ESCLEROSE MÚLTIPLA

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Ana Luiza Spiassi Sampaio 
@anassampaioo 
 
Esclerose múltipla 
 
 Doenças desmielinizantes ➝ doenças da 
substância branca (mielina); 
 Destruição parcial ou total da bainha de mielina 
(proteína do SNC); 
 Desmielinização ➝ alteração no impulso nervoso; 
 Forma saltatória do impulso nervo ➝ transmissão 
mais rápida; 
 Neurônio motor acometido ➝ diminuição da força 
e do movimento; 
 Neurônio sensitivo acometido ➝ alterações na 
sensibilidade; 
 
Esclerose múltipla 
Doença de paciente jovem; 
 Doença inflamatória desmielinizante primária do 
SNC; doença autoimune (não se tem um gatilho 
bem identificado), incurável, que afeta adultos 
jovens na idade de máxima produtividade; 
 Curso clínico imprevisível, prognóstico variável; 
 Causa principal de incapacidade neurológica no 
adulto jovem, exceto trauma; 
 Predominância feminina 2 a 3:1. 
 
Patogênese 
 Fatores ambientais – prevalência segundo a região 
geográfica (regiões mais frias e menor exposição 
solar) e grupos étnicos; 
 Idade de migração (≤ adolescência: pior); 
 
 Influência de infecções 
virais e bacterianas: HSV, EBV, 
sarampo, HHV6; 
 Chlamydia spp? 
 Fatores estressores: 
ansiedade, depressão, tabagismo; 
 Gestação (risco 3x nos 6 
meses puerpério ➝ durante a 
gestação é fator de proteção; 
período de puerpério ocorre surgimento dos 
sintomas); 
 Baixa exposição a luz solar; 
 Fatores genéticos: 
o Associação com HLA-DR2 (DRB1*1501 e 
DQB2*0602); 
o Mediterrâneo HLA-DR4 (DRB1*0405-
DQA1*0301-DQB2*0302); 
o Genes do receptor α da Interleucina-2 (IL2RA) 
e da Interleucina-7 (IL7RA) 
o Polimorfismos em alguns genes de resposta 
imune relacionam-se com a gravidade da 
doença e a resposta à terapêutica 
imunomoduladora; 
 
 
 
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
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Fisiopatogenia 
 Reação autoimune (inflamatória) contra 
componentes da mielina, mediada por resposta T 
(linfócitos TH1 E TH17) periféricos e B 
(anticorpos); 
 Fatores inibitórios e reguladores: TH2 E T REG 
(mimetizam a resposta inflamatória desencadeada 
pelos linfócitos TH1 E TH17 ou pelos anticorpos 
via linfócito B); 
 Lesão axonal mediada por mecanismos imunes 
diretos e indiretos; 
 Remielinização: lesões agudas na EM mediada 
por O2A (célula precursora de oligodentrócito), 
estimulada por IGF-1; neurotrofina 3 e IL-6; 
 
 Células T seriam autoreativas (Th1 e Th17) ➝ à 
nível de corrente sanguínea podem estar 
associadas a resposta inflamatória ➝ ultrapassam 
a barreira hematoencefálica e desencadeiam 
respostas inflamatórias (liberação maior de 
interferon gama, TNF-β, formação de complexos 
que auxiliam na destruição da bainha de mielina); 
 Interferon A e B: tentam diminuir essa resposta 
inflamatória via linfócitos T, assim como o 
Natalizumabe que tenta diminuir a passagem dos 
linfócitos T para o SNC; o Acetato de Glatirâmer 
que tenta inativar a formação de complexos desses 
anticorpos no SNC; o Rituximabe que tenta 
diminuir a reposta ativada pelos linfócitos B; 
 
Patologia 
 Placas desmielinizantes ➝ áreas hipocelulares 
bem demarcadas de perda de mielina dispersas 
pelo SNC; 
 Infiltrados inflamatórios em localização 
perivascular, composto de linfócitos e macrófagos 
contendo produtos de degradação da mielina; 
 Pode ocorrer remielinização extensa em placas 
agudas e no início da doença ➝ só ocorre até a 
formação de cicatrizes gliais (esclerose); 
 Lesões axonais precoces e severas; 
 Alterações: edema; inflamação; desmielinização; 
remielinização (oligodendrócitos – produtoras de 
mielina); gliose (esclerose – cicatriz); lesão do 
axônio (lesão irreversível); consequência da 
inflamação transecção axonal; processo 
degenerativo 
Padrões de desmielinização 
 I – Desmielinização (15%) 
o Mediada por macrófagos (imunidade celular); 
o Inflamação mediada por Células T – ativação 
dos macrófagos e micróglia; 
 II – Desmielinização (58%) 
o Anticorpos e complemento (imunidade celular 
+ humoral); 
o Inflamação mediada por Células T – ativação 
dos macrófagos e micróglia; 
o Anticorpos ativação do complemento dirigidos 
contra componentes da mielina; 
 III – Distrofia Distal do Oligodendrócito (26%) 
o Inflamação ➝ Células T + Macrófagos + 
vasculite + Degeneração distal oligodendrócito 
➝ comprometimento distal na célula 
precursora da mielia; 
o Apoptose dos oligodendrócitos; 
o Remielinização limitada; 
o Causa: hipóxia, Vírus? (PML); 
 IV – Lesão Primária do Oligodendrócito (1%) 
o Desmielinização secundária associada a 
M=macrófagos (inflamação ≅ Tipo I, mas 
forma periclaca); 
o Degeneração extensa dos oligodendrócitos ➝ 
alterações genéticas; 
o Causa: defeito genético dos oligodendrócitos? 
 
 
Manifestações clínicas 
 Muito variáveis; dependentes; da zona do SNC 
afetada; 
 Cérebro: alterações de sensibilidade (hipostesia 
dolorosa, ataxia, nível de sensibilidade); alterações 
de motilidade (paresia, espasticidade, alterações 
nos reflexos); 
 Nervo óptico: alterações visuais (neurite óptica, 
atrofia óptica); 
 Cerebelo: alterações cerebelares (tremor, ataxia, 
disartria, nistagmo); 
 Tronco cerebral: alterações nos pares cranianos 
(disfagia, disartria, nistagmo, diplopia, vertigem, 
alterações oculomotoras); 
 Medula espinhal: alterações esfincterianas e 
sexuais 
 Outras: sinais paroxísticos (espasmos tônicos, 
nevralgia V, dor); fadiga e sensibilidade ao calor; 
 
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
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depressão e alterações do humor; deterioração 
cognitiva; 
 
Fenótipos 
 EM se apresenta por 4 fenótipos: Síndrome clínica 
isolada; Esclerose múltipla surto-remitente; 
Esclerose múltipla secundariamente progressiva; 
Esclerose Múltipla primariamente progressiva; 
 Síndrome Clínica Isolada (CIS): 
o Apresentação inicial em 90% EM (sinais e 
sintomas de desmielinização numa área do 
SNC); 
o Neurite óptica retrobulbar; 
o Mielite transversa; 
o Disfunção tronco cerebral; 
o 30% convertem em EM aos 12 meses. 80% no 
total; 
o Risco de conversão de CIS para EM depende 
da existência de outras manifestações 
paraclínicas: alterações RMN, bandas 
oligoclonais, anticorpos anti-mielina.; 
 Esclerose Múltipla Surto-Remitente: 
o Maior parte dos casos de EM apresenta esse 
fenótipo ➝ paciente tem o surto e a remissão 
➝ sintomatologia diminui por um tempo; 
o Mais frequente (80-85% casos) 
o Evolui por episódios de agravamento 
neurológico “surtos” (24h a 1 Mês); 
o Após um surto a recuperação espontânea 
“parcial” é a regra; 
o Há tendência a um acumular da incapacidade 
ao longo do tempo; 
o Não há relação direta entre o nº de surtos e a 
incapacidade; 
 Esclerose Múltipla Secundariamente 
Progressiva: 
o Piora do surto-remissão; o paciente tem o surto 
e a melhora, tem o surto e a melhora, mas entre 
os surtos e a melhora não apresenta uma 
melhora tão eficaz; 
o Vários sintomas; 
 Esclerose Múltipla Primariamente Progressiva: 
o Menor porcentagem de pacientes com esse 
fenótipo; pior prognóstico; 
o Sempre o mesmo sintoma, mas vai piorando; 
 
 
 
Curso clínico 
 Esclerose Múltipla Surto-Remissão e Esclerose 
Múltipla Secundariamente Progressiva: 80% dos 
doentes evoluem por surtos e remissões, com uma 
fase secundariamente progressiva; 
 Esclerose Múltipla Primariamente Progressiva: 20% 
dos doentes têm curso progressivo desde o início, 
com ou sem surtos; 
 70% dos doentes evoluem para formas 
progressivas 
 10-15% têm formas benignas (estabilidade 
clínica >20 anos); 
 
Prognóstico 
 50% dos doentes atingiram EDSS1 6 ➝ marcha 
com apoio bilateral; 
 7 anos se ≥ 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34; 
 13 anos se 2 a 4 surtos nos 2 primeiros anos n=244; 
 18 anos se < 2 a 4 surtos nos 2 primeiros anos 
n=452; 
➝ Quanto maior o nível da escala, maior o comprometimento 
motor; 
 
Diagnóstico 
 Sinais/sintomas objetiváveis de disfunção do SNC 
com recorrência e/ouprogressão ao longo do 
tempo, no contexto clínico apropriado e após 
eliminação de outros diagnósticos prováveis; 
 Se houver lesão no nervo óptico: levantar suspeita 
e reavaliar a cada 3 meses; 
 Critérios diagnósticos: 
o McDonald 2001: disseminação no tempo e 
espaço pode ser provada meramente por RMN ➝ 
um CIS com novas lesões na RMN após 3/6 
meses passa a ser classificado como EM; 
 PRINCIPAL CRITÉRIO: envolvimento de duas 
ou mais áreas distintas do SNC, com intervalo 
mínimo de 1 mês ou mais entre o surgimento de 
uma lesão e outra, na ausência de outras 
explicações para o quadro ➝ Porém, deve-se 
demonstrar objetivamente a existência de déficit 
neurológico ou lesão, sendo assim a RNM e 
potenciais evocados têm grande utilidade; 
 
1 Escala que auxilia no diagnóstico no acompanhamento; 
 
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 RNM: envolvimento de substância branca ➝ 
periventricular, bilateral e simétrico, com 
acometimento típico do nervo óptico unilateral e 
presença de “placas” póstero-laterais na medula 
espinhal; 
 Exame de potenciais evocados: condução 
neuronal alterada em regiões características da 
esclerose múltipla (campo visual alterado), porém 
sem relato de sintomas prévios; 
 Punção lombar: diagnóstico diferencial com 
outras condições - infecciosas (infecções 
herpéticas podem causar lesões desmielinizantes); 
o Líquor pode mostrar bandas oligoclonais de IgG 
➝ achado de baixa sensibilidade e especificidade; 
➝ A presença de bandas oligoclonais associadas ao exame 
de RMN sugestiva e clínica do paciente sugestiva vai 
auxiliar a fazer o diagnóstico. Entretanto, a presença de 
bandas oligoclonais não é específica para Esclerose Múltipla 
(pode ser encontrada em outras doenças inflamatórias) - não 
é um exame patognomônico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ressonância magnética 
 Disseminação no espaço (Critérios de Barkhoff): 
o Três dos seguintes: 
 Pelo menos uma lesão captando contraste ou 9 
lesões hiper-intensas em T2; 
 Pelo menos 1 lesão infratentorial; 
 Pelo menos 1 lesão justacortical; 
 Pelo menos 3 lesões periventriculares; 
➝ Uma lesão na medula é equivalente a 1 lesão cerebral 
infratentorial; 
 Disseminação no tempo: 
o Duas formas: 
 Detecção de novas lesões captando gadolínio 
pelo menos 3 meses depois do evento clínico 
inicial e com localização diferente; 
 Detecção em qualquer altura de novas lesões 
em T2 quando comparadas com imagens de 
referência feitas pelo menos 30 dias após o 
evento clínico inicial; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Lesões inflamatórias 
 Lesões desmielinizantes periventriculares; 
 Hipersinal na ponderação T2; 
 Lesões ativas: captação de gadolínio; 
 
Degenerescência axonal 
 Lesões crônicas com perda – “black holes”; 
 Atrofia cerebral; 
 T1 = black holes; 
 T2 = hipersinal; 
 
 
Pesquisa de bandas oligoclonais no 
LCR 
 
 
Quando duvidar do 
diagnóstico?? 
 Exame neurológico normal; 
 Lesão local único: sem disseminação espaço; 
 Progressiva desde o início: sem disseminação 
temporal; 
 Início após os 50 anos de idade; 
 Presença de doença psiquiátrica; 
 Presença de doença sistêmica; 
 História familiar proeminente; 
 Sintomas atribuídos substância cinzenta; 
 Sintomas do sistema nervoso periférico; 
 Hemiparesia aguda; 
 Ausência de sintomas típicos de EM; 
 Evolução benigna prolongada; 
 Ressonância e LCR normais; 
 
Doenças disseminadas no 
tempo e espaço 
 Doença cérebro-vascular; 
 Lúpus Eritematoso Sistêmico; 
 Síndrome anti-fosfolipídico; 
 Síndrome de Sjogren; 
 Doença de Behçet; 
 Vasculite do Sistema Nervoso; 
 Sarcoidose; 
 Infecções crônicas: Doença de Lyme, Sífilis 
meningovascular, HIV, Leucoencefalopatia 
multifocal progressiva, Doença de Whipple; 
 Porfiria; 
 Doença mitocondrial; 
 Neuromielite óptica (D. Devic); 
 Neuropatia mielo-óptica subaguda; 
 
Terapêutica 
 Terapêuticas sintomáticas: fisioterapia, terapia 
ocupacional, fadiga (amantadina, modafinil), 
espasticidade (baclofeno, tizanidina), problemas 
esfincterianos e sexuais (oxibutinina, sildenafil), 
depressão (antidepressivos, ansiolíticos), 
deterioração cognitiva (anticolinesterásicos?), etc; 
 Terapêutica dos surtos: corticoides 
(metilprednisolona), IVIG (imunoglobulina), 
plasmaferese; 
 Terapêutica imunomodulatória / 
imunossupressora: 
o Imunomodulação: 
 Interferon beta1a, beta1b (IFN): diminuem a 
resposta inflamatória a nível de linfócitos T; 
 Acetato Glatirâmer (copolímero-1, GA): 
impende a formação dos complexos que 
atingem a bainha de mielina; 
 IVIG, plasmaferese (PLEX); 
o Imunossupressão: Mitoxantrona (MTX) – 
cardiotóxicos -, Azatioprina, Ciclofosfamida, 
Metotrexato; 
 Indicações terapêuticas: 
 
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
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o EM Surto-Remitente: IFNβ, Acetato de 
Glatirâmer; 
o EM Secundariamente-Progressiva: IFNβ, 
Acetato de Glatirâmer ➝ Natalizumabe 
(potencial de imunomodulação, utilizando 
geralmente na falha do interferon e do acetato de 
glatirâmer); 
o EM Primariamente-Progressiva: Ocrelizumabe; 
 
Surtos 
 Pulsoterapia de Metilpredinisolona ➝ 1 g IV 
por 3-5 dias (diluída em soro fisiológico 500 mL), 
seguida de prednisona VO por mais 4-8 semanas. 
Isso controla o quadro agudo, mas não previne a 
progressão da doença; 
 Prescrição da pulsoterapia, controle de pressão 
arterial a cada 15 min ou a cada 30 min (se história 
de HAS) e controle de HGT (conforme o HGT, 
aplicação de insulina regular ideal para cada nível 
de HGT detectado), prescrever fármaco 
antiparasitário (ivermectina), ou antes ou no início 
da infusão da pulsoterapia (altas doses de 
corticoide diminuem a imunidade do paciente ➝ 
risco de infecção parasitária de SNC); 
 
Terapia crônica 
 Fármacos “modificadores da doença” ➝ drogas 
que reduzem as recidivas da doença; 
 Interferon-beta-1a, Interferon beta-1b ou 
Acetato de Glatirâmer; 
 Natalizumabe (anticorpo monoclonal contra o 
VLA-4 - molécula facilitadora da entrada de 
leucócitos autorreativos no SNC): considerada a 
droga mais eficaz, mas só é usada em casos 
refratários à terapia convencional ➝ pode 
reativar o vírus JC, latente na maioria da 
população ➝ leucoencefalopatia multifocal 
progressiva; 
 Mitoxantrona: quimioterápico imunossupressor 
usado na forma progressiva da doença; 
o Droga cardiotóxica ➝ monitorização periódica; 
 
Novos agentes 
 Anticorpos monoclonais: Natalizumabe CD49d 
(VLA-4), Alemtuzumabe CD5, Daclizumabe 
CD25 (IL-2Rx), Rituximabe CD20; 
 Agente oral: Fingolimóide, Tecfidera, 
Teriflunomide, Laquinimod 
 
Estratégia terapêutica 
 Primeira linha (Betainterferonas, glatirâmer ou 
teriflunomida) ➝ EM-SR e EM-SP; 
o Azatioprina: opção menos eficaz; só deve ser 
utilizada em casos de pouca adesão às formas 
parenterais (intramuscular, subcutânea ou 
endovenosa); 
 Segunda linha (Betainterferona, glatirâmer, 
teriflunomida, fumarato de dimetila ou 
fingolimode); 
o Em casos de intolerância, reações adversas ou 
falta de adesão a qualquer medicamento da 
primeira linha de tratamento, é permitida a 
troca por qualquer outro medicamento entre os 
de primeira linha (betainterferonas, glatirâmer 
ou teriflunomida) ou por fumarato de dimetila; 
o Em casos de falha terapêutica ou resposta sub-
ótima a qualquer medicamento da primeira 
linha de tratamento, é permitida a troca por 
qualquer outro medicamento entre os de 
primeira linha (betainterferonas, glatirâmer ou 
teriflunomida) ou por fumarato de dimetila ou 
por Finglimode; 
 Terceira linha (Fingolimode); 
o Em casos de falha terapêutica após tratamento 
preconizado na segunda linha de tratamento, 
preconiza-seo uso do Fingolimode, caso não 
tenha sido utilizado em segunda linha; 
 Quarta linha (Natalizumabe); 
o Em casos de falha terapêutica ao tratamento da 
terceira linha ou contraindicação ao 
fingolimode após falha terapêutica ao 
tratamento preconizado, indica-se o 
natalizumabe; 
 
➝ Fingolimod (Gilenya®) é a primeira terapêutica oral para o 
tratamento de EMSR; tratamento de segunda linha em doentes com 
padrão agressivo de EMSR; 
 É um análogo da esfingosina; 
 Diminui a secreção de citocinas pró-inflamatórias, 
através da regulação dos receptores S1P, presentes nos 
astrócitos e reduz a produção de IL-17 pelas células Th17; 
 Promove remielinização através da indução da 
diferenciação de células percursoras de oligodendrócitos; 
➝ Fumarato de dimetila ou BG-12 (Tecfidera 120 mg e 240 mg) 
cápsula: 
 Respostas farmacodinâmicas mediadas pela ativação da 
via de transcrição do fator Nuclear (eritróide-derivado 2)-
tipo 2 (Nrf2); 
 
Ana Luiza Spiassi Sampaio 
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 Regula positivamente os genes antioxidantes 
dependentes de Nrf2 em doentes (ex.: NAD(P)H 
desidrogenase, quinona 1; [NQO1]); 
 Menos lesões à RM; 
➝ Teriflunomide: 
 Inibidor da dihidro-orotatedesidrogenase ➝ inibe a 
síntese de pirimidina; 
 Diminui replicação de céls T; 
 Menos lesões à RM; 
➝ Laquinimod: 
 Depriva linfócitos; 
 Menos lesões à RM.