RESUMO INFERTILIDADE

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‘INFERTILIDADE
· Infertilidade como incapacidade de estabelecer gravidez clínica após 12 meses de relações sexuais regulares na ausência de métodos contraceptivos = subfertilidade; esterilidade = infertilidade persistente (1 – 2% dos casais sem sucesso mesmo com uso de todas as técnicas de reprodução); infertilidade primária (ausência de gestação prévia) X infertilidade secundária (diagnóstico prévio de gravidez); outros conceitos importantes = fertilidade (capacidade estabelecer gravidez), fecundidade (capacidade de ter filho vivo), fecundabilidade (probabilidade de gravidez e nascido vivo em um ciclo menstrual, com espermatozoides adequados e sem contracepção), tempo para gravidez; 
· Epidemiologia: 50 – 70 milhões de casais inférteis = prevalência de 2 – 34%; 12,5% das mulheres e 10% dos homens inférteis = menores índices nos mais jovens e pico entre 35 – 44 anos nas mulheres e 35 – 54 anos nos homens; cerca de metade da população infértil procura tratamento = medo do rótulo de infertilidade e custo do tratamento; idade feminina como principal fator na prevalência da infertilidade; 
· Fatores essenciais para estabelecimento de gestação: espermatozoides em número e qualidade adequada (= boa função testicular), copulação adequada com deposição dos espermatozoides no fundo da vagina (= integridade anatômica e funcional dos órgãos reprodutivos), copulação no período periovulatório, adequada espermomigração, ovários com funcionamento normal e com estímulo hormonal suficiente para o recrutamento e postura do oócito maduro, tubas patentes e com mecanismos de transporte adequados e útero apto para nidação e desenvolvimento do concepto = alterações em qualquer uma dessas etapas pode gerar infertilidade → 35% das causas femininas, 35% masculinas, 20% de ambos e 10% inexplicada; taxa de concepção mensal de 20 – 25% (casais jovens com 6 relações mensais) → 60% em 6 meses, 84% em 1 ano e 92% em 2 anos;
· Causas femininas: 
· Distúrbios ovulatórios: 25 – 40% dos casos de infertilidade; anovulação por distúrbios centrais ou ovarianos; SOP = 70 – 85% dos casos de anovulação, ausência de desenvolvimento de folículo dominante por hiperandrogenismo e hiperinsulinemia; hiperprolactinemia = infertilidade sobretudo entre 25 – 34 anos, anovulação por inibição da secreção de GnRH (ação sobre os neurônios que controlam os neurônios liberadores de GnRH = redução da kisspeptina; hipogonadismo hipogonadotrófico); disfunção hipotalâmica = alterações na pulsatilidade do GnRH com comprometimento do FSH e LH (desnutrição severa, atividade física extenuante, baixo IMC, estresse); IOP = baixa reserva ovariana (redução na quantidade e qualidade dos oócitos; limitante para o sucesso dos tratamentos; fatores de risco para baixa reserva = idade > 35, história familiar de menopausa precoce, alterações genéticas, dano ovariano, cirurgia prévia, quimio ou radioterapia, tabagismo); 
· Fator tuboperitoneal: 30% dos casos de infertilidade; alteração na permeabilidade tubária, motilidade das fímbrias ou na relação anatômica entre tuba e ovário; DIP = causa mais comum, alterações tubárias variadas (aglutinação das fímbrias, fimose fimbrial, obstrução, hidrossalpinge, salpingite ístmica nodosa), risco de infertilidade crescente quanto mais casos de DIP (15% com 1 episódio; 75% com 3 episódios), aderências em 10% dos casos, risco de gestação ectópica 6 – 7x maior; endometriose moderada ou grave = formação de aderências e distorção anatômica → 7 – 14% das causas tubárias; cirurgia pélvica = comprometimento da função tubária possível mesmo se objetivar correção; apendicite rota = risco de infertilidade tubária 5x maior; DII; tuberculose pélvica = piossalpinge caseosa; 
· Endometriose: doença inflamatória benigna = implantes ectópicos de endométrio; 30 – 50% das pacientes com endometriose inférteis e 25 – 50% das inférteis com endometriose; endometriose grave = infertilidade por distorção anatômica; endometriose leve = infertilidade por diversos mecanismos;
· Alteração da função peritoneal: aumento do volume de líquido peritoneal e de prostaglandinas, proteases e citocinas pró-inflamatórias e angiogênicas = alteração na função do oócito, espermatozoide, embrião e tuba; 
· Alterações endócrinas e ovulatórias: crescimento folicular anormal, picos prematuros de LH, síndrome da luteinização folicular, defeitos luteínicos; aumento dos fatores inflamatórios peritoneais e dano ovariano por endometriomas (redução da reserva folicular); 
· Alterações endometriais e de implantação: expressão genética aberrante no endométrio, presença de aromatase endometrial com maior produção de estrogênio e alteração na receptividade, resistência à progesterona com decidualização comprometida, alterações na contratilidade miometrial; 
· Redução na qualidade do oócito e do embrião: menor produção de estrogênio por apoptose das células na granulosa = alterações oocitárias; dados controversos; 
· Menor motilidade tubária por inflamação; 
· Fator uterino: fatores endometriais como endométrio fino, expressão alterada de moléculas de adesão, endometriose, hidrossalpinge, adenomiose, endometrite crônica; 
· Miomas: papel sobre a infertilidade incerto = 2 – 3% dos casos; miomas que alteram a cavidade associados a infertilidade, mas miomas subseroso não; alterações associadas = deslocamento do colo com alteração à exposição ao esperma, deformidade da cavidade, obstrução e alteração anatômica das tubas, aumento da contratilidade uterina, ruptura ou distorção endometrial, diminuição do fluxo sanguíneo endometrial, inflamação; 
· Pólipos: aumento da incidência de gestações após polipectomias; associação incerta; 
· Malformações: mais associados à abortamentos recorrentes; fisiopatologia não explicada; correção parece melhorar fertilidade; 
· Fator cervical: 3% dos casos; alterações associadas ao muco, anatomia (malformações, procedimentos cirúrgicos) ou infecções (cervicites); má interação muco – espermatozoides = anticorpos antiespermatozoides possível; 
· Outras causas: obesidade e magreza excessiva = anovulação; doença celíaca; alterações genéticas diversas; 
· Causas masculinas: 1:10 – 20 indivíduos; alterações pré-testiculares, testiculares ou pós-testiculares; baixa qualidade seminal por hipofunção testicular idiopática, alterações genéticas e varicocele, disfunções no coito ou ejaculatórias, obstrução ou alterações funcionais nos espermatozoides; 
· Hipofunção testicular: oligospermia = concentração espermática < 15 milhões / ml ou < 39 milhões no ejaculado total; astenospermia < 32% de espermatozoides progressivos ou < 40% de motilidade total; teratospermia < 4% de espermatozoides com morfologia normal com os critérios estritos de Tygerberg; varicocele como causa mais comum; outras causas = genética, drogas, fatores ambientais; 
· Varicocele: dilatação das veias escrotais; varicocele clínica = palpável ao exame → associação clara com infertilidade; varicocele subclínica = visível ao ultrassom; maioria fértil, mas frequente em inférteis; elevação da temperatura testicular como mecanismo da infertilidade mesmo com espermograma normal = maior fragmentação do DNA espermático; impacto controverso; 
· Estilo de vida: cigarro, álcool, maconha e cocaína reduzem a espermatogênese de forma diretamente proporcional ao tempo e intensidade de uso; obesidade, sedentarismo, uso prolongado do celular; alterações associadas a estresse oxidativo; fatores ambientais como pesticidas, herbicidas, cobalto e bisfenol A = estresse oxidativo nas células germinativas (formação de espermatozoides anormais) e redução da capacidade esteroidogênica das células de Leydig; 
· Azoospermia: ausência de espermatozoides após centrifugação = 10 – 15% dos casos de infertilidade; 
· Azoospermia obstrutiva: espermatogênese normal = obstrução pós-testicular; causa congênita (agenesia do deferente = fibrose cística), iatrogênica (herniorrafia inguinal como mais associada), infecciosa (epidídimo = gonorreia, clamídia, tricomonas, brucelose, tuberculose, micoplasma, adenovírus, enterovírus...; vasos deferentes, ductoejaculatório), vasectomia; 
· Azoospermia não obstrutiva: hipofunção gonadal; causa pré-testicular / hipogonadismo hipogonadotrófico = síndrome de Kallman, tumores, traumatismo, bloqueio do eixo por androgênios, hiperprolactinemia...; causa testicular = criptorquidia, orquites (caxumba mais comum), torção testicular...;
· Fatores genéticos: maior risco quanto menor a concentração espermática = anormalidades cromossômicas (síndrome de Klinefelter, anormalidades estruturais), microdeleções do cromossomo Y, aneuploidias nos espermatozoides (infertilidade, abortamento de repetição, falha na FIV, alterações genéticas nos conceptos); 
· Disfunções ejaculatórias: ejaculação precoce, anejaculação, ejaculação retrógrada = pouco associadas ou sem associação com infertilidade; 
· Fragmentação do DNA espermático: fragmentação por estresse oxidativo = excesso de alimentos processados, sedentarismo, tabagismo, obesidade, uso excessivo de celular, roupas que aumentam a temperatura no escroto, infecções, estresse, varicocele e idade avançada; níveis de fragmentação de DNA > 30% = redução das chances de gestação espontânea, sucesso da inseminação e FIV e aumento do risco de abortamento; 
· Infertilidade inexplicada: falta de diagnóstico em um casal com investigação completa normal = avaliação da ovulação, sêmen e patência tubária; distúrbios endócrinos, imunológicos e genéticos não identificados; pior prognóstico quanto mais tempo de infertilidade e maior idade; 
· Anamnese, exame físico e hábitos de vida: investigação da vida sexual = atividade sexual a cada 2 – 3 dias com maior chance de gravidez; avaliação do tempo de infertilidade e resultados de exames anteriores, história menstrual, história de gestações prévias, contraceptivos anteriores, disfunções sexuais, história de DIP, DSTs e cirurgias, comorbidades (distúrbios da tireoide, galactorreia, hirsutismo, dor abdominal e pélvica), citologia oncótica, medicamentos e alergias, história familiar de problemas reprodutivos, exposição à tóxicos e drogas; exame físico = estatura, IMC, caracteres sexuais secundários, acne, hirsutismo, galactorreia, septos vaginais, miomas, cistos, infecções cervicais e alterações na tireoide; 95% dos diagnósticos com primeira bateria de exames = idealmente em 3 meses; 
· Propedêutica dos fatores femininos: 
· Fator ovulatório: comumente associadas com distúrbios menstruais = anovulação geralmente diagnosticada por alterações menstruais; testes ovulatórios indiretos; curva de temperatura basal = pouco confiável e causadora de ansiedade → não utilizada; kits preditores de ovulação = pico endógeno de LH 16 – 48h antes da ovulação identificado na urina do final do dia preferencialmente → início do teste no dia 10 do ciclo e avaliação da mudança de cor (aplicação prática limitada; podem ser alterados em pacientes com SOP ou usuárias de citrato de clomifeno = picos aberrantes de LH no início do ciclo); biópsia de endométrio = indica ovulação e avalia a qualidade da fase lútea → não recomendada atualmente por baixa precisão; dosagem de progesterona = progesterona > 3 – 5 ng/ml no 21º dia do ciclo confirma ovulação, mas não avalia qualidade da fase lútea; USG = rastreamento da ovulação com USGTV como método padrão → reservado para situações em que a clínica não forneceu diagnóstico (predição da qualidade e quantidade dos folículos, estado endometrial e momento da administração de drogas para coleta ovular); 
· Fator uterino: avaliação do tamanho uterino e presença de anomalias cavitarias; histerossalpingografia = baixa sensibilidade e valor preditivo positivo e pouca capacidade de diferenciação das anomalias; histerossonografia = alto valor preditivo positivo para patologias cavitarias; histeroscopia = padrão-ouro para diagnóstico e tratamento; 
· Fator tubário: história de DIP = avaliação de obstrução tubária (maior risco se idade avançada e mais de 5 parceiros) → oclusão distal com hidrossalpinge mais comum; metade das pacientes com alteração tubária sem fatores de risco; história de apendicectomia (apendicite rota como risco), cirurgia pélvica ou abdominal e peritonite = avaliação tubária; risco aumentado de gravidez ectópica; abordagem cirúrgica do fator tubário pouco resolutiva = considerar idade, fator masculino e grau de dano tubário; 
· Histerossalpingografia: padrão-ouro para avaliação da permeabilidade tubária; primeira linha de investigação mesmo na ausência de comorbidades; benefício terapêutico pouco compreendido; baixo valor preditivo positivo = confirmar resultados obstrutivos; 
· Histerossonografia com solução salina: avaliação da permeabilidade por detectar líquido livre no fundo de saco (não diferencia permeabilidade uni ou bilateral); 
· Videolaparoscopia com cromotubagem: padrão-ouro = confirmação da obstrução; avaliação de nodulações, tortuosidades, fimose das fímbrias, aderências peritubárias; 
· Faloposcopia como avaliação microendoscópica da luz tubária por via vaginal e salpingoscopia como avaliação por via fimbrial = ausência de evidências que suportem uso rotineiro; detecção de anticorpos contra clamídia associados à alteração tubária = elevado valor preditivo negativo; 
· Fator peritoneal: suspeita na anamnese e exame físico; USGTV útil, mas laparoscopia como único método diagnóstico = indicada para pacientes com sintomas e fatores de risco para aderências, histerossalpingografia ou USG alteradas; útil para pacientes com ISCA com mais de 3 anos de infertilidade; 
· Fator cervical: anormalidades no muco como causas raras isoladas; teste pós-coito = coleta de muco pré-ovulatório após relação sexual para avaliação da presença de espermatozoides → subjetivo, inconveniente e não recomendado (útil para avaliação dos espermatozoides se análise seminal padrão impossível); 
· Avaliação da reserva ovariana: quantidade e qualidade dos folículos remanescentes; predição da resposta aos protocolos de estimulação ovariana, mas baixa correlação com a chance de gravidez; idade como principal determinante, mas com grande variabilidade individual; indicações = mulheres > 35 anos sem concepção após 6 meses, história familiar de IOP, ovário único, cirurgia ovariana prévia, quimio ou radioterapia pélvica, ISCA, baixa resposta a gonadotrofinas exógenas, pacientes submetidas à técnicas de reprodução assistida; métodos = FSH e estradiol do início do ciclo (3º dia preferencialmente; FSH como medidor indireto da inibina B e estradiol; FSH normal ou alto = menores taxas de resposta à estimulação ovariana; FSH < 10 – 15 mUI/ml como ideal), razão FSH/LH (aumento antes do aumento isolado do FSH; FSH/LH > 3 = reserva ovariana diminuída), inibina B (não indicado = idade da mulher como melhor preditor), teste do citrato de clomifeno (100 mg de clomifeno no 5º e 9º dia do ciclo e dosagem de FSH no 3º e 10º dia = teste anormal se FSH elevado sobretudo no 10º dia; soma dos dois valores deve ser < 26), contagem dos folículos antrais no início do ciclo (soma dos folículos entre 2 – 10 mm = baixa se < 3 – 6 e chance de hiperresposta à estimulação se > 16), dosagem do hormônio antimulleriano (bom preditor do número de oócitos, mas ruim quanto a sua qualidade; melhor método de avaliação da reserva ovariana disponível; reserva ovariana diminuída se < 1 ng/ml); 
· Outras avaliações: avaliação rotineira de hormônios tireoidianos e prolactina; cariótipo para amenorreia primária ou secundária com FSH elevado; 
· Propedêutica do fator masculino: fator masculino subdiagnosticado e subtratado = 30 – 50% dos homens com má qualidade seminal sem causa identificada; história = dificuldade nas ereções, incapacidade de ejacular, lesões testiculares, infecções prostáticas, epididimais ou testiculares, criptorquidia, DSTs, varicocele; 
· Espermograma: exame de primeira consulta = indispensável mesmo se história de paternidade anterior (sobretudo se > 2 anos); examinador dependente; exame sensível, mas pouco específico; necessária abstinência sexual de 2 – 5 dias, coleta por masturbação e análise em até 1h após coleta (abstinência menor reduz o número de espermatozoides,abstinência maior altera motilidade e morfologia; parâmetros espermáticos alterados se mais de 8 ejaculações por semana, mas fertilidade mantida); repetição em mais 2 amostras caso exame alterado = intervalo de 12 semanas (tempo da espermiogênese); 2 análises alteradas = avaliação detalhada; parâmetros de morfologia estrita de Kruger associados às taxas de sucesso na fertilização → melhores chances quanto maior; 
· Avaliação complementar se alterações no espermograma; azoospermia por hipogonadismo hipogonadotrófico ou falência testicular primária (causa mais comum; criptorquidia, torção, trauma, orquite, alterações cromossômicas, doenças sistêmicas, causa desconhecida na maioria dos casos; diagnóstico por redução do volume testicular e FSH elevado); azoospermia obstrutiva rara = tamanho testicular e FSH normais; avaliação de FSH e testosterona total para casos de alteração seminal (concentração < 10 milhões/ml ou disfunção sexual) e complementação com testosterona livre, LH e prolactina se alterada; análise de urina pós-ejaculação se volume seminal baixo = exclusão de ejaculação retrógrada; USG com indicações específicas = varicocele subclínica (sem importância para fertilidade), risco de câncer testicular (criptorquidia, tumor prévio) e USG transretal (vesículas seminais e ductos ejaculatórios dilatados sugestivos de obstrução parcial ou total); anticorpos espermáticos com utilidade incerta = podem alterar a motilidade, a penetração no muco cervical e a chance de fertilização; 
· Fragmentação do DNA: mutações que afetam a compactação do DNA ou calor, radiação e gonadotoxinas; anormalidade se valores ≥ 36% no TUNEL; correção da varicocele e uso de antioxidantes para melhora da integridade do DNA; análise rotineira não indicada; 
· Tratamento: melhor opção = tratamento da etiologia da infertilidade; perda de peso e tratamento de endocrinopatias já podem melhorar a função reprodutiva; técnicas de reprodução assistida para casos em que o tratamento etiológico não foi suficiente = facilitação do encontro dos gametas no organismo materno ou em laboratório; técnicas de baixa complexidade = coto programado, inseminação intracervical (desuso), inseminação intrauterina → necessidade de cavidade uterina normal, ovário funcionante, tuba pérvia e número mínimo de espermatozoides com qualidade (> 5 milhões e com morfologia estrita de Kruger > 4% para melhores resultados na IIU); técnicas de alta complexidade = transferência intratubária de gametas (desuso), fertilização in vitro; 
· Coito programado: indução da ovulação + cronograma de relações sexuais no período fértil; primeira linha para ISCA, distúrbios anovulatórios e baixa frequência de relações sexuais; predição da ovulação com USGTV seriada (início no 2º ou 3º dia da menstruação = confirmação do endométrio na fase proliferativa inicial e da quiescência ovariana + contagem de folículos antrais → início da indução da ovulação; 2º USG no 8º dia do ciclo e demais com intervalo de 1 – 3 dias a depender do tamanho dos folículos), gatilho ovulatório com hCG exógeno (1 folículo > 18 mm ou 2 folículos > 16 mm) e programação do coito (dia do hCG até 36h depois); 
· Indução da ovulação: citrato de clomifeno = indutor mais utilizado, modulador seletivo dos receptores de estrogênio (não esteroide; agonista em baixas concentrações de estrogênio e antagonista no hipotálamo = hipoestrogenismo “falso” com aumento da liberação de GnRH e FSH e indução do desenvolvimento folicular; primeira linha para anovulação e SOP; VO, início nos dias 2 – 5 do ciclo com 50 mg/dia por 5 dias = ovulação em 5 – 10 dias após última dose; dose pode ser aumentada se anovulação persistente até 250 mg/dia, mas considerar outras alternativas se insucesso com doses de 150 mg/dia = medicamento complementares ou alternativos; 90% das gestações nos primeiros 6 meses de uso; tratamento por mais de 6 – 12 ciclos não recomendado; gestações múltiplas em 8% = gêmeos sobretudo; sintomas vasomotores como principal efeito colateral, mas alterações de humor, mastalgia, cefaleia, náuseas, distúrbios visuais possíveis; metformina 1500 – 2000 mg pode ser combinada sobretudo em pacientes com SOP = potencialização dos efeitos do clomifeno sobretudo se associada a MEV; metformina isolada não indicada); inibidores da aromatase = bloqueio da conversão de andrógenos em estrógenos com consequente hipoestrogenismo e atividade compensatória do hipotálamo e hipófise (letrozol como principal = uso off label e mais efetivo para anovulação e ISCA; aumento imediato dos níveis de estrogênio após suspensão do uso, com redução abrupta do FSH = ciclo de indução mais fisiológico e tendência a desenvolvimento de folículo único, produção de muco cervical e proliferação endometrial adequada; indicação = resistência ao clomifeno, efeitos colaterais intoleráveis ou desenvolvimento insatisfatório do endométrio com clomifeno → meia vida curta do letrozol impede efeito antiestrogênico no endométrio; início nos dias 2 – 5 do ciclo, 2,5 – 7,5 mg/dia que pode ser aumentada, uso por 5 dias; menor incidência de gestações múltiplas); gonadotrofinas exógenas = custo elevado, uso parenteral e necessidade de monitoramento com USG e dosagem de estrógeno para evitar síndrome do hiperestímulo ovariano e gravidez múltipla (ajuste da dose de acordo com a contagem de folículos antrais; esquema contínuo por 11 dias a partir do dia 2 do ciclo ou intercalado; maior risco de gemelaridade); 
· Inseminação intrauterina: deposição de amostra de sêmen processado na porção superior da cavidade uterina; indicações = fator cervical, ISCA, endometriose mínima ou leve, fator masculino leve, distúrbios ejaculatórios, uso de sêmen de doador; necessidade de tuba pérvia e quantidade adequada de espermatozoides; monitoramento da ovulação = ciclos induzidos preferidos (gonodotrofinas podem ser mais eficazes, mas escolha de outros possível), gatilho da ovulação com hCG ou espera da ruptura espontânea e programação da inseminação para 12, 24 ou 36h após gatilho; preparo seminal = abstinência ejaculatória de 3 – 4 dias, coleta na própria clínica ou em domicílio e entrega em menos de 60 min, preparo seminal por diversas técnicas, preenchimento do cateter de IIU; inseminação intrauterina = paciente de bexiga cheia para monitoramento com USG, introdução do cateter através da cérvice (evitar tocar o fundo uterino para evitar contrações), liberação lenta do material, manutenção do repouso por 15 min, suporte de fase lútea com progesterona natural ou sintética, confirmação da gravidez com dosagem do hCG 14 – 16 dias após procedimento; 
· FIV: indicações = fator tuboperitoneal, fator masculino (concentração < 5 mihões de espermatozoides móveis no sêmen após preparo), endometriose, falha nas técnicas de baixa complexidade, doação de oócitos, diagnóstico genético pré-implantacional (screening genético e diagnóstico genético pré-implantacional), gestação de substituição (sedente do útero como parente de até quarto grau), preservação de fertilidade, casais homoafetivos e doenças virais; estímulo ovariano / hiperestimulação ovariana controlada = obtenção de múltiplos oócitos, ciclos com agonistas do GnRH para bloqueio hipofisário (evita pico precoce de LH), estímulo com gonadotrofinas e gatilho com hCG; fertilização in vitro = coleta dos oócitos por punção guiada por USGTV e aspiração folicular, inseminação natural (oócito em contato com determinada quantidade de espermatozoides e fertilização espontânea) ou injeção intracitoplasmática de espermatozoides (injeção de um espermatozoide em cada oócito), cultivo dos embriões em laboratório por 3 – 5 dias e transferência para o útero; diagnóstico genético pré-implantacional = biópsia dos embriões no 3º - 5º dia de cultivo; taxa máxima de nascidos vivos por ciclo de 50%; riscos e complicações = síndrome do hiperestímulo ovariano, sangramento, infecção, lesão de estruturas pélvicas, gestação múltipla;