FARMACOLOGIA - antidepressivos

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA DAS DROGAS ANTIDEPRESSIVAS
DEPRESSÃO: É um distúrbio do humor descrito como uma síndrome com sinais e sintomas bem definidos que influenciam profundamente o pensamento e o comportamento
Quantidade reduzida de neurotransmissores
- Segundo a OMS:
 Figura como a principal causa de incapacidade laboral no planeta.
 Casos aumentaram 20% na última década
 Alerta para aumento (54%) do uso de antidepressivo por crianças e jovens
 Afeta pessoas de todas as idades e estilos de vida, causa angústia e interfere na capacidade do paciente fazer até mesmo as tarefas mais simples do dia a dia.
 Pode levar ao suicídio, e é a segunda principal causa de morte entre jovens de 15 a 29 anos
 O número de pessoas que vivem com depressão está aumentando – 18% entre 2005 e 2015.
 Atualmente, mais de 300 milhões de pessoas de todas as idades sofrem com a doença em todo o mundo
 Cerca de 5,8% da população brasileira sofrem de depressão – um total de 11,5 milhões de casos.
 Apesar da existência de tratamentos efetivos para a depressão, menos da metade das pessoas afetadas no mundo fazem de modo correto
 As barreiras incluem falta de recursos, falta de profissionais capacitados e o estigma social associado a transtornos mentais, além de falhas no diagnóstico.
SÍNTESE DE SEROTONINA
Duas enzimas de síntese convertem o triptofano em 5-HT:
1.triptofano hidroxilase (TRY-OH) converte triptofano em 5-hidroxi-triptofano
2.Descarboxilase de aminoácidos aromáticos (AAADC) converte 5HTP em 5-HT
 
Enzima MAO (monoamino oxidase) degrada as monoaminas (uma delas sendo a serotonina)
Triptofano pode ser recaptada, degradado ou segue para a célula pós-sináptica
Receptores com número 1 são inibitórios
Modular serotonina a nível de córtex -> depressão
Modular serotonina na amigdala -> ansiedade
SÍNTESE DE NORADRENALINA
A tirosina sofre efeitos de 3 enzimas em sequência:
1.tirosina hidroxilase (TOH) converte o aa tirosina em dopa.
2.Dopa descarboxilase (DDC) converte dopa em dopamina
3.Dopamina beta hidroxilase (DBH) converte dopamina em NA
HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA
Na depressão há baixa quantidade de neurotransmissor e, portanto, os receptores ficam altamente sensibilizados (up regulation)
Quando o medicamento (inibe MAO ou inibe bomba de recaptação) aumenta agudamente a quantidade de neurotransmissor (o que causa por exemplo sintomas de ansiedade nesse tempo) os receptores precisam se dessensibilizar para um efeito esperado no alvo certo – demora de 14 a 21 dias -> HIPÓTESE DOS RECEPTORES DE NEUROTRANSMISSORES explica o efeito terapêutico tardio dos antidepressivo
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
- INIBIDORES DA MAO (IMAO)
IMAO IRREVERSÍVEIS NÃO SELETIVOS
Ligam-se à MAO de modo irreversível bloqueando a ação desta enzima, e a atividade enzimática só é restabelecida após a síntese de novas moléculas.
• Fenelzina (Nardil®)
• Isocarboxazida (Marplan®)
• Tranilcipromina (Parnate®)
Antigos, praticamente não usados
- Mecanismo de ação:
A inibição da MAO ocorre rapidamente, mas os benefícios clínicos demoram semanas., pois vai ter que dessensibilizar receptor.
- Reações à tiramina e restrições dietéticas:
Tiramina também é metabolizado pela MAO
Uma das maiores barreiras à utilização dos inibidores da MAO tem sido o risco de que pacientes em uso dessas drogas venham a apresentar reações hipertensivas após a ingestão de tiramina na dieta.
Aumenta muito NA -> hipertensão
IMAO REVERSÍVEIS SELETIVOS MAO-A (IRMA)
Dois avanços relacionados ao IMAO:
- Produção IMAO-A
- Reversíveis
Inibidor reversível da MAO A (IRMA) pode se deslocar da MAO permitindo a destruição normal de NA -> perda do efeito do remédio
Ex: aumento de tiramina devido dieta
Não há risco de crises hipertensivas associada a dieta
- Interações medicamentosas:
 Drogas que quando combinadas com IMAO podem causar hipertensão:
Descongestionantes: - Fenilefrina (agonista alfa-1) e - Pseudoefedrina (agonista alfa e beta)
Anfetaminas: metilfenidato (Ritalina) -> inibe bomba de recaptação (aumenta NA e DA)
Antidepressivos IRN: (tem que trabalhar com dose subefetiva)
- Efeitos colaterais
- ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
INDICAÇÃO CLÍNICA
Depressão; Transtornos de ansiedade; Dor crônica; Enurese noturna (faz retenção urinária)
• Imipramina (Tofranil®) 
• Clomipramina (Anafranil®)
• Amitriptilina (Triptanol®)
• Nortriptilina (Pamelor®)
• Desipramina (Norpramin®)
• Doxepina (Aponal®)
- Mecanismo de ação:
Atua na bomba de recaptação de serotonina e noradrenalina
Antagonista dos receptores sem seletividade (M1, H1, Alfa 1, Canal de sódio)
M1: efeito de antagonista colinérgico 
Alfa 1: causa hipotensão
H1: causa aumento de peso e sonolência, que podem ajudar com falta de apetite e ansiedade
Canal de NA+: pode causar arritmias ou morte
- Interações medicamentosas:
Álcool: potencializa efeito depressor/sedação (inibe ou induz CIP – depende da quantidade)
IMAO: episódios hipertensivos (tem que diminuir dose para diminuir efeito adverso)
- Contra indicações:
Problemas cardíacos; Glaucoma; Constipação intestinal; Retenção urinária
INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS) – 1° na linha de tratamento
- Indicações clínicas:
Depressão; Transtorno do Pânico; Transtorno Obsessivo-Compulsivo; Transtornos alimentares, TAG
ANTIDEPRESSIVOS ISRS:
- Fluoxetina (Prozac®) 
- Sertralina (Zoloft®, Tolrest®) 
- Paroxetina (Pondera®**, Cebrilin®, Aropax®)
- Fluvoxamina (Luvox®)
- Citalopram (Cipramil®, Procimax®) 
- Escitalopram (Lexapro®)
Aumenta muito autoreceptor 5HT-1A no núcleo da rafe (inibitório) –> diminui serotonina e sensibiliza tanto núcleo dorsal da rafe quanto no córtex
Primeiro vai dessensibilizar os Autorreceptores do núcleo da rafe
- EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS ISRS
Estimulação de outros receptores 5-HT em outras áreas:
R5HT2A e 2C – amígdala e CPFVM – agitação mental, ansiedade
R5HT2A – gânglios basais – alteração no movimento motor
R5HT2A – tronco cerebral (centro sono) – provocar despertares noturnos
R5HT2A e 2C – medula espinhal – inibe reflexo do orgasmo e da ejaculação – disfunção sexual
R5HT2A – região mesocortical – apatia e diminui a libido
R5HT3 – hipotálamo ou tronco cerebral – náuseas e vômitos
R5HT3 – TGI – Aumenta motilidade GI, cólicas e diarreia.
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
• Grupos mistos de fármacos com ação em vários locais diferentes;
• Menos efeitos colaterais;
• Toxicidade aguda menor;
 Inibidores da recaptação de 5-HT e da NA (IRSN): 
Usados em depressão, TAG e dor crônica
- Venlafaxina XR (Efexor®)
- Desvenlafaxina XR (Pristiq®)
- Duloxetina (Cymbalta®)
- Milnaciprano (Ixel®)
- Levomilnaciprano (Fetzima®)
*Mecanismo de ação:
Inibe a recaptação de 5-HT, NA e pouco da DA (córtex pré-frontal)
Porém não inibe receptores histaminérgicos, α1 e colinérgicos
*VENLAFAXINA
Foi o primeiro IRSN comercializado
Substrato da CYP 450 – metabólito ativo: desvenlafaxina
Disponível em liberação prolongada (XR) – administrada 1 x/dia
Amplamente utilizada em transtornos de ansiedade
EFEITOS ADVERSOS COMUNS → náuseas, tonturas, sedação e constipação; → ↑ doses: ↑ PA
 Inibidores da recaptação de NA e de DA (IRND): Bupropiona
Pouca atividade antidepressiva
Ziban®: Não causa efeitos colaterais sexuais, indicado no tratamento do tabagismo. Pouca eficácia antidepressiva
• Bupropiona
 Atua de forma inespecífica sobre a recaptação de NA e DA 
Formulações de ação prolongada -> melhor tolerabilidade
 Efeitos adversos: boca seca, sudorese, tremores
 Inibidor seletivo da recaptação de NA (IRN): 
Maprotilina, Atomoxetina e reboxetina (Prolift®)
• Não apresenta propriedades adicionais indesejáveis dos AD tricíclicos
• Não são úteis nos transtornos ansiosos
 Antagonista alfa2 como desinibidor de 5-HT e NA (DISN): MIRTAZAPINA (Remeron®)
- Mecanismo de ação: mais moderno
1. Bloqueia receptores 5-HT2A, 5-HT2c e 5-HT3
2. Bloqueia receptores alfa2 (auto-R)
Reconhece antagonista H1- efeito sedativo
Efeito colateral: ganho de peso
Bom para idosos
Neurônio com heteroreceptores: ex: neurônio serotoninérgico com receptores adrenérgico
Fármaco bloqueia inibiçãoe aumenta NA e serotonina (depende do receptor) -> estimula alfa-1 estimulatório e bloqueia alfa-2 (inibitório)
 Antagonista/Inibidor de recaptação de 5-HT (AIRS): 
- Trazodona (Donaren®)
- Nefazodona (Serzone®)
- Vortioxetina (Brintellix®)
NEFAZODONA E TRAZODONA
Antagonista 5-HT2A com inibição de recaptação de 5-HT
Capaz de ↑ 5-HT por inibir a recaptação, resultando em estímulo no receptor 5-HT1A devido ao bloqueio de receptor 5-HT2A -> Usadas como complemento de outros antidepressivos