Embriologia - Intestinos médio e posterior - Embriologia do Sistema Digestório

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INTESTINOS MÉDIO E POSTERIOR
Quando o embrião está se fechando, as células do intestino primitivo estão se proliferando para formar as alças intestinais. O íleo em crescimento se alonga muito mais rapidamente do que a cavidade abdominal propriamente dita, e o intestino médio é, por consequência, projetado sob a forma de uma prega dorsoventral, denominada alça intestinal primária.
Por volta da 6° semana, o contínuo alongamento do intestino médio, combinado à pressão resultante do dramático crescimento de outro órgãos abdominais (particularmente o fígado), força a alça intestinal primária a sofrer uma herniação em direção ao umbigo, o que forma a hérnia fisiológica. 
Durante a 10° semana, o intestino médio se retrai e retorna para a cavidade abdominal, por um mecanismo ainda não compreendido. A medida que a alça intestinal entra novamente no abdome, ela sofre uma rotação em sentido anti-horário. Por volta da 11° semana, os intestinos já retornaram completamente para a cavidade abdominal.
Durante o desenvolvimento o embrião é naturalmente simétrico, então o intestino se desenvolve simetricamente a principio. O intestino primitivo sofre sinalizações que indicam sua localização. 
No início do desenvolvimento, o mesoderma da placa lateral esquerda expressa nodal e a direita não. Isso e determinado pelo batimento de cílios do nó primitivo no sentido horário, que levam o nodal para a esquerda. O nodal atua num sistema de retroalimentação positiva e negativa (estimula a expressão de Letty2 que inibe a expressão de nodal). O Letty2 faz com que o nodal deixe de ser expresso, mas nesse momento ele já fez sua função de lateralizar.
· As heterotaxias são conjunto de malformações que tem relação com a localização dos órgãos. Podem ter expressão de nodal no lado direito (cílios se movendo no sentido anti-horário), expressão em ambos os lados ou nenhuma expressão de nodal: 
· Nodal nos dois lados: isomerismo de esquerda, distribuição aleatória, 50% de chance de estar certo.
· Nodal em nenhum lado: isomerismo de direita, distribuição aleatória, 50% de chance de estar certo.
· Nodal do lado direito: situs inversus totalis.
· Nodal do lado esquerdo: situs solitus.
ANTERIORARIZAÇÃO DO INTESTINORelembrando: a regionalização do intestino primitivo é dada pela ação de morfógenos: 
· Antagonistas Wnt reprimem o intestino posterior, pois permitem a expressão de fatores Hhex, Sox-2 e Foxa-2 que são extremamente importantes para definir as subdivisões do intestino anterior.
· Wnt, FGF, BMP e ácido retinoico reprimem o intestino anterior, mantendo a identidade do intestino médio. Formando, então, o intestino médio e o posterior, que vão se diferenciar pela expressão de Cdx-2 no intestino posterior.
Durante o desenvolvimento observa-se uma mudança drástica de forma, que tem relação com a mudança de função. Ocorre uma transição de epitélio escamoso para cuboide e depois para pseudoestratificado. Esse epitélio está rodeado por mesoderme esplâncnico, que vai interarir molecularmente com esse epitélio.
O Shh é expresso em todo o endoderma e ele ativa a via Wnt. Domínio de Wnt na região posterior dispara a expressão do Cdx2. O Shh domina todo endoderma, mas em alguns locais ele precisa ser excluído (ex: para formação do pâncreas).
O Cdx2 mantém os índices proliferativos nas células que se formam no intestino primitivo, sendo então essencial para a proliferação e autorrenovação das células tronco. Um possível encurtamento dos segmentos posterior e médio (menor quantidade de tecido e células) seria causado por nocaute do Cdx2. Isso porque as células vão estar proliferando menos (perturbação do ciclo celular) devido a ausência do Cdx2. A morfologia é que o nocaute causa a desorganização do epitélio, não tem aquela transição do epitélio. O epitélio, então, pode permanecer escamoso, ficando mais parecido com o do esôfago, porque a ausência do Cdx2 faz com que o segmento fique anteriorizado, já que esse morfógeno é quem causa a caracterização do intestino posterior. A região do fator extrínseco Sox2 se estende ao que seria o território de Cdx2, anteriorizando os tecidos. 
Na situação normal a proliferação acontece nas criptas e no nocaute acontece em outro lugar. Então o Cdx2 afeta a capacidade de proliferação das células tronco.
DESENVOLVIMENTO DAS VILOSIDADES
Nas criptas residem as células tronco do epitélio, que se diferenciam no eixo cripta-vilosidade, percorrendo esse caminho enquanto se diferenciam (com exceção das células de Paneth, que mesmo depois de diferenciada continua nas criptas).
Presença do receptor PDGF na célula mesenquimal (célula PDGF-R+) faz com que o sinal de Hh seja transduzido. Uma vez que o Hh, produzido pelo próprio mesênquima, se liga ao receptor, ele faz com que as células mesenquimais se agreguem próximo ao epitélio e secretem BMP. Esse BMP influencia o epitélio a formar vilosidades, sendo, dessa forma, um fator extrínseco, visto que é secretado por células mesenquimais e especifica células epiteliais.
Após as vilosidades terem se formado, células PDGF-R+ se concentram na região distal das vilosidades (onde há maior concentração de BMP) e células PDGF-R- ficam na região mais basal (criptas), onde o sinal de BMP é baixo, o que faz com que as células fiquem proliferativas. 
Além disso, as células tronco da cripta transduzem sinalização de Wnt, o que as mantém indiferenciadas e, por consequência, mantém a autorrenovação das células da cripta. Como o Wnt é produzido pelas células tronco, ele atua como um fator intrínseco.
Excesso de BMP na cripta, por ausência de Noggin (antagonista de BMP), tira as células do ciclo, impedindo a proliferação. Dessa forma, o epitélio não se renova, o que destrói as criptas e os vilos.