Farmacologia Aplicada - AMINOGLICOSIDEOS

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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
AMINOGLICOSÍDEOS
São antibióticos classificados como inibidores da síntese proteica. Seu sítio de ação é no
ribossomo.
O aminoglicosídeo são muito famosos por sua toxicidade do que a sua eficácia antibiótica. São
antibióticos bons normalmente usamos em associação, dificilmente fazemos os aminoglicosídeos
sozinhos para alguma doença; normalmente é associado à alguma droga que inibe a síntese da
parede celular, como penicilina ou glicopeptídeo ⇒ gentamicina + ampicilina; amicacina +
vancomicina; geralmente se associa para fazer sinergismo.
São drogas que são extremamente nefrotóxico, podem ser nefrotóxico em até 26% dos pacientes, ou
seja, 1 de cada 4 vai tocar escória, vai piorar a função renal com o uso de aminoglicosídeos, são
também ototóxicos podem causar surdez, diminuição da audição e também são neurotóxicos, podem
causar paralisia muscular, mas isso é um efeito muito mais raro.
#Introdução
● Estreptomicina, descoberta por Sacks e Waksman e colaboradores em 1944
● Isolamento a partir de um actinomiceto, o Streptomyces griseus
● Outros antibióticos naturais com propriedades semelhantes, neomicina e a tobramicina,
também isolados de culturas de bactérias do gênero Streptomyces
● Gentamicina, isolada de culturas de um fungo do gênero Micromonospora
● Aminoglicosídeos semissintéticos, representados pela amicacina
O primeiro aminoglicosídeo, usamos até hoje, é chamado de estreptomicina, foi descoberto por
Sacks e Waksman em 1944; a década de 40 é uma década chave para a criação dos antibióticos, até
agora a maioria dos antibióticos foram criados na década de 40 (penicilinas, cefalosporinas,
aminoglicosídeos).
A estreptomicina é isolada a partir de um actinomiceto chamado Streptomyces griseus, por isso
estreptomicina, portanto, se isolada a partir de um actinomiceto é um antibiótico natural. Além da
estreptomicina temos outros aminoglicosídeos naturais são eles: a neomicina e a tobramicina que
também são isoladas a partir de bactérias do gênero Streptomyces. A tobramicina é bem famosa sob
a forma de colírio, tópica. Temos um outro aminoglicosídeo natural que é a gentamicina é isolada a
partir de um fungo do gênero Micromonospora.
Temos um aminoglicosídeo mais potente, porque não é natural e sim semissintético, só núcleo do
aminoglicosídeo adicionado de cadeia lateral é denominado amicacina.
#Estrutura química
● Constituição química complexa
● Açúcares e grupamento amina
● Apresentam em sua estrutura molecular um grupamento químico denominado aminociclitol
● Policátions (polaridade)
● TOXICIDADE
Os aminoglicosídeos têm uma estrutura química bastante complexa, apresentando grupamentos
aminas e grupamento açúcar. Todos eles têm em comum o grupamento químico chamado
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aminociclitol. Além disso, nessa característica físico-química dos aminoglicosídeos tem uma
característica muito importante, ele é policátion, ou seja, ele é um fármaco com polaridade positiva,
traz como dificuldade não ter absorção por via oral, sendo preferencialmente venoso, pode ser feito
intramuscular e intratecal; uma característica pelo fato dele ter carga elétrica positiva é a dificuldade
de absorção pela mucosa gastrointestinal, portanto, não existe aminoglicosídeo via sistêmica para
ser feito por via oral; uma outra dificuldade é dele ter dificuldade de atravessar membranas celulares
com isso tem grandes dificuldades de atingir altas concentrações intracelular e tem grande
dificuldade de atravessar a barreira hematoencefálica.
O que é muito marcante dos aminoglicosídeos é em relação a sua toxicidade principalmente a sua
nefrotoxicidade.
#Características gerais
● Hidrossolúveis
● Estáveis em pH 6 a 8 ⇒ estáveis em pH neutro a levemente ácido a levemente básico, pH de 6
a 8, sendo bastante estável no plasma (sangue - pH 7,35-7,45); muito instável e não tem
absorção por via oral, além de ser um policátion, se torna instável no pH ácido do estômago
(pH <2)
● Estrutura polar de cátions ⇒ fármaco com carga elétrica positiva; isso faz com que nenhum
aminoglicosídeo não tenha nenhuma absorção por via oral
● Não tem absorção via oral
● Difícil penetração no espaço intracelular ou através da barreira hematoencefálica
● Sua atividade antimicrobiana é influenciada, profundamente, pelas condições de pH e
aerobiose do meio, exercendo sua ação principalmente em meio aeróbio e em pH alcalino ⇒
influencia a atividade microbiana 2 condições, o pH - tem que ter um pH próximo a neutro
para ele agir bem; e outra condição como é uma droga com dificuldade de atravessar
membrana para poder entrar dentro da bactéria, já que seu sítio de ação fica dentro do
citoplasma que é o ribossomo, ele vai precisar gastar oxigênio, o transporte do aminoglicosídeo
para dentro da bactéria vai gastar energia, portanto vai gastar oxigênio, portanto, a outra
condição que também influencia na ação microbiana dos aminoglicosídeos é que o meio tem
que ser aeróbio, tem que haver oxigênio
● A estreptomicina, por exemplo, é 500 vezes mais ativa em pH 8,5 do que em pH 5,5 (levemente
ácido). Por tal motivo, a ação das drogas diminui em presença de pus, que é um meio ácido⇒
isso faz com que os aminoglicosídeos tenha pouquíssima atividade em dois tipos de sítio
infeccioso que são meios que normalmente o pH tende à ácido e com pouco oxigênio: quando
temos formações de abscessos ou coleções purulentas, quando formados tenho redução do pH
e redução da disponibilidade de oxigênio
● A presença de oxigênio é fundamental para o transporte ativo dessas drogas nas células
microbianas, inatividade contra os anaeróbios ou a redução de sua eficácia contra as bactérias
aeróbias facultativas quando situadas em condições de anaerobiose, tais como as coleções
purulentas ⇒ para o transporte ativo do aminoglicosídeo para dentro da bactéria ele vai
precisar gastar oxigênio, isso faz com que ele seja inativo porque não vai conseguir entrar
dentro dessas bactérias e em anaeróbias (gênero clostridium, gênero bacteroides) ou diminui
muito a sua eficácia contra anaeróbios facultativos;
Portanto, os aminoglicosídeos são pouco eficazes em abscessos, em condições de anaerobiose, em
coleções purulentas, pois são meios com pouco oxigênio e com o pH tendendo à ácido.
⇒ Aminoglicosídeos Sistêmicos: Estreptomicina, Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina,
Amicacina
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A estreptomicina fica guardada para o tratamento alternativo de tuberculose junto com outro
antibiótico que é uma quinolona, a ofloxacina e junto temos etambutol. Dos antibiótico que mais
usamos dos aminoglicosídeos sistêmicos são a gentamicina e a amicacina. São administrados via
intravenosa
⇒ Aminoglicosídeos Tópicos: Neomicina, Aminosidina (Paromomicina), Framicetina (Soframicina)
Alguns aminoglicosídeos só tem via tópica por serem mais tóxicos do que os outros. A neomicina é
muito usada cutânea, essas pomadas que tem polidroga, como quadriderm, permute, omcilon,
normalmente tem de antibiótico a neomicina para usar na pele. Além disso, a neomicina tem via
oral, se faz em condições, com o objetivo de esterilizar o cólon, passa inteira sem ser absorvida e
quando chega no cólon ela mata as bactérias colônicas, uma das situações que a gente faz é a
encefalopatia hepática, os radicais nitrogenados são metabolizados pelas bactérias colônicas e como
não tenho fígado funcionando para destruir esses radicais nitrogenado, ele vão para o cérebro e
causam confusão mental, coma, agitação psicomotora. As bactérias colônicas produzem os radicais
nitrogenados que não são filtrados pelo fígado porque este está disfuncionante, na insuficiência
hepática, na cirrose, por exemplo, aí esses radicais vão para cérebro causando coma, confusão
mental, agitação psicomotora, alucinações, é o que chamamos de encefalopatia hepática. Uma das
maneiras de tratar é matando as bactérias do cólon para que elas deixem de metabolizar radicais
nitrogenados.E uma outra situação que posso utilizar a neomicina via oral é em pré-operatório de
cirurgia que envolva o cólon ou reto e que deseje esterilizar esse cólon para diminuir o risco de
infecção cirúrgica.
#Mecanismo de ação
● Bactericidas
● A destruição das bactérias depende de altas
concentrações e não do tempo de concentração
● Efeito pós antibiótico
● Administração em altas doses com longo intervalo
Os aminoglicosídeos são inibidores de síntese proteica,
mas são os únicos inibidores de síntese proteica que além de serem bacteriostático também são
bactericida, os outros inibidores de síntese proteica que são os macrolídeos, lincosamidas e as
tetraciclinas são somente bacteriostático, pois somente inibem a síntese de proteína. O
aminoglicosídeo além de inibir a síntese de proteínas também leva a bactéria a sintetizar proteínas
anormais, leva a bactéria a incorporar aminoácidos na ordem incorreta da sua síntese proteica
levando a síntese de proteínas anormais que vão se fundir/se conectar a membrana citoplasmática
da bactéria e com isso vão levar a ruptura, com aumento da permeabilidade dessa membrana.
Não é um antibiótico tempo dependente, ele é apenas concentração dependente, a sua administração
é feita em alta dose com grande intervalo de tempo, normalmente se faz o aminoglicosídeo na droga
toda acumulativa de área que é por peso (3mg/dia de gentamicina - se faz para a maioria das
infecções) e a gente acumula essa dose em uma única tomada diária com intervalo de 24 horas. Ele
tem efeito pós antibiótico, ou seja, ele mantém a ação na bactéria mesmo depois que o nível sérico
caiu. Portanto, as administrações são em altas doses com longo intervalo de tempo. Inclusive por dar
um longo intervalo de tempo diminui a toxicidade.
● Penetra a membrana externa dos gram-negativos pelos canais de porina
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● Transporte ativo na membrana interna ⇒ depende de carga elétrica, de energia (FDE1), e de
oxigênio ⇒ podendo ser inibida por hiperosmolaridade, cátions divalentes (Ca e Mg), redução
do pH e condições anaeróbias
● Ligam-se aos ribossomos (unidade 30S)
● Interferem na síntese proteica ⇒ erros de leitura, bloqueia a iniciação da síntese proteica e
terminação precoce do RNAm
● Proteínas anormais produzidas inserem-se na membrana e aumentam a permeabilidade aos
aminoglicosídeos
Para entrar dentro da célula no gram-negativo tem uma barreira física inicial que é a membrana
externa de lipopolissacarídeos, não consegue atravessá-los, e aí vai passar pelos canais de porinas
como todos os antibióticos que vimos. Em todo gram-negativo os antibióticos precisam atravessar os
canais de porinas para se ligar ao seu sítio, com exceção às polimixinas, usamos a B (no Brasil usa-se
mais a B) e a E.
Agora tanto no gram-positivo quanto no gram-negativo atravessar a membrana interna, essa
travessia é feita por transporte ativo, portanto, é dependente de energia e carga elétrica; essa fase de
atravessar membrana interna ou membrana celular é chamada de fase dependente de energia 1
(FDE1), depende de energia e oxigênio. Esse transporte ativo para dentro da bactéria é influenciado
por algumas situações como a hiperosmolaridade, temos duas situações clínicas mais comuns de
hiperosmolaridade que temos são hiperglicemia e hipernatremia, principalmente pela falta de água
(déficit de líquido) influenciam esse transporte; além disso pode haver competição com outros
cátions divalentes como cálcio e magnésio, então, durante o uso e a infusão do aminoglicosídeo não
deve ser administrado junto dele reposição eletrolítica de cálcio ou magnésio, devendo ser
interrompida durante o uso do aminoglicosídeo, aí quando acabar pode voltar a fazer; outras duas
condições que interferem nesse transporte ativo é o pH ácido e ausência de oxigênio no meio,
condições anaeróbias, já que precisa de oxigênio para entrar.
obs.: um aminoglicosídeo em um diabético descompensado que mantém hiperglicemia contínua
diminui o transporte intracelular do aminoglicosídeo.
Entrou dentro da célula, chegou no citoplasma, chegou no seu sítio de ação que é o ribossomo, tem
duas subunidades a 30S e 50S, o sítio de ligação é na subunidade 30S, ao se ligar pode fazer 3 coisas
na síntese proteica:
1. pode interferir na síntese proteica
levando a erros de leitura que podem
impedir o início da síntese proteica, podem
fazer com que a síntese proteica termine
precocemente levando a uma terminação
precoce do RNAm e aí a proteína fica mais
curta do que era para ser
2. bloqueio da iniciação da síntese
proteica
3. levar incorporação errada na ordem errada de aminoácidos levando a síntese de proteínas
anormais; essas proteínas anormais vão para a membrana plasmática/membrana celular da
bactéria e vão causar a formação de polos aumentando a permeabilidade levando a morte da
bactéria
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Antibióticos inibidores da síntese proteica que apenas impedem a proteína de ser sintetizada são
bacteriostáticos, o aminoglicosídeo é bacteriostático, mas além disso ele é bactericida pelo fato da
síntese das proteínas anormais que levam a bactéria à morte.
#Resistência aos aminoglicosídeos
● Incapacidade de penetrar no interior da célula (principalmente na membrana interna),
anaeróbios
● Inativação enzimática⇒mais comum
○ Amicacina é susceptível apenas a algumas destas enzimas
● Baixa afinidade pelo ribossomo (mutações ribossômicas, incomum). E. coli e Pseudomonas
● Resistência crescente nos enterococos
● Sinergismo com beta-lactâmicos
Em relação ao mecanismo de resistência do aminoglicosídeos o mais comum é igual aos do
beta-lactâmicos que é a inativação enzimática, portanto, a bactéria produz enzimas que vão
destruir o aminoglicosídeo, não têm nomes específicos essas enzimas. Lembrando que a amicacina é
o mais potente dos aminoglicosídeos é susceptível apenas à algumas dessas enzimas pelo fato de ser
semissintética. Algumas vezes a bactéria é resistente aos aminoglicosídeos naturais, mas não é a
amicacina.
Um outro mecanismo de resistência é a impermeabilidade, é a incapacidade de penetrar no
interior da célula, principalmente em quem não usa oxigênio no seu metabolismo, que são as
bactérias anaeróbias ou anaeróbias facultativas. Os anaeróbios mais comuns em seres humanos são
do gênero clostridium e do gênero bacteroides.
Temos ainda as mutações ribossômicas (mutação do sítio de ação) é um mecanismo incomum
que pode ocorrer em alguns gram-negativos como o gram-negativo de origem comunitário que é a
E.coli e gram-negativo de origem hospitalar como as Pseudomonas, mutam o ribossomo e diminuem
a afinidade do antibiótico pelo seu sítio de ação.
A resistência é crescente em um gram-negativo entérico que é o enterococcus, sendo normalmente
tratado com associação antibiótica, com sinergismo antibiótico, não adiantando fazer para o
enterococo aminoglicosídeo sozinho; o enterococo é um gram-positivo altamente resistente e com
resistência crescente, sendo tratado com associação antibiótica de 2 ou 3, fazendo a associação de
glicopeptídeo (vanco) + genta ou amica (aminoglicosídeo) podendo associar ainda a rifampicina (do
esquema da tuberculose).
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Na maioria das vezes os aminoglicosídeos são feitos associados/em sinergismo ou com
beta-lactâmicos (o mais associado é a ampicilina) ou com glicopeptídeo (vanco). Raramente se faz
sozinho; usaremos o aminoglicosídeo sozinho por exemplo em uma infecção urinária por
gram-negativo sensível apenas à aminoglicosídeo. Nas outras situações que usamos
aminoglicosídeos (sepse, sepse neonatal, endocardite infecciosa) sempre associado.
Como são drogas que precisam agir no intracelular ficam suscetíveis a expulsão ativa por bomba de
efluxo.
#Espectro de ação
O aminoglicosídeo tem um espectro de ação variado.
● Gram-negativos:
obs.: a Yersinia foi muito importante em causadora de infecções na antiguidade antes da era
antibiótica que eraa chamada peste (peste negra, peste bubônica), depois que se criaram os
antibióticos acabou com a peste.
obs.: aminoglicosídeo não tem concentração adequada no SNC, não atravessa a barreira
hematoencefálica
● Gram-positivos:
○ aminoglicosídeos para tratamento de gram-positivos sejam eles estreptococos, estafilococos
ou enterococos sempre sinergismo, habitualmente com ampicilina ou com glicopeptídeo
(vancomicina) para estreptos e enterococos. Para os estafilos pode ser associado com
oxacilina ou vanco.
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○ são inativos para anaeróbios porque para entrar dentro da célula precisa utilizar oxigênio,
como os anaeróbios não utilizam o oxigênio no seu metabolismo os aminoglicosídeos não
conseguem entrar
○ alternativa terapêutica para alguns protozoários, não são primeira opção para essas situações.
Apenas lembrando que a neomicina, a saframicina e a paromomicina são empregados somente em
uso tópico para infecções da pele ou mucosas ou da luz intestinal (ou via oral para esterilização da
luz intestinal), não tem por via sistêmica porque são drogas muito tóxicas.
#Farmacocinética
● Absorção oral é de menos 1% ⇒ portanto, não são drogas de via oral, a não ser que queira
administrar para esterilizar o cólon
● Não são inativadas no TGI ⇒ são eliminadas nas fezes sem absorção (in natura) ⇒ por isso
conseguem atuar dentro da luz do cólon
● Há absorção tópica em grandes feridas, queimaduras e úlceras ⇒ para grandes feridas nosso
antibiótico preferencial às sulfas, porque tem barreira mecânica (proteção física)
● Bem absorvidas por via IM
● Via IV preferencial (venosa)
● Via inalatória para fibrose cística⇒ pseudomonas
● Não penetram na célula humana, SNC e olho ⇒ por isso não serve para as bactérias
intracelulares; classe de antibiótico de primeira linha para olho, cefalosporinas de 1ª geração e
SNC, cefalosporina (ceftriaxona) + vancomicina
● Ligam-se pouco a albumina⇒ alta ligação proteico-albumina
● Contra-indicados na gestação (atravessam barreira e causam ototoxicidade) ⇒ porque
atravessam a barreira placentária e vai deixar o feto surdo
● Meia-vida de 2-3 horas. Eliminação 1-2 dias
● Excretados por filtração glomerular
#Indicações
● Infecções graves por gram-negativos aeróbios ⇒ vamos fazer aminoglicosídeos para infecções
graves pelo fato de serem tóxicos (gastrointestinais, infecção urinária, cutâneas)
● Muitas infecções podem ser tratadas com aminoglicosídeos
● Devido a toxicidade e o risco com um prolongado deve ficar restrito para infecções
potencialmente fatais ou quando um agente menos tóxico está contraindicado
● Uso em combinação com um agente ativo na parede celular (Beta-lactâmico ou
glicopeptídeo)
○ expandir o espectro empírico
○ efeito sinérgico⇒ quando agem em sítios bacterianos distintos
○ impedir resistência
● PNM e sepse em serviço de saúde (Gram-negativo multirresistentes)
● Endocardite (Enterococcus) ⇒ sempre associado, usamos vanco + genta, vanco + amica,
ampicilina + genta
● ITU⇒ infecções complicadas, bactérias resistentes a outros antibióticos
● Meningite ⇒ intratecal (já que não tem absorção sistêmica - muito raro fazer
aminoglicosídeos, a não ser que seja uma agente sensível apenas ao aminoglicosídeo)
● Peritonite associada à diálise peritoneal⇒ no líquido da diálise
● Uso tópico⇒ pele, mucosa, olho, cólon
● Tularemia, Peste e Tuberculose⇒ Estreptomicina (alternativa)
#Ototoxicidade⇒ não é tão comum
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● Disfunção vestibular e auditiva
● Perda bilateral e irreversível da audição
● Hipofunção vestibular temporária
● Degeneração das células pilosas e dos neurônios da cóclea
● Interferência no equilíbrio iônico da endolinfa
● Relação com o tempo de exposição
⇒ a disfunção vestibular é reversível, temporária, somente durante o uso do antibiótico, quando
retiramos o indivíduo recupera o equilíbrio, mas a disfunção auditiva é irreversível e bilateral
(hipoacusia). Isso ocorre porque quando usamos o aminoglicosídeo e este tem carga elétrica positiva
ele altera o equilíbrio iônico da endolinfa e pelo fato dele causar um desequilíbrio iônico da endolinfa
ele vai lesar as células pilosas que percebem o som e vão lesar os neurônios da cóclea, isso tem uma
relação direta com o tempo de exposição.
Por exemplo uma doença que usa-se aminoglicosídeo por muito tempo pode causar essa hipofusão
auditiva, uma sepse, uma endocardite, deve usar o aminoglicosídeo em alta dose com grande
intervalo de tempo e pelo menor tempo possível, melhorou a infecção retira o aminoglicosídeo e
deixa só o outro antibiótico que está fazendo em associação.
obs.: a estreptomicina é um dos menos tóxico, menos potente
# Nefrotoxicidade⇒mais comum
● 8-26% desenvolvem comprometimento renal
● Reversível
● Acúmulo do ATB nas células tubulares proximais ⇒ o túbulo contornado proximal é o local
que mais se absorve água e eletrólitos
● Incapacidade de concentração da urina, proteinúria, cilindros hialinos e granulosos, queda da
taxa de filtração glomerular⇒ perda da função renal
● Redução da sensibilidade ao ADH ⇒ é uma insuficiência renal aguda não oligúrica, porque ela
interfere muito pouco no volume urinário ou pouquíssimo alterado
● Também aumenta com o tempo de uso
#Paralisia muscular
● Bloqueio neuromuscular agudo e apneia
● Miastenia gravis são mais sensíveis
● Inibem a liberação pré-juncional da acetilcolina
⇒ diminui a secreção na placa motora, a secreção pré-juncional de acetilcolina, os mais susceptíveis
são aqueles que já possuem doenças autoimunes da placa motora, miastenia gravis. Quem já tem
essa doença é mais sensível à essa neurotoxicidade, podendo precipitar uma crise miastênica aguda
ou até mesmo apneia
#Efeito adverso
● Pouco alergênicos
● Anafilaxia e exantema incomuns
● Eosinofilia, febre (com uso prolongado), discrasias, estomatite (mata os gram-positivos orais,
prolifera fungo, por exemplo)
● Sensibilidade cruzada
● Colite pseudomembranosa (Via oral)
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#Referências
● Goodman e Gilman⇒ capítulo 54
● Walter Tavares⇒ capítulo 14
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