Antidiabéticos - Moises Lopes Atm 24

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MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 1 
 
 
Antidiabéticos 
Diabetes 
Diabetes mellitus (DM) é um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos, 
decorrente de defeitos na secreção da insulina, na ação da insulina ou em ambos, tendo 
como resultado hiperglicemia. 
Caracteriza-se por: 
• Hiperglicemia crônica 
• Distúrbios dos metabolismos dos carboidratos 
• Distúbios do metabolismo dos lipídios 
• Distúrbios do metabolismo das proteínas 
 
Diabetes tipo I x diabete tipo II 
 Tipo I Tipo II 
Idade de inicio 
Geralmente durante a 
infância ou a puberdade 
Frequentemente acima dos 
35 anos 
Estado nutricional no 
inicio 
Frequentemente desnutrido 
Geralmente presença de 
obesidade 
Prevalência 
5 a 10% dos diabéticos 
diagnosticados 
90 a 95% dos diabéticos 
diagnosticados 
Predisposição genética Moderada Muito alta 
Defeito ou deficiência 
As células são destruídas, 
eliminando a produção de 
insulina 
Incapacidade das células 
de produzir quantidades 
apropriadas de insulina; 
Resistencia à insulina; 
Outros defeitos 
 
 
 
 
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Sintomas 
A tríade clássica dos sintomas da diabetes: 
▪ Poliúria (aumento do volume urinário, glicosúria); 
▪ Polidipsia (sede aumentada e aumento de ingestão de líquidos); 
▪ Polifagia (apetite aumentado). 
▪ Outros sintomas importantes incluem: 
▪ Perda de peso (aumento da degradação de proteínas); 
▪ Visão turva; 
▪ Cetoacidose diabética (degradação de gordura em Acetil-CoA convertida em 
corpos cetônicos → GRAVE). 
Diagnóstico da Diabetes Mellitus 
 
Pâncreas 
Órgão glandular que contém tecido exócrino e endócrino. 
• Porção exócrina (99%): Bicarbonato e enzimas digestivas 
• Ilhas endócrinas (ilhotas de Langherans): Hormônios 
o Células β: insulina e amilina 
o Células α: glucagon 
o Células Δ: somatostatina e gastrina 
o Células PP: polipeptídeo pancreático 
 
Antidiabéticos 
 Insulina 
 Hormônio formado por 2 cadeias peptídicas unidas por pontes dissulfeto, cuja 
secreção é regulada pela glicemia sanguínea. É produzido pelas células β do pâncreas. 
 
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Tem por função, juntamente com o glucagon, coordenar o fluxo e o destino 
metabólico da glicose endógena, dos ácidos graxos livres, aminoácidos e de outros 
substratos que garantem o suprimento das necessidades energéticas durante o estado 
basal e no exercício. 
 Receptor 
Os receptores estão espalhados por todo o corpo, com quantidades maiores no 
fígado, músculos e tecido adiposo. São heterodímeros e anfifílicos, pois atravessam a 
membrana e possuem um componente extra membrana. 
 
 Liberação Insulina 
A glicose entra na célula β através do transportador glut 2. E começa a ser 
metabolizada, aumentando o ATP intracelular. O ATP bloqueia canais de K+ causando 
despolarização da membrana e abertura de canais Ca2+v. 
 A entrada de cálcio na célula desencadeia a secreção de insulina. Outros estímulos 
além da glicose aumentam a secreção de insulina: parassimpático, ácidos graxos. 
Hormônios gastrintestinais também. O simpático (adrenalina) inibe a secreção de insulina. 
 
 
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 Resistência à insulina 
É uma resistência aos efeitos da insulina na mobilização, metabolismo e 
armazenamento da glicose, causando hiperglicemia. 
Os tecidos que eram responsivos à insulina tornam-se refratários e necessitam de 
níveis aumentados de insulina, ou seja, tornam-se hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia é 
uma forma de compensação e pode durar anos. 
Causas: 
• Redução da concentração e da atividade quinase do receptor; 
• Redução da concentração e da fosforilação do IRS-1 e 2; 
• Redução da atividade da PI3K; 
• Redução da translocação dos transportadores de glicose (GLUTs); 
• Redução da atividade das enzimas intracelulares. 
 
 
 
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Tratamento da diabetes com insulina 
Antigamente a insulina usada era de origem porcina ou bovina. Atualmente a insulina 
é de origem humana usando tecnologia do DNA recombinante. 
Normalmente ela é administrada por via subcutânea, no entanto, em emergência 
hiperglicêmica pode-se administrar insulina por via intravenosa ou intramuscular. 
 Insulina injetável 
As preparações de insulina são classificadas de acordo com a duração da sua ação: 
• Ação rápida ou ultrarrápida: Normalmente utilizada nas refeições (simulam a 
secreção prandial). 
o Início muito rápido e curta duração 
o Existem 3 tipos de insulina de ação rápida: Lispro, Asparte e Glulisina. 
▪ Todas dissociam-se rapidamente em monômeros. 
• Ação curta: É idêntica à insulina humana. 
o Rápido início de ação 
o Insulina regular: Trata-se de uma insulina solúvel complexada com zinco que 
possui a mesma sequência de aminoácidos que a insulina humana endógena. 
o Em solução na forma de hexâmeros na presença de zinco - estabilidade 
(início de ação tardio) 
• Ação intermediária: Geralmente é usada para controle de insulina basal,sendo 
necessário a administração de pelo menos duas vezes ao dia para fornecer 
cobertura basal de 24 horas. 
o Início lento. 
o Insulina NPH (protamina neutraHagedorn): É uma suspensão cristalizada de 
insulina humana, protamina e zinco em um tampão neutro que atrasa a 
liberação da insulina na corrente sanguínea. 
▪ Pode ser administrada de 2 a 4 vezes ao dia. 
• Ação longa: Possibilitam liberação mais constante de insulina e são administradas 
1 ou 2 vezes /dia. 
o Início lento. 
o Insulina glargina: É idêntica à insulina humana, exceto pela substituição de 
glicina por asparagina na posição A21 e pela adição de duas moléculas de 
arginina ao terminal amino da cadeia B da molécula de insulina, 
▪ As moléculas de insulina dissolvem-se lentamente e produzem níveis 
baixos e contínuos de insulina circulante. 
▪ Ela não possui pico de ação 
▪ Em geral, a glargina é administrada uma vez ao dia; 
o Insulina determir: É o análogo de insulina mais recentemente desenvolvido. 
▪ Geralmente é administrada duas vezes ao dia para obtenção de um 
nível basal uniforme de insulina. 
▪ Retarda a absorção, ação e depuração. 
 
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OBS! Podem ser feitas misturas de alguns tipos de insulina: lispro/asparte; regular/NPH. 
OBS! Quanto mais rápida a absorção, mais rápido o início de ação e mais curta a 
duração. Velocidade absorção depende: 
• Solubilidade da preparação 
• Circulação do local 
OBS! Níveis plasmáticos das insulinas: 
 
OBS! Orientações gerais: 
• A insulina deve ser estocada refrigerada; 
• Não deve ser congelada ou submetida a temperaturas superiores a 30ºC; 
• A insulina de uso diário pode ser mantida em temperatura ambiente, evitando a 
exposição direta à luz solar; 
• Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 ml de capacidade; 
• A insulina deve ser aplicada pela via subcutânea (aproximadamente 90º da 
superfície de aplicação). 
 
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Insulina inalatória 
 Atualmente, foi aprovada para uso uma formulação em pó seco de insulina regular 
recombinante (insulina de tecnologia tecnosfera). 
Após a sua inalação, a partir de um pequeno aparelho de uso individual, os níveis 
máximos de insulina são alcançados em 12 a 15 minutos e declinam para valores basais 
em 3 horas, com início significativamente mais rápido e duração mais curta do que a insulina 
subcutânea. 
Contraindicado para fumantes e pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica. 
Hipoglicemiantes orais 
Os hipoglicemiantes orais diminuem os níveis glicêmicos por diversos mecanismos, 
que podem ser separados em grupos. 
• Agentes que se ligama canais de potássio na célula B e que estimulam a 
secreção de insulina: sulfonilureias e meglitinidas 
• Agentes que reduzem os níveis de glicose em virtude de suas ações sobre o 
fígado, o músculo e o tecido adiposo, além de sensibilizadores à insulina: 
biguanidas e tiazolidinedionas; 
• Agentes que retardam a absorção intestinal da glicose: inibidores da a-
glucosidase. 
• Agentes que simulam o efeito da incretina ou que prolongam a sua ação: 
Agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1 [GLP-1] e inibidores 
da dipeptidil peptidase-4 [DPP-4]); 
• Agentes que inibem a reabsorção de glicose no rim: Inibidores do 
cotransportador de sódio-glicose [SGLT]; 
Sulfonilureias 
As sulfonilureias são fármacos secretagogos de insulina. 
• Representantes: 
o 1o geração: Tolbutamida, tolazamida, clorpropamida e acetoexamida. 
▪ Não mais utilziadas 
o 2o geração: Glibenclamida, glipizina, glimeperida e glicazida. 
• Mecanismo de ação: Estimulam a secreção de insulina pelo pâncreas. 
o Elas fecham os canais de K+ dependentes de ATP presentes na célula β do 
pâncreas. Como consequência, haverá despolarização da membrana e 
abertura de canais de Ca2+v, resultando em influxo de Ca2+ e liberação de 
insulina pré-formada. 
 
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• Farmacocinética: São bem absorvidos por via oral, se ligam fortemente à albumina, 
metabolizadas no fígado. A maior parte é eliminada na urina, de forma que sua ação 
está aumentada nos idosos e nos pacientes portadores de doença renal; 
• Uso clinico: São utilizadas para controle da hiperglicemia em pacientes com DM2 
que não respondem satisfatoriamente à dieta; 
• Efeitos adversos: 
o Ganho de peso: Aumento atividade insulina no tecido adiposo: 
▪ Mais apropriadas para pacientes não obesos. 
o Podem causar hipoglicemia e hiperinsulinemia, a qual pode ser grave e 
prolongada; 
o Indivíduos que omitem refeições, idosos e pacientes com insuficiência renal, 
hepática ou cardíaca são suscetíveis à hipoglicemia, devendo-se, nesses 
casos, utilizar outra classe de antidiabético ou insulina; 
Meglitinidas 
As Meglitinidas são fármacos secretagogos de insulina. 
• Representantes: Repaglinida, Nateglinida 
• Mecanismo de ação: Igual a Sulfuniluréias 
• Farmacocinética Igual a Sulfuniluréias, mas com efeito e duração mais rápidos 
• Uso clinico: Igual a Sulfuniluréias, 
• Efeitos adversos: Igual a Sulfuniluréias. 
 Biguanidas 
• Representantes: Metformina, única biguanida atualmente disponível no Brasil. 
• Mecanismo de ação: Ativam a AMPPK (proteinocinase dependente de AMP), 
bloqueando a degradação dos ácidos graxos e inibindo a gliconeogênese e a 
 
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glicogenólise hepáticas. Os efeitos secundários incluem aumento da sinalização da 
insulina (isto é, atividade aumentada do receptor de insulina), bem como aumento 
da responsividade metabólica do fígado e do músculo esquelético. 
o Reduzem a produção hepática de glicose (gliconeogênese), a qual encontra-
se aumentada no diabetes do tipo 2; 
o Aumentam a captação de glicose no músculo esquelético,ou seja, reduz a 
resistência à insulina; 
o Reduzem a absorção de carboidratos; 
o Reduz a hiperlipidemia (reduz LDL e VLDL); 
• Farmacocinética: É bem absorvida por via oral, não se liga a proteínas plasmáticas 
e não é biotransformada. A eliminação é por via renal; 
• Uso clinico: Por não estimular o apetite é o fármaco de primeira escolha para 
pacientes com diabetes tipo 2 que são obesos; 
• Efeitos adversos: 
o Distúrbios gastrointestinais: Relacionados com a dose (anorexia, diarréia, 
náusea), os quais são normalmente transitórios; 
o Contraindicado para pacientes com insuficiência renal. 
Tiazolidinediona (glitazonas) 
• Representantes: Pioglitazona, única tiazolidinediona comercializada no Brasil. 
• Mecanismo de ação: As TZD são agonistas do receptor de hormônio nuclear, o 
receptor- ativado por proliferador peroxissômico (PPAR ). 
o PPAR atua como heterodímero com o receptor retinóide X para ativar a 
transcrição de um subgrupo de genes envolvidos no metabolismo da glicose 
e dos lipídios. 
o Uma teoria formulada sugere que as alterações mediadas por TZD/PPAR na 
expressão dos genes dos adipócitos resultam em mudanças no metabolismo 
das gorduras que alteram o ambiente metabólico dos hepatócitos e das 
células musculares, aumentando, em última análise, a sensibilidade desses 
tecidos à insulina. 
• Uso clinico: Pacientes com DM2 
• Efeitos adversos: 
o Ganho de peso e retenção hídrica; 
o Pode precipitar ou piorar insuficiência cardíaca; maior risco de doenças 
cardiovasculares; 
o Em decorrência dos graves episódios de hepatoxicidade causadas por outras 
glitazonas, recomenda-se fazer testes de função hepática regularmente; 
o A terapia não deve ser iniciada caso o paciente apresente hepatopatia ativa 
ou aumento de transaminases; 
 
 
 
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Inibidores da α-Glicosidase 
A α-glicosidase é uma enzima intestinal envolvida com a absorção de carboidratos. 
• Representantes: Acarbose e Miglitol 
• Mecanismo de ação: Inibem as enzimas a-glicosidases presentes na borda em 
escova do intestino, responsáveis pela hidrólise de amido e dissacarídeos em 
glicose. Logo, diminuem, a absorção de carboidratos, reduzindo os níveis 
plasmáticos pós-prandial da glicose nos pacientes com DM2; 
o Não estimula a produção de insulina pelo pâncreas, nem reforça a ação do 
hormônio nos tecidos periféricos; 
• Uso clinico: Utilizada em pacientes portadores de diabetes tipo 2 cuja doença não 
é controlada de forma adequada com a dieta e sem outros agentes; 
• Efeitos adversos: flatulência, diarréia e dor abdominal 
Análogos do GLP-1/Incretinomiméticos 
Pertencem a essa família medicamentos de ação parecida com a do peptídeo 
semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) 
• Representantes: Liraglutida, lixisenatida, dulaglutida e semaglutida. 
• Mecanismo de ação: são drogas antidiabéticas que agem aumentando a função 
das incretinas para obter maior nível de insulina sanguínea. 
o Incretinas são hormônios liberados pelo intestino, após a ingestão de 
glicose por via oral que promovem: 
▪ Liberação pós-prandial de insulina. 
▪ Suprimem a secreção de glucagon pelas células do pâncreas; 
▪ Retardam o esvaziamento gástrico (diminuindo a velocidade de 
entrada dos nutrientes na circulação); 
▪ Membrana plasmática: células endoteliais dos 
• Uso clinico: É usado para tratar diabetes mellitus tipo 2 quando dieta e exercícios 
sozinhos não são suficientes para o controle da glicemia. 
• Efeitos adversos: Distúrbios gastrointestinais 
Inibidores da DPP-4 
São fármacos que inibem a DPP-4 (dipeptidil peptidase), enzima que degrada o GLP-1 
• Representantes: Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina, 
• Mecanismo de ação: São inibidores seletivos da DPP-IV, a enzima plasmática que 
rapidamente inativa os hormônios circulantes da incretina, como GLP-1. 
Aumentando os níveis de Incretinas 
• Uso clinico: É usado para tratar diabetes mellitus tipo 2 quando dieta e exercícios 
sozinhos não são suficientes para o controle da glicemia. 
• Efeitos adversos: Podem causar, em alguns pacientes, dor articular, podendo ser 
severa e incapacitante