Anticonvulsivantes - Moises Lopes Atm 24

Prévia do material em texto

MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 1 
 
 
Anticonvulsivantes 
Considerações gerais 
 Epilepsia 
Distúrbio neurológico que se caracteriza por uma atividade excessiva anormal das 
células cerebrais, podendo causar convulsões. Nessas situações, há excesso de 
moléculas excitatórias (como sódio, cálcio e glutamato) e carência de moléculas inibitórias 
(GABA, cloreto e potássio), causando uma estimulação exagerada do cérebro sobre outras 
estruturas do corpo. 
Existem vários tipos de crises epiléticas, e qual delas o paciente irá apresentar 
depende da parte do cérebro afetada. Ocorrência periódica e imprevisível. 
Convulsões 
Manifestações motoras e características da epilepsia. São sinais de um dos tipos de 
crise epilética: contrações involuntárias dos músculos de início súbito e duração variável. 
Acontece quando o córtex motor está afetado e há estimulação exagerada dos 
músculos. 
Causas 
• Causas primárias: Anormalidades genéticas (ex: defeitos nos canais iônicos) 
• Causas secundárias: Trauma, acidente vascular cerebral, infecção e crescimento 
tumoral. 
Muitas vezes, a causa é tanto primária como secundária. Ex.: convulsões febris em 
crianças (genética + infecção). No entanto, em muitos casos a etiologia é desconhecida. 
Tipos de epilepsia (classificação clínica) 
• Crise focal ou parcial: O distúrbio se limita a uma área do cérebro (mas pode se 
propagar); 
• Crise generalizada: Surge de regiões centrais do cérebro e se propaga para ambos 
os hemisférios, envolvendo todo o cérebro. Perda imediata da consciência. 
 
É importante diagnosticar se é focal ou generalizada, pois o tipo de epilepsia 
determina o tipo de medicação. 
Tipos de crise 
• Crises focais ou parciais: 
o Crises parciais simples: Não altera a consciência do indivíduo; 
▪ Pode haver convulsão ou formigamento de um membro, além de 
movimentos descontrolados de uma parte do corpo (distúrbios 
motores). 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 2 
 
 
o Crises parciais complexas: O indivíduo perde a consciência, ficando 
confuso ou fazendo gestos automáticos, como mastigação ou continuar o que 
estava fazendo. 
o Crises parciais com generalização secundária: O distúrbio se inicia em 
uma parte do cérebro e, posteriormente, atinge todo o mesmo. 
• Crises generalizadas: 
o Crises de ausência: É conhecida como “desligamento”, pois a pessoa fica 
com o olhar fixo e perde o contato com o meio por alguns segundos, como se 
estivesse desligada. Estado catatônico: Não responde a estímulos do meio, 
mas não perde a sensibilidade. 
o Crises tônico-clônicas: As mais comumente encontradas na prática clínica. 
Quadro em que o paciente perde a consciência e há alternância das fases 
tônica (movimento típico para trás do globo ocular e toda musculatura 
apresenta contração tônica) e clônica (contrações rítmicas seguidas de 
relaxamento dos grupos musculares) 
o Convulsão mioclônica: Mioclonias são definidas como contrações 
musculares simétricas e breves, com perda do tono muscular e quedas ou 
projeção do corpo do paciente para frente, causando, muitas vezes, 
traumatismo de face. Podem se assemelhar a “choques”. 
OBS! Aura: alerta consciente da propagação da convulsão. Olhar fixo e perplexo, distúrbios 
visuais. É específica para cada paciente: sensação de medo, confusão, distúrbios de 
memória, sensações alteradas, distúrbios olfativos. Presente nas crises parciais complexas 
(com alteração do estado mental) e nas parciais com generalização secundária. 
OBS! Estado epilético (status epilepticus): É uma crise epilética com duração maior ou 
igual a 30 minutos, ou repetidas crises de duração menor sem recuperação da consciência 
entre as crises. Qualquer tipo de crise epilética pode evoluir para o estado epilético 
(inclusive crise de ausência). São mais frequentes em crianças e apresentam maior 
potencial de complicações sistêmicas e do SNC. 
Fármacos anticonvulsivantes 
A causa das epilepsias é a atividade neuronal excessiva, ou seja, há muita 
transmissão sináptica. Dessa forma, o mecanismo dos anticonvulsivantes é diminuir a 
transmissão sináptica. 
A maioria dos fármacos anticonvulsivantes atua de modo pleiotrópico, isto é, são 
capazes de agir em mais um local de ação. 
OBS! Mecanismos dos fármacos anticonvulsivantes: 
• Bloqueio dos canais de sódio → não há despolarização dos neurônios → 
diminuição da transmissão sináptica → anticonvulsivante 
• Bloqueio dos canais de cálcio → não há liberação de neurotransmissor pelas 
vesículas sinápticas → diminuição da transmissão sináptica → anticonvulsivante 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 3 
 
 
• Potencialização da ação do GABA → GABA é um neurotransmissor inibitório → 
se liga ao receptor pós-sináptico → abre canais aniônicos → hiperpolarização → 
diminuição da transmissão sináptica → anticonvulsivante 
OBS! Neurotransmissores excitatórios e inibitórios 
• Excitatórios: abrem os canais catiônicos, que permitem a entrada de cargas 
positivas na célula, o que é preciso acontecer para haver transmissão sináptica 
(portanto, estimulam a transmissão sináptica) 
• Inibitórios: abrem os canais aniônicos, que permitem a entrada de cargas negativas 
na célula, como o potássio e cloreto. A entrada de cargas negativas hiperpolariza o 
neurônio, o que dificulta a sua despolarização e, portanto, dificulta a transmissão 
sináptica. 
Inibidores da função de canais de Na+ 
• Representantes: Carbamazepina, Carbamazepina e Lamotrigina; 
• Mecanismo de ação: Bloqueio na excitação dos neurônios que estão disparando 
repetitivamente. 
o Ligam-se aos canais de sódio no 
estado inativado e diminuem a 
velocidade de recuperação dos canais 
(aumenta o limiar para os potenciais de 
ação e impede a descarga repetitiva); 
o Cascata de ação: 
1. A abertura de canais de Na+ causada 
pela despolarização de um neurônio é 
necessária para gerar um potencial de 
ação; 
2. Depois de abertos, os canais fecham-
se espontaneamente –processo chamado de inativação; 
3. Durante esse período de inativação ocorre um período refratário, 
intervalo depois de um potencial de ação no qual é impossível gerar 
um novo potencial de ação; 
4. Com a recuperação da inativação para o estado fechado, os canais de 
Na+ ficam prontos para realização de um novo potencial de ação; 
5. A redução da taxa de recuperação desses canais do seu estado inativo 
limita a capacidade do neurônio de gerar novos potenciais de ação e 
esse é o mecanismo de muitos fármacos. 
• Fenitoína: Também conhecido como difenildantoína 
o Características: 
▪ Alta taxa de ligação à proteínas plasmáticas (pode competir com o 
valproato 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 4 
 
 
o Principais indicações: 
▪ Crises tônico clônicas e focais em crianças, adolescentes e adultos 
▪ Prevenção e tratamento de crises epilépticas durante ou após 
procedimento neurocirúrgico. 
o Contraindicações: 
▪ Crises de ausência estudos indicam que pode piorar as crises 
o Efeitos adversos: 
▪ Ataxia (falta de coordenação de movimentos musculares), letargia, 
sedação e encefalopatia (dose dependentes); 
▪ Hiperplasia gengival (alteração do metabolismo do colágeno) e 
hirsutismo; 
▪ Anormalidades no metabolismo da vitamina D; 
▪ Reações de Hipersensibilidade; 
o Interações medicamentosas: 
▪ Indução de P 450 aumenta a taxa de metabolismo de outros fármacos 
(ex anticoagulantes orais, contraceptivos orais) 
▪ Fármacos indutores do CYP 450 aumentam o metabolismo da 
fenitoína ex carbamazepina 
• Carbamazepina: Ação semelhante a fenitoina. 
o Características: 
▪ Apresenta discreta ação anticolinérgica; 
▪ Amplamente utilizado; 
o Principais indicações: 
▪ Crises tônico-clônicas generalizadas: indicada para pacientes com 
mais de 1 ano de idade;▪ Monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais, com ou sem 
generalização secundária; 
o Efeitos adversos: 
▪ SNC sonolência, ataxia; 
▪ GI: náuseas, vômito, mal-estar epigástrico, constipação; 
▪ Dermatológicas: exantema maculopapilar benigno (10-15%); 
▪ Hematológicas: Discrasias sanguíneas graves (agranulocitose) não 
relacionados à dose. 
o Interações medicamentosas: 
▪ Proeminente indução da CYP3A4 o que reduz eficácia dos 
contraceptivos orais, varfarina, fenitoína, valproato, corticosteróides, 
etc. 
• Lamotrigina: 
o Características: 
▪ Além do bloqueio canais de Na+, ele possui outros mecanismos de 
ação: 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 5 
 
 
• Inibição de canais de Ca2+v e inibição da liberação de glutamato. 
Esses mecanismos podem explicar seu uso amplo, incluindo as 
crises de ausência. No entanto ainda não estão completamente 
elucidados. 
o Principais indicações: 
▪ Monoterapia crises primariamente generalizadas e crises focais com 
ou sem generalização secundária e em pacientes maiores de 12 anos 
refratários ou intolerantes ao tratamento de 1 ª linha fenitoína e 
carbamazepina 
▪ Síndrome de Lennox Gastaut 
▪ Terceiro fármaco de escolha para crises de ausência 
▪ Adjuvante crises focais 
o Efeitos adversos: 
▪ Naúsea vômitos, diplopia, ataxia; 
▪ Exantema maculopapilar; 
▪ Exantemas graves; 
o Interações medicamentosas: 
▪ Potencialmente grave o uso concomitante com valproato (duplicação 
na concentração plasmática de lamotrigina → aumenta risco de 
exantema → ajuste da dose de lamotrigina. 
Inibidores da função de canais de Ca+2 
Os fármacos que atuam em canais de cálcio são divididos em duas classes 
principais: 
• Fármacos que inibem os canais de cálcio de baixa voltagem Tipo T; 
• Fármacos que inibem os canais de cálcio de alta voltagem; 
Fármacos que inibem os canais de cálcio de baixa voltagem Tipo T 
• Representantes: Etossuximida e Ácido 
Valproico 
• Mecanismo de ação: Inibem os os canais 
de Ca+2 de baixa voltagem do Tipo T. 
• Etossuximida: 
o Indicação: 
▪ Exclusivamente para crises 
de ausência em pacientes 
maiores de 3 anos; 
▪ Não controla outros tipos de crises epilépticas. 
o Efeitos adversos: Anorexia, náusea, letargia, sonolência, cefaleia e alterações 
de humor. Urticária e outras reações cutâneas 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 6 
 
 
• Ácido Valproico: 
o Características: 
▪ Além do bloqueio canais de Ca2+ do tipo T de baixa voltagem, ele 
possui outros mecanismos de ação: 
• Inibição de canais de Na+ e potencializa a ação do GABA 
(aumento da ação da enzima de síntese e inibição das enzimas 
que degradam o neurotransmissor). 
o Indicação: 
▪ Amplo espectro utilizado no controle de crises generalizadas tônico-
clônicas crises de ausência (que não respondem à etossuximida e 
mioclônicas 
▪ Monoterapia e terapia adjunta de pacientes 10 anos de idade com 
qualquer forma de epilepsia 
▪ Crises focais eficácia limitada; 
o Efeitos adversos: 
▪ Anorexia, náuseas e vômitos; 
▪ Sedação, ataxia e tremor; 
▪ Elevação nas transaminases hepáticas; 
▪ Hepatotoxicidade fatal: particularmente em crianças menores de 2 
anos portadoras de outras doenças e em politerapia; 
Fármacos que inibem os canais de cálcio de Alta voltagem Tipo P/Q 
• Representantes: Gabapentina e pregabalina 
• Mecanismo de ação: Inibem os os canais de Ca+2 de alta voltagem do Tipo P/Q 
o Eles também regulam a liberação de neurotransmissores (glutamato e NT 
excitatórios) 
• Gabapentina 
o Características 
▪ Ação pré-sináptica em canais de Ca2+, pois inibe a liberação de 
glutamato 
▪ Absorção saturável (segura em superdosagem); 
▪ Não interfere no metabolismo de outros fármacos ideal para idosos e 
pacientes com doenças crônicas, que fazem uso de muitos 
medicamentos 
▪ Boa tolerabilidade com baixa toxicidade 
o Indicação: 
▪ Adjuvante crises focais com ou sem generalização secundária em 
pacientes com mais de 3 anos de idade; 
▪ Não é a primeira escolha; 
o Efeitos adversos: 
▪ Aumento do apetite, ganho de peso, tontura, ataxia, cefaleia, tremor, 
fadiga, náusea, comportamento agressivo em crianças. 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 7 
 
 
• Pregabilina: Apresenta mecanismo de ação semelhante à gabapentina. No entanto, 
é mais potente, adjuvante para as crises focais e interessante para o tratamento de 
pacientes com disfunção hepática (metabolização renal e poucas interações 
medicamentosas). 
Potencializadores da ação GABA 
O GABA é o principal NT inibitório do 
SNC e diversos fármacos atuam sobre ele, 
tais como: 
• Barbitúricos e benzodiazepínicos: 
atuam no receptor GABA A; 
• Tiagabina: Bloqueia o transportador 
GAT 1; 
• Valproato e Vigabatrina: Inibem a 
degradação do GABA; 
Os principais fármacos usados no 
tratamento da epilepsia são os 
benzodiazepínicos e o fenobarbital. 
• Fenobarbital: Barbitúrico que 
apresenta efeito anticonvulsivante 
em doses inferiores às necessárias 
para produzir efeito hipnótico 
o Primeiro anticonvulsivante eficaz. Baixo custo e baixa toxicidade: amplamente 
utilizado. 
o Mecanismo de ação; Potencialização da ação do GABA 
o Principais indicações: 
▪ Tratamento de crises focais e generalizadas de pacientes de qualquer 
idade, inclusive recém-nascidos; 
▪ Não é eficaz para controle das crises de ausência. 
▪ Principais efeitos indesejáveis: Sedação, irritabilidade e 
hiperatividade em crianças e agitação e confusão em idosos 
• Benzodiazepínicos: Possui Eficácia, rápido início de ação e a boa tolerabilidade. 
o Mecanismo de ação: Potencialização a ação do GABA, aumentando o 
influxo de Cl- através do canal. 
o Principais indicações: 
▪ Clobazam: Terapia adjuvante para crises focais e generalizadas. 
▪ Diazepam: estado de mal epiléptico (via endovenosa, retal) 
▪ Clonazepam: Também pode atuar em canais de cálcio tipo T e por isso 
também pode ser usado em crises de ausência 
o Principais efeitos adversos: 
▪ Sedação 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 8 
 
 
▪ Tolerância (40% dos casos) 
▪ Problemas relacionados à retirada do fármaco (abstinência). 
Outros fármacos 
• Topiramato: Utilizado em terapia complementar casos de epilepsia refratária. 
o Mecanismo de ação: É extremamente complexo. 
▪ Bloqueio canais de sódio de modo semelhante a fenitoína; 
▪ Potencializa ação GABA; 
▪ Ativação corrente hiperpolarizante de K+; 
o Efeitos adversos: 
▪ Sonolência, anorexia, fadiga, pensamento lento, dificuldade de 
concentração; 
▪ Dores abdominais, miopia e glaucoma de ângulo fechado; 
▪ Ausência de informações acerca do uso na gestação deve ser evitado; 
• Canabinoides: Utilizado em epilepsia grave refratária aos fármacos convencionais. 
o Mecanismo de ação: Ativação dos receptores canabinoides (agonistas) 
promove a supressão da excitabilidade neuronal e inibição da liberação de 
vários neurotransmissores, incluindo aminoácidos excitatórios. 
Farmacoterapia 
Tipo de epilepsia Fármaco de 1o escolha Fármaco de 2o escolha 
Crises focais 
 
Obs.: Em idosos – 
lamotrigina e gabapentina 
Carbamazepina, Fenitoína 
Valproato, Fenobarbital, 
Topiramato, Lamotrigina, 
Vigabatrina, Gabapentina 
Crise de ausência infantil Valproato, Etossuximida Lamotrigina 
Crise de ausência juvenil Valproato Lamotrigina 
Crises tônico-clônicas 
Carbamazepina, Fenitoína, 
Valproato 
Fenobarbital, Lamotrigina, 
Topiramato 
Crises mioclônicas Valproato 
Fenibarbital, Lamotrigina, 
Topiramato 
Estado de mal epilético 
Diazepam (via intravenosa 
– adultos – com suporte 
respiratório; lactentes: via 
retal) Fenitoína 
- 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 9