INSULINOTERAPIA E ANTIDIABETICOS

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INSULINOTERAPIA E ANTIDIABETICOS 
Pâncreas: glândula de função mista 
» Função exócrina (99%): auxilio no processo 
digestório (suco pancreático) → tecidos 
» Função endócrina: ilhotas de Langherans → 
corrente sanguínea 
Parte endócrina do pâncreas 
Células α: secretoras de glucagom → hormônio 
hiperglicemiante 
Células β: secretoras de insulina → hormônio 
hipoglicemiante 
O que estimula a insulina? 
» Presença de carboidratos no trato 
gastrointestinal 
» Glicose na corrente sanguínea 
Secreção da insulina: 
Célula β pancreática: 
Quando chega insulina no nosso corpo ela é 
transportada até as células pelo transportador 
GLUT2. Lá essa sofre um processo metabólico 
que libera ATP e o aumento dos níveis de ATP 
causa um bloqueio nos canais de K+, levando à 
despolarização de membrana dos canais de Ca²+, 
permitindo o influxo pra célula. O aumento do Ca²+ 
intracelular causa exocitose e a insulina que fica 
armazenada dentro desses grânulos é finalmente 
liberada para o organismo. 
Basicamente o que regula essa polarização é os 
canais de K+: 
Canais de K+ aberto = não entra Ca²+ 
Canais de K+ fechado = entra Ca²+ 
Os canais de K+ polarizam a célula. Quando há 
hiperpolarização, significa que tem muito k+ 
entrando e isso impede a despolarização da célula 
e entrada de Ca²+ que promove a exocitose e 
liberação da insulina. 
Receptor de insulina 
Receptor enzimático – acoplado a quinase 
1) Subunidade α: reconhecimento 
2) Subunidade β: atividade enzimática 
 
Rede de fosforilação de proteínas 
intracelulares 
↓ 
Aumento da expressão genica 
↓ 
Aumento da síntese proteica 
 
 
» Quando a insulina se liga ao receptor ela 
aumenta a atividade enzimática da subunidade β 
que uma enzima quinase (ação agonista). Após 
isso se segue rede de fosforilação das proteínas 
intracelulares. Quando essa rede de fosforilação 
atinge o núcleo ocorre o aumento da expressão 
genica e, por consequência, síntese de certas 
proteínas. 
• Aumento da síntese transportadores de 
glicose 
o A glicose é hidrossolúvel e precisa 
desses transportadores para sair da 
célula 
Efeito da insulina 
Fígado: 
• Captação de glicose 
• Estimula a glicogênese 
(formação de glicogênio) 
• Estimula a via glicolítica 
• Inibe a gliconeogênese 
(formação de glicose por precursores não 
glicídicos) 
Musculo: 
• Captação de glicose 
• Estimula a glicogênese 
• Estimula a via glicolítica 
• Aumento a síntese de proteínas 
Tecido Adiposo 
• Captação de glicose 
• Estimula a lipogênese 
• Armazenamento de 
triglicérides 
 
Diabetes mellitus 
É um grupo de doenças metabólicas caracterizado 
por hiperglicemia crônica resultante de um defeito 
na secreção de insulina e/ou sua ação nos tecidos 
Tipo 1 
- Doença autoimune 
- Deficiência grave ou ausência de síntese e 
liberação de insulina 
- Inicio: antes dos 30 anos de idade 
- Hereditariedade: 10-15% 
________________ 
Tipo 2 
- Resistencia a ação da insulina 
- Fator de risco: obesidade 
- Início: após aos 40 anos de idade 
- Hereditariedade: 40-50% 
________________ 
Gestacional 
- Intolerância a carboidratos de intensidade 
variável que se inicia durante a gestão atual sem 
diagnostico prévio de diabetes mellitus 
Sinais e sintomas 
Hiperglicemia, acidose metabólica, 
emagrecimento, poligrafia, polidipsia, poliuria 
Complicações 
Neuropatia, retinopatia, nefropatia, doença 
vascular periférica 
Terapêutica medicamentosa do diabete mellitus 
o Diabetes mellitus tipo 1 
o Insulinoterapia 
o Diabetes mellitus tipo 2 
o Antidiabéticos 
o Antidiabéticos e insulinoterapia 
o Diabetes mellitus gestacional 
o Insulinoterapia 
◆ Diabetes mellitus tipo 1 
Insulinoterapia 
Objetivos: 
1) Reposição da insulina prandial (durante as 
refeições) 
2) Reposição da insulina basal (jejum, 
noturno e entre outras refeições) 
 
Há 2 tipos de liberação fisiológica de insulina: 
prandial e basal. A insulina prandial é durante as 
nossas refeições, quando consumimos mais 
carboidratos, e a insulina basal é durante os 
momentos de jejum, ela fica em níveis baixos e 
constantes. 
Via de administração: subcutânea (hipoderme) 
A insulina é um hormônio peptídico, uma 
sequência curta de aminoácidos, portanto, não 
pode ser administrada via oral, pois ao passar pelo 
trato gastrointestinal, é quebrada. 
Além do pH ácido do estômago, que inativa a 
insulina. Com isso, a principal via é a subcutânea. 
» Administração padrão de insulina: seringas de 
1mL 
Desvantagens: envolve dor e ela precisa ser 
transportada para todos os locais que a pessoa for 
(portabilidade). Por causa da portabilidade, foram 
criados os injetores portáteis do tipo caneta. 
Vantagem: é a via mais barata que tem. 
Outro sistema de administração via subcutânea de 
insulina são as bombas de infusão de insulina. Ela 
mimetiza a liberação de insulina, porém, são muito 
caras 
Via de administração: inalação 
Vantagem: indolor, pois não há aplicações 
subcutâneas 
» contra Indicações: asma, doença pulmonar 
obstrutiva crônica (DPOC) e fumantes 
Desvantagem: alto custo 
Análogos da insulina 
Rápida absorção – Início rápido – feito de curta duração 
1) Insulina de ação ultrarrápida 
(Fiasp) 
2) Insulina de ação de ação rápida 
(Lispro, asparte, glulisina) 
3) Insulina de ação de ação curta 
(Insulina regular) 
 
Lenta absorção – Início de ação lento – feito de longa 
duração 
 
4) Insulina de ação de ação intermediaria 
NPH (proteína neutra hagedorn) 
5) Insulina de ação de ação longa 
(garlgina, detemir) 
6) Insulina de ação de ação ultralonga 
(degludeca) 
 
Insulina de ação ultra-rapida 
↪ Fiasp (complexada com vitamina B3) 
Inicio de ação: 2 minutos após a refeição 
↳ Pode ser administrada até 20 minutos 
após a refeição 
 
 
Vantagem: vitaminas do complexo B são 
mais hidrossolúveis, com isso, ao complexar a 
insulina com a vitamina B3, o complexo se 
solubiliza mais rapidamente no líquido 
extracelular (água), caindo mais rapidamente 
na corrente sanguínea, portanto, é absorvida 
mais rapidamente 
Risco reduzido de hipoglicemia, pois o início 
de ação é rápido e a duração do efeito é curta 
 
Insulina de ação rápida 
↪ Lispro, Asparte e Glulisina 
Inicio de ação: 5 a 15 minutos após a 
administração 
Administração: 20 minutos antes das refeições 
Risco reduzido de hipoglicemia 
______ 
Insulina de ação curta 
↪ Insulina regular 
» Disponível no SUS 
Inicio de ação: 30 minutos após a injeção 
Ação máxima: 2-3 horas 
Duração de ação: 5-8 horas 
Vantagem: passível para administração 
endovenosa (reversão da cetoacidose diabética) 
Desvantagem: se após a administração ocorre 
um atraso na refeição de mais de 30 minutos (em 
média), a pessoa tem crise de hipoglicemia - 
______ 
Insulina de ação intermediária 
↪ Insulina NPH (protamina neutra hagedorn) 
Inicio de ação: 2-5 horas após a injeção 
Duração de ação: 4-12 horas 
A insulina é complexada com uma protamina. 
Quando esse complexo é aplicado no tecido 
subcutâneo, as proteases teciduais clivam 
(quebrar) a protamina, removendo a protamina do 
complexo com a insulina, assim, depois a insulina 
cai na corrente sanguínea 
 
Desvantagem: farmacocinética imprevisível. A 
liberação da insulina depende de enzimas 
teciduais, portanto a liberação é mais lenta, com 
isso, o pico de concentração é mais baixo e mais 
constante (platô de concentração) 
______ 
Insulina de ação longa 
↪ Glardina 
Inicio de ação: 1-5 horas após a injeção 
Duração de ação: 24 horas 
↪ Detemir 
Inicio de ação: 1-5 horas após a injeção 
Duração de ação: 12 horas (2x ao dia) 
Usada para imitar a liberação basal de insulina - A 
diferença entre a glargina e a detemir é o tempo 
de meia-vida. 
 A meia-vida da glargina é maior - Elas são menos 
solúveis e quando são aplicadas no tecido 
subcutâneo, formam um depósito cristalino, que 
se solubilizam lentamente no líquido extracelulare 
depois caem na corrente sanguínea para imitar a 
liberação basal de insulina 
 
 
______ 
Insulina de ação ultra-longa 
↪ Degludeca 
Inicio de ação: 1-1,5 horas após a injeção 
(mimetiza a liberação basal de insulina) 
Duração de ação: 40 horas 
A insulina é formulada na forma de hexâmeros 
(pequenos polímeros de insulina). 
 Hexâmeros são estruturas macromoleculares, de 
modo que, quando eles são aplicados no tecido 
subcutâneo, eles se desfazem para formar os 
monômeros, que caem na corrente sanguínea - 
Mimetiza a liberação basal de insulina 
 
Exemplos de esquema de 
administração 
 
 
 
Insulina bifásica 
Pré-misturas de análogos de insulina 
- NPH e regular, na formulação 70/30 
- NPH + Lispro, nas formulações 75/25 e 50/50 
- NPH + Asparte, na formulação 70/30 
 
Vantagens: 
• Diminui o número de injeções diárias 
• Pessoas com restrições visuais e motoras 
Desvantagem: 
• Dificulta ajustes de dose 
Complicações do uso 
Hipoglicemia 
• Superdosagens 
• Aumento no metabolismo basal da glicose 
(exercícios físicos) 
• Atraso na refeição 
• Consumo inadequado de carboidratos 
Sintomas: 
• Fraqueza, sudorese, taquicardia, 
confusão mental, dor de cabeça, visão 
embaçada 
Tratamento do estado hipoglicêmico: 
• Leve ou moderado – ingestão de glicose 
• Grave- glicose a 25% (iv) ou glucagon 1 
mg (iv, im,sc) 
 
◆ Diabetes mellitus tipo 2 
Antidiabéticos 
Sensibilizadores da insulina 
• Metformina 
• Pioglitazona 
Inibidores da digestão intestinal de 
carboidratos 
• Inibidores da α-glicosidase 
Fármacos que simulam o efeito do GLP-1 
• Exenatida 
• Liraglutida 
• Gliptinas 
Fármacos glicosúricos 
• Dapaglifozina 
• Canaglifozina 
• Empaglifozina 
Secretagogos de insulina 
• Sulfoniluréias 
• Glinidas 
 
Sensibilizadores de insulina 
↪ Metformina 
Mec. Ação: desconhecido 
A metformina aumenta a captação de glicose no 
fígado e no músculo, de modo que ela consegue, 
assim como a insulina, aumentar a quantidade 
de transportadores de glicose na superfície da 
célula. 
Além disso, no fígado ela inibe a ação da 
gliconeogênese. Esses efeitos contribuem para a 
metformina diminuir a glicemia 
Efeitos adversos: 
• Náuseas 
• Diarreia 
• Cólicas abdominais 
• Acidose metabólica 
• Redução do apetite - (efeito anorexígeno) 
↳ Age no tecido adiposo → diminui a 
gordura corporal → 1ª escolha de 
tratamento 
Formulações de metformina de liberação 
prolongada - (Glifage XR) → reduziu os efeitos 
adversos gastrointestinais 
Contraindicação: 
• Insuficiência renal 
Precaução: 
• Uso a longo prazo = ↓ vit. B12 
 
↪ Pioglitazona 
Mec. Ação: É agonista de receptores de 
hormônios tireoidianos 
 
Atua nos tecidos alvo da insulina, facilitando a 
ação da insulina. Ela não atua nos receptores de 
insulina, ela atua nos receptores de hormônios 
tireoidianos. A ativação dos receptores de 
hormônios tireoidianos modula a expressão de 
proteínas envolvidas no metabolismo da glicose e 
lipídeos 
O receptor de hormônio tireoidiano é um receptor 
intracelular. Hormônios tireoidianos são 
lipossolúveis, portanto, atravessam a membrana 
por difusão lipídica e ativa o receptor. Receptor 
intracelular, quando ativado, sofre translocação 
para o núcleo da célula, aumentando a 
expressão gênica. 
Aumento de expressão gênica aumenta a síntese 
de transportadores de glicose, ATPsintase e 
lipases. Com o aumento dos transportadores de 
glicose, aumenta a captação de glicose; com o 
aumento da ATPsintase, aumenta a degradação 
da glicose; com o aumento das lipases, aumenta 
a degradação de lipídeos. 
 - A pioglitazona é um agonista de receptores de 
hormônios tireoidianos 
Efeitos tóxicos: 
• Cefaleia 
• Insônia 
• Distúrbios gastrointestinais 
• Retenção hídrica 
» Uso prolongado de pioglitazona é associado 
a maior risco cardiovascular 
 
Inibidores da digestão de carboidratos 
Inibidores da α-glicosidase 
O pâncreas é importante na digestão de 
biomoléculas que ingerimos na alimentação - 
Uma parte do pâncreas fica voltada para o 
duodeno e, através do ducto pancreático, ocorre 
a liberação do suco pancreático, que entra em 
contato com os elementos da nossa dieta. Dentre 
esses elementos, têm a amilase pancreática, que 
digere o amido. 
O amido precisa ser quebrado antes da 
absorção, uma parte da quebra é através da 
amilase salivar e a outra parte através da amilase 
pancreática. 
A amilase pancreática quebra o amido, 
originando a maltose e oligossacarídeos. Eles 
são menores que o amido, porém, não são 
absorvíveis, com isso, a enzima α-glicosidase 
quebra maltose e oligossacarídeos em glicose, 
que é absorvida 
↪ Acarbose 
A acarbose inibe α-glicosidase, assim, há menos 
produção de glicose. 
A acarbose deve ser administrada antes de cada 
refeição, para diminuir a velocidade de absorção 
de glicose durante as refeições. Ela possui maior 
efeito sobre a glicemia pós-prandial. - Principal 
indicação de acarbose: terapia adjuvante (2ª ou 3ª 
escolha) 
Efeito adverso: 
desconforto abdominal, flatulência e diarreia 
Contraindicações: 
pacientes portadores de doença inflamatória 
intestinal ou obstrução intestinal 
 
Fármacos que simulam o efeito do GLP-1 
Agonistas de receptores GLP-1 
↪ Exenatida, Liraglutida, Gliptinas 
A presença de carboidratos complexos no trato 
gastrointestinal estimula as células intestinais a 
liberarem o GLP-1 na corrente sanguínea, que 
ativam os receptores de GLP-1 presentes nas 
células beta, com isso, há liberação de insulina, 
tendo regulação de glicemia - O GLP-1 é quebrado 
pela enzima dipeptidil peptidase em peptídeos 
inativos – 
Os fármacos que simulam o efeito do GLP-1 
ativam os receptores de GLP-1, aumentando a 
liberação de insulina, reduzindo a glicose. 
Indicações: associados a outros fármacos para 
melhorar o controle glicêmico 
Administração: via subcutânea 
Permite associação com insulina no mesmo 
sistema de administração. 
 Ex.: 
• liraglutida + degludeca; 
• lixisenatida + glargina 
Outros usos: obesidade (liraglutida) - efeito 
sacietógeno no SNC. 
 
Inibidores da Dipeptidil Peptidase 
↪ sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, 
linagliptina 
Outra forma de simular o efeito de GLP-1 é inibir 
a dipeptidil peptidase, prolongando o efeito do 
GLP-1 endógeno. 
Administração: via oral (maior comodidade) 
Podem ser usados isoladamente ou em 
associação à injeções de insulina basal ou a 
outros hipoglicemiantes 
Podem ser usados em pacientes com 
insuficiência renal 
Sem efeitos sobre o peso corporal 
Efeitos tóxicos: 
• dor articular; maior risco de insuficiência 
cardíaca (saxagliptina, alogliptina) 
 
 
 
Fármacos glicosúricos 
↪ Exenatida, Liraglutida, Gliptinas 
Fármacos glicosúrico aumentam a eliminação de 
glicose pela urina 
Grande parte da glicose que chega nos rins é 
reabsorvida no túbulo proximal, onde há o 
transportador Na+/glicose. 
Os glicosúricos inibem o transportador 
Na+/glicose, com isso, há aumento da excreção 
urinária de glicose; aumenta a excreção de sódio 
(Na+), ocasionando efeito diurético; e promovem 
a perda de peso e da pressão arterial - Diminui o 
número de internações por insuficiência cardíaca. 
Benefício na evolução da insuficiência renal – 
Contraindicação: 
• insuficiência renal grave 
Efeitos tóxicos: 
• Hipotensão 
• Aumento da incidência de infecções do 
trato urinário 
Secretagogos de insulina 
↪ Sulfoniluréias, Glinidas 
Aumentam a secreção de insulina pela célula beta. 
As sulfoniluréias são divididas em 3 gerações: 
● 1ª geração: Clorpropamida, Tolbutamida - não é 
mais utilizada 
● 2ª geração: Glibenclamida, Glicazida, Glipizaida 
● 3ª geração: Glimepirida - Glinidas: Repaglinida, 
Nateglinida 
Imitam a ação do ATP e bloqueiam os canais de 
potássio, assim, ocorre despolarização e abertura 
de canais de cálcio, aumentando a concentração 
de cálcio na célula e, com isso,aumenta a 
liberação de insulina 
São bloqueadores de canais de potássio sensíveis 
ao ATP 
Toxicidade: hipoglicemia 
Não são fármacos de primeira escolha para 
tratamento de diabetes mellitus tipo 2 
As sulfoniluréias causam reações alérgicas 
cutâneas 
Aumento da atividade da insulina no tecido 
adiposo causa ganha de peso significativo 
◆ Diabetes Mellitus Gestacional 
Insulinoterapia 
Análogos de insulina de ação rápida: lispro e 
asparte 
Análogos de insulina basal: NPH e detemir 
Pós-parto: necessidade de insulina caem 
abruptamente. A dose de insulina deve ser 
adequada a 30% da dose usada no final da 
gestação Metformina: atravessa barreira 
placentária, porém, há estudos que dizem que 
ela não é teratogênica