pelos rins, como
a Penicilina, por exemplo. Geralmente, os metabólitos são eliminados mais rapidamente.
- Retirada muito lenta, como por exemplo, o diazepam.
Filtração glomerular
- O que continua nos vasos sanguíneos sai pela arteríola aferente;
- A natureza do filtrado é semelhante ao plasma sanguíneo e fluido intersticial, mas sem células e
grandes proteínas.
- Fármacos com menor peso molecular são filtrados mais rapidamente; fármacos ligados à proteínas
plasmáticas (estruturas grandes) não são filtrados.
Secreção tubular
- Os fármacos podem ser transportados do líquido intersticial para o néfron e esse transporte é
realizado através de proteínas transportadoras.
- Um fármaco pode inibir a secreção tubular do outro, pois competem pela mesma proteína
transportadora. O fármaco inibido possui sua excreção mais lenta, então sua concentração no
sangue aumenta e seu efeito é prolongado.
- Pelo menos 20% do fluxo plasmático renal é filtrado, deixando 80% do fármaco que chega ao rim
passar pelos capilares peritubulares do túbulo proximal.
Difusão através do túbulo renal
- O volume da urina produzida é aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular. Portanto,
se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, 99% do fármaco filtrado será
reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração. Dessa forma, entende-se que a
eliminação de fármacos solúveis é mínima e de fármacos polares (que tem permeabilidade tubular
baixa) permanecem no lúmen do túbulo e se tornam mais concentrados conforme a água é
reabsorvida. Ex: digoxina.
Excreção renal de fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis
- Hidrossolúvel: Dificuldade de cruzar a parede do néfron e é eliminado na urina – Possui grande
eliminação renal mesmo sem metabolismo. A metabolização aumenta a hidrossolubilidade.
- Lipossolúvel: Passam para a parede do vaso e são reabsorvidos. São menos eliminados na urina.
Excreção biliar e circulação êntero-hepática
- Alguns fármacos são transportados do plasma para a bile por transportadores. Entretanto, a
excreção biliar não é muito eficiente.
- Os fármacos hidrofílicos, principalmente conjugados com glicuronídeo, se concentram na bile e são
enviados para o intestino, onde o glicuronídeo é hidrolisado, o que regenera o fármaco ativo. Então,
o fármaco pode ser reabsorvido, repetindo o ciclo → circulação êntero-hepática. Ex: morfina e
etinilestradiol.
- O metabólito conjugado a glicuronídeo, hidrossolúvel, é armazenado na vesícula biliar e secretado
no duodeno.
- O metabólito pode ser hidrolisado no intestino por enzimas de microrganismos separando o
fármaco de seu glicuronídeo
- Fármaco livre é lipossolúvel → reabsorção → continua disponível no organismo para o efeito.
Outras vias de excreção
Excreção através do leite materno
- A maioria dos fármacos passa para o leite materno, mas em pequena quantidade. Entretanto, ainda
sim pode ser absorvido pelo TGI da criança.
Excreção por suor, lágrimas, saliva, pele/cabelo, pulmões
- Por meio da saliva, é possível realizar a detecção de fármacos de forma pouco invasiva.
- Por meio do cabelo também.