FARMACOCINÉTICA aula 4

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FARMACOCINÉTICA
Profa Carolina Crespo Istoe
farmacodinâmica
Fármaco Organismo
farmacocinética
Processos básicos
• 1 – ABSORÇÃO: desde o local de administração permite
a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma.
• 2 – DISTRIBUIÇÃO: o fármaco pode, então,
reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se
nos líquidos intersticial e intracelular.
• 3 – BIOTRANSFORMAÇÃO: o fármaco pode ser
biotransformado no fígado ou em outros tecidos.
• 4 – ELIMINAÇÃO: o fármaco e seus metabólitos são
eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
Absorção de fármacos
Local de administração do fármaco
Circulação sanguínea
Sítio de ação
Efeito
Vias de administração
• Vias enteral(passa pelo processo 
gastrodigestivo) e parenteral;
Variação da concentração plasmática
• Intravenosa: Fármaco intravenoso pula a etapa de absorção, pois ele já está na corrente 
sanguínea. No entanto ela cai muito rápido, ou seja, o efeito não é sustentado. Então o 
processo intravenoso é para casos de emergências
• Intramuscular: uma demora maior para chegar no seu nível mais alto, porém tem uma certa 
demora para cair.
• Subcutâneo: demora para atingir sua concentração na mesma proporção que demora pra 
cair. Ou seja, seu efeito dura por mais tempo.
• Oral: é o que mais demora para atingir sua concentração, porém seu efeito é o mais 
sustentado .
Vantagens e Desvantagens
• Via Oral; 
• Via subcutânea -“pellets”; 
• Via sublingual;
• Via retal;
• Via intratecal; (Anfotericina B)
• Via endovenosa;
• Via intramuscular;
• Via inalatória;
• Via intraocular;
• Via tópica;
• Via transdérmica;
• Nada intra muscular pode ser feito IV, mas todo medicamento IV pode ser feito
intramuscular (Ex: diasepam)
Formas de retardar a absorção
• Epinefrina(adrenalina) + anestésico local;
”anestésico com vaso” – coloco adrenalina junto e ela faz a vasoconstrição e faz
com que circule menos o medicamento e ele irá ficar mais concentrado no local
• Insulina protamina ou com zinco; –Você mexe na forma
ela e faz com que ela seja absorvida de maneira mais lenta . EX: lampus, na qual vc
toma uma única vez ao dia
• Benzilpenicilinas;
• Esterificação de hormônios (propionato de
testosterona) e antipscicótiocos (Haldol
decanoato®).....
Absorção de fármacos
• É a passagem do fármaco do local de administração para a
corrente sanguínea.
• Fatores que afetam a absorção:
– Peso molecular;
– Tamanho das partículas; não pode ser feita via oral porque não será absorvida
– Ionização e polaridade; está falando do paciente mexendo na absorção do fármaco (EX:
paciente que bebe o fármaco com leite e altera o pH, e ao alterar o pH do estomago eu irei mexer
automaticamente na polarização do fármaco)
– Integridade e vascularização da superfície; Se eu passar uma pomada em uma
pele integra, eu vou ter uma absorção diferente se a pele estiver queimada. Inclusive posso intoxicar o
paciente
– Extensão da superfície; (tamanho da superfície que aquela pomada é passada irá definir
seu efeito)
– Motilidade gastrointestinal; Dor de barriga (motilidade exagerada) e vomito
(motilidade ao contrario) pode interferir na absorção do fármaco – ex: anticoncepcional
– Influência das refeições;
Absorção de fármacos
• Transporte de fármacos:
– Ativo;
– Endocitose/exocitose;
– Passivo;
• Difusão simples;
• Difusão facilitada;
• Filtração;
Moléculas muito grandes, como por exemplo os bloqueadores neuromusculares eles 
não entram de uso oral.
Equação de Henderso-Hasselbalch
Absorção de fármacos x pH
Base é melhor absorvido e meio alcalino, e acido é melhor absorvido em meio ácido
OBS: pessoa com problemas intestinais no geral terão dificuldade em absorver fármacos pela via 
enteral 
Fatores que influenciam na 
absorção
1. Fluxo de sangue no local de absorção: Os intestinos
recebem um fluxo de sangue muito maior do que o
estômago, de modo que a absorção no intestino é favorecida
ante a do estômago. (EX: sublingual, onde tem muitos vasos sanguíneos e o
fármaco consegue ser absorvido rapidamente. No geral as mucosas são mais vascularizadas
e vc consegue ter uma boa absorção sistêmica)
2. Área ou superfície disponível para absorção: Com
uma superfície rica em bordas em escova contendo
microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de
1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção
de fármacos pelo intestino é mais eficiente.
Fatores que influenciam na 
absorção
• Tempo de contato com a superfície de absorção: Se
um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI,
como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem
absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do
fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade
de absorção. Alimento no estômago dilui o fármaco e retarda
o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é
ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais
lentamente.
Fatores que influenciam na 
absorção
• 5. Expressão da glicoproteína P: é uma proteína transportadora transmembrana
responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da
membrana celular. Ela é expressa em tecidos por todo o organismo, incluindo fígado,
rins, placenta, intestinos e capilares cerebrais, e está envolvida no transporte de
fármacos dos tecidos para o sangue. Ou seja, ela “bombeia” fármacos para fora das
células. Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção
de fármacos. Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também
está associada com a resistência a vários fármacos.
Principalmente bactérias e células de câncer
- Ela expulsa o medicamento, causa resistência de bactérias e pode impedir o efeito do
farmaco
Distribuição 
• É o processo pelo qual um fármaco
reversivelmente abandona o leito vascular e
entra no interstício (líquido extracelular) e, então,
nas células dos tecidos.
• Ligação dos fármacos as proteínas plasmáticas:
no compartimento vascular, as moléculas existem
sob duas formas ligadas e livres;
• Proteínas plasmáticas:
– Albumina (fármacos ácidos); responsável por carregar o fármaco
para o local da infecção, porém caso o paciente esteja desnutrido o fármaco pode
se tornar toxico devido a falta dessas proteínas plasmáticas
– α-glicoproteína ácida (fármacos básicos);
– Β-globulina;
Distribuição
• Os principais compartimentos são:
• plasma (5% do peso corporal)
• liquido intersticial (16%)
• líquido intracelular (35%)
• Liquido transcelular (2%)
• gordura (20%)
Interações na 
ligação as 
proteínas 
plasmáticas
• Interação farmacocinética: ao tomar dois fármacos juntos , um dos fármacos irá expulsar o 
outro e impedir a ligação com as proteínas plasmáticas. Isso ocorre porque um fármaco vai 
ter mais afinidade que o outro pela proteína plasmática. 
• E caso o medicamento seja tóxico e baixa em relação ao outro, ele pode causa a toxicidade 
medicamentosa, pois o que ele era pra ser liberado em 80% acaba sendo liberado 100% do 
medicamento e causando a toxicidade. Então esse processo precisa respeitar a janela 
terapêutica. 
• Então o fármaco só irá fazer efeito quando ele se desligar da proteína (tudo isso é 
previamente calculado)
• EX: quando paciente usa fenilbutasona com acido acetil salicílico: causa uma ação 
hipoglicemiante / uso de varfarina (anticoagulante) com qualquer outro medicamento, a 
chance dele soltar da proteína é muito grande e o paciente tem sangramento, por ela ser um 
medicamento que interage com muito outros fármacos, por ela ter baixa afinidade. Ou seja, 
qualquer outro medicamento irá ter mais afinidade que ela. / anticoncepcional e vomito é 
uma interação farmacocinética 
O que causa o aumento do fármaco 
livre?
• Hipoalbuminemia: desnutrição, por exemplo;
• Hepatopatias;
• Síndrome nefrótica; 
• FÁRMACOS QUE SE ACUMULAM NO TECIDO ADIPOSO:
– MORFINA E HALOPERIDOL;
– Paciente de 200kg a dose será diferente. 
– Porém de o paciente emagrecer rapidamente, aumenta a quantidade de 
fármaco solto. Ouseja, preciso ficar regulando a dose do medicamento de 
acordo com o peso do paciente.
– Paciente com edema, o fármaco irá se acumular no edema. Então, eu devo
pesar paciente antes e depois , tira o peso do edema para poder administrar 
o fármaco 
Ligação a proteínas dos tecidos
• Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações
mais elevadas no tecido do que no líquido extracelular e no
sangue.
• Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos,
proteínas ou ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser
transportados ativamente aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos
podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação
ou causar toxicidade local ao fármaco (p. ex., a acroleína,
metabólito da ciclofosfamida, pode causar cistite hemorrágica
porque se acumula na bexiga (ele tem tropismos pelas células da
bexiga.) Paciente vai ter que tomar 5l soro, para não deixar a urina concentrar e evitar
a chance de ter uma cistite hemorrágica administra a outro medicamento que é o mesna.
O mesna vai recobrir a bexiga tentando evitar a cistite hemorrágica causada pela
ciclofosfamida.
Barreiras sangue-tecido
• BHE;
• Barreira placentária; boa, pois protege o bebê. Porém é ruim
quando eu quero o medicamento atue no feto. Por exemplo em casos prematuros, 
onde você aplica glicocorticoide na mãe para estimular a maturação do pulmão 
fetal . Porém não é todo glicocorticoide que consegue atravessar a barreira 
placentária, somente a BETAMETAZONA.
• Próstata;
• Globo ocular;
• Testículo;
Volume de distribuição
• O volume de distribuição aparente Vd é
definido como o volume de líquido necessário
para conter a quantidade total, Q, do fármaco
no organismo na mesma concentração
presente no plasma,CP: Volume intra celular e
vascular
• Vd alto X Vd baixo;
Distribuição no compartimento 
aquoso
• Compartimento plasmático: massa mol 
alta/lig ptn;
• Líquido extracelular: massa mol baixa porém 
hidrofílico;
• Água corporal total: baixa massa porém 
lipofílico;
Biotransformação 
• Alteração da estrutura química do fármaco dentro do
organismo através da ação de enzimas. Ou seja, eu tenho
enzimas que vão alterar esse fármaco quimicamente
• Objetivos fisiológico da biotransformação:
– Inativação ou ativação do fármaco (se ele for um pró-
fármaco ele será ativado, mas se for um fármaco normal o
metabólito dele pode ser ativo e depois vai ser
metabolizado novamente para ser eliminado);
– Aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para eliminar
ele na urina;
• Locais onde ocorre:
– Fígado; - Rins
– Pulmões; - epitélio GI;
Metabolismo e Eliminação
• As principais vias pelas quais os fármacos e
seus metabólitos deixam o organismo são:
• o os rins
• o sistema hepatobiliar
• os pulmões (importante para anestésicos
voláteis/gasosos).
• Leite e suor: fração desprezível;
Metabolismo e eliminação
• O metabolismo de fármacos ocorre
predominantemente na fígado, especialmente
pelo sistema do citocromo P450 (CYP).
• Conjunto de enzimas presente no fígado, onde elas vão metabolizar a maior parte
dos medicamentos
Fase 1 e Fase 2
• Fase reativa ( tem alterações na molécula) e 
elas podem ser ;
– Oxidação microssomal (CYP450);
– Oxidação não-microssomal (xantina oxidase; 
álcool desidrogenase);
– Redução;
– Hidrólise;
Metabolismo de fase I
• As reações de fase 1 são catabólicas (p. ex.,
oxidação, redução ou hidrólise) e seus
produtos geralmente são quimicamente mais
reativos; por isso, paradoxalmente,as vezes se
apresentam mais tóxicos ou carcinogênicos da
que o fármaco original.
• Principalmente no fígado;
• Grupo reativo;
CYP 450
• Se usar varfarina com 
omeprazol pode levar o 
paciente a morte, 
porque o omeprazol é 
um inibidor de bomba, 
enquanto que a 
varfarina é 
anticoagulante. Então 
ao usar os dois juntos 
pode levar o paciente a 
um choque 
hipovolêmico 
Indutores X Inibidores das enzimas
• Fenobarbital(gadernal), rifampicina e carbamazepina, erva-de-são-joão são
capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta
no aumento da biotransformação de fármacos e pode levar a reduções
significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos
biotransformados por essas isoenzimas CYP, com concomitante redução do
efeito farmacológico. – São indutores enzimáticos. Então, se eu estou
tomando um pró-fármaco ( é um fármaco inativo no qual precisa ser
metabolizado para se tornar ativo) e tomo junto um inibidor de
metabolismo o fármaco não terá efeito, porque não foi metabolizado.
Porém se eu tomo junto um indutor eu aumento o efeito, porque ele vai
induzir a metabolização mais rápida do fármaco.
• Os inibidores CYP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e
ritonavir. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das
isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os
dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina
aumenta, levando ao aumento do efeito anticoagulante e do risco de
sangramentos.
• Fase 1: mudança na molécula
• Fase2: acréscimo de elemento na molécula
Fase II
• Anabólicas ( quando eu tenho outra molécula 
no meu organismo que é ligada ao fármaco 
para aumentar a hidrosolubilidade e ele ser 
eliminado);
• Fase de conjugação;
– Ácido glicurônico; Sulfato; 
– Metil; Acetil; Glicil; 
– Glutationa; FAMOSA
• Enzimas: UDP glucuronil-transferase, etc
• A fase 1 é a fase reativa, enquanto que a fase 2 é a fase de conjugação.
• E relacionando a isso, podemos citar a glutationa. O glutationa é dependente de
glicose, e quando o paciente é diabético ele tem uma deficiência na absorção e do
metabolismo da glicose. Dessa forma o paciente terá uma deficiência não 
mensurada na glutationa. 
• E o que isso pode acarretar ? Isso pode interferir na metabolização do 
paracetamol, que é uma fármaco completamente toxico, com baixa janela 
terapêutica e precisa ser metabolizado junto com a glutationa. Então seu uso deve 
ser cauteloso em pacientes diabéticos, pois a falta de glutationa pode levar a 
intoxicação desse paciente com o paracetamol. 
IMPORTANTE
Efeito de Primeira Passagem 
• Fármacos eliminados com eficácia pelo fígado ou parede intestinal;
• Reduz a biodisponibilidade do fármaco;
• Problema:
– é necessário um dose > do fármaco;
– grandes variações individuais
• Todo fármaco que passa pelo trato enteral, ele tem que deixar um pedágio antes
de ir para a corrente sanguínea, ou seja, esse pedágio reduz a biodisponibilidade.
• -A morfina tem um efeito de primeira passagem alto
• Abaixo são os fármacos com mais efeitos de primeira passagem
Excreção
• Saída do fármaco do meio interno para o meio externo.
• Vias de excreção:
– Renal (primária), biliar (secundária) e o resto é mínima
excreção, como o suor, leite, lágrimas, ar expirado
• Processos determinantes: processos renais
– Filtração glomerular;
– Reabsorção tubular passiva;
– Secreção tubular ativa (80% dos fármacos são eliminados
através dessa secreção);
– Através disso a gente consegue inibir a secreção tubular ativa de proposito ou
não.
• Propositalmente: com o intuito de retardar a eliminação do fármaco,
aumentando a concentração/ tempo de duração no paciente.
• FILTRAÇÃO GLOMERULAR: peso molecular
abaixo de 20.000, impermeável a albumina.
• SECREÇÃO TUBULAR: até 20% do fluxo
plasmático renal é filtrado pelo glomérulo,
deixando pelo menos 80% do fármaco que
chega ao rim passar para os capilares
peritubulares do túbulo proximal.
Transportadores OAT: ácidos; Penicilina X
probenecida; Se eu quiser concentrar a penicilina no paciente, inibindo
a secreção tubular ativa, eu devo administrar junto a probenecida para que a
penicilina concentre no paciente e não seja rapidamente eliminada.
• Reabsorção tubular: se o túbulo for livremente
permeável às moléculas do fármaco, cerca de
99% do fármaco filtrado será reabsorvido
passivamente a favor do gradiente de
concentração resultante. Com isso, a
eliminação dos fármacos lipossolúveis é
mínima, enquantofármacos polares, cuja
permeabilidade tubular é baixa, permanecem
na luz do túbulo, tornando-se
progressivamente mais concentrados ã
medida que a água é reabsorvida.
• Aminoglicosídeos e digoxinas.
Circulação êntero-hepática
• É quando o fármaco é absorvido, vai para o fígado e é armazenado na bile e logo
em seguida volta pro duodeno, depois volta pro fígado, que volta pra bile e vai
novamente pro duodeno. É uma recirculação. E isso ocorre para aumentar o
tempo de ação do fármaco no organismo.
• As células hepáticas transferem diversas substâncias do
plasma para a bile por meio de sistemas de transporte
semelhantes aos do túbulo renal.
• Vários conjugados de fármacos são concentrados na bile e
levados para o intestino, onde são hidrolisados, liberando
o fármaco ativo novamente. O fármaco livre pode então ser
reabsorvido e o ciclo se repete (circulação êntero-
hepática).
• “Reservatório” do fármaco;
Excreção 
• Alcalinização da urina: elimina substâncias
ácidas;- bicarbonato de sódio
• Acidificação da urina: elimina substâncias
alcalinas; - acido ascórbico – vitamina C
Depuração ou clearance renal
• Volume de plasma do qual todas as moléculas do fármaco
precisariam ser removidas por unidade de tempo para
alcançar a taxa global de eliminação do fármaco do
organismo. – vancomicina é calculada a partir da dose de creatinina. Tomar
cuidado com pacientes com insuficiente renal, e dar apenas 1 vez por semana,
porque a excreção renal é lenta, e dar a cada 1 semana, faz o mesmo efeito que
dar todos os dias
• -Se tem muita creatinina, quer dizer que os rins não estão funcionando tão bem
• Se o paciente fizer hemodiálise terá que refazer todos o tratamento novamente,
porque a hemodiálise limpa todo o medicamento do organismo.
Meia vida plasmática
• Tempo necessário para que a concentração
plasmática do fármaco seja reduzida à metade
no organismo;
• Tempo de equilíbrio; tempo necessário até manter um platô na
minha corrente sanguínea – 3,5 tempo de meia vida.
• Dose de ataque; É a dose de um medicamento capaz de elevar
rapidamente a concentração de um fármaco na corrente sanguínea (tempo de
equilíbrio), a fim de que se obtenha o resultado terapêutico mais rapidamente.
(exemplo muito utilizado é a azitromicina)
Dose de ataque
Dose de ataque
Efeito da adm repetida
Velocidade de infusão
Situações clínicas que alteram a meia-vida do 
fármaco
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que
altera a meia-vida do fármaco, são necessários
ajustes na dosagem.
1. Diminuição do fluxo de sangue renal ou hepático (p.
ex., choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou
hemorragia);
2. Diminuição na capacidade de extrair o fármaco do
plasma (p. ex., doença renal);
3. Diminuição da biotransformação (p. ex., quando
outros fármacos concomitantes inibem a
biotransformação, ou na insuficiência hepática,
como na cirrose.
Biodisponibilidade
• É o que sobra do pedágio: se você toma 100mg do medicamento , ao passar no
fígado perde 20mg , a biodisponibilidade do fármaco será 80mg
• Uma fármaco venoso é 100% biodisponível, por ele já está diretamente na
corrente sanguínea e não passou pelo fígado
• Fração do fármaco intacto que alcança a
circulação sistêmica.
• Biodisponibilidade absoluta: medida que
compara via extravascular x via EV;
• Biodisponibilidade relativa: compara duas vias
extravasculares porém com formas
farmacêuticas diferentes;
Biodisponibilidade 
• Representa a taxa e a extensão com que um
fármaco administrado alcança a circulação
sistêmica.
• Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são
administrados por via oral, e 70 mg desse
fármaco são absorvidos inalteradamente, a
sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%.
• Conhecer a biodisponibilidade é importante
para calcular a dosagem de fármaco.
Cinética de primeira ordem
• Estado de equilíbrio dinâmico: atingido depois 
de 4 tempos de meia vida;
• Não depende da dose;
• Fármaco que eu consigo fazer ele todo certinho
Cinética de ordem zero
• Quando há a saturação de receptores.
• Ex.: etanol, fenitoína e salicilatos.
• Entra mais fármaco, do que se cria receptores. Começa a ser algo
desproporcional causando a saturação e pode gerar a toxicidade.