Pigmentação patolgica

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Pigmentação patológica 1
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Pigmentação patológica
→ Os pigmentos são substâncias com cor própria, origem, composição química e 
significado biológico diversos
Pigmentação é o processo de formação e/ou acúmulo, normal ou patológico, de 
pigmentos no organismo
A pigmentação patológica pode ser sinal de alterações bioquímicas pronunciadas, 
sendo o acúmulo ou a redução de determinados pigmentos
Pigmentos 
endógenos 
Hemoglobínicos
Melanina
Ácido 
homogentísico
Lipofuscina
Pigmentos exógenos
Carvão
Prata
Ouro
Chumbo
Diversos - tatuagens
Pimentação de hemoglobina
Bilirrubinas (Bb)
Produto final do catabolismo da 
fração heme da hemoglobina e 
de outras hemoproteínas
Atenção na prática:
a. O aumento dos níveis 
sanguíneos da Bb não 
Pigmentação patológica 2
conjugada, particularmente 
em recém- nascidos, pode 
causar lesão cerebral 
irreversível, morte e, nos 
casos de sobrevida, 
sequelas neurológicas 
permanentes, condição 
chamada Kernicterus 
(impregnação da Bb nos 
nucleos da base pela 
imaturidade na barreira 
hematoencefálica)
b. O conhecimento do 
metabolismo da Bb é 
essencial para o 
diagnóstico de grande 
número de doenças, 
hereditárias ou adquiridas, 
do fígado e do sangue
Hiperbilirrubinemia: aumento de bilirrubina no sangue, por aumento na produção ou 
defeito hepático na remoção de Bb
Icterícia: condição de amarelamento devido ao acúmulo de Bb, observada na pele, 
esclera e mucosas
O aumento na excreção de Bb na bile por doenças hemolíticas crônicas favorece a 
formação de cálculos pigmentares, constituídos principalmente por bilirrubinato de 
cálcio
Metabolismo da bilirrubina
1. Formação: 
80% provem da hemoglobina 
livre resultante da hemocaterese 
4. Conjugação: 
A conjugação da Bb com o ácido 
glicurônico (bilirrubina 
conjugada) se faz no REL por 
Pigmentação patológica 3
(destruição fisiológica das 
hemácias)
O restante origina-se de 
hemoproteínas hepáticas e do 
pool de heme livre
A fração heme é separada da 
globina, abrindo-se o anel 
porfirínico do heme por meio de 
cisão oxidativa pela enzima 
heme oxigenase
Resulta na liberação da molécula 
de ferro e CO e na formação de 
biliverdina, que é rapidamente 
reduzida para Bb por ação da 
biliverdina redutase
2. Transporte:
A Bb lançada na cicrulação 
(bilirrubina não conjugada) é 
insolúvel em solução aquosa e é 
transportada em sua maior parte 
ligada à albumina
No fígado é conjugada com o 
ácido glicurônico
3. Captação:
Processo ativo mediado por 
proteínas transportadoras
A Bb liga-se a duas proteínas 
(ligandina) e é transferida ao 
REL
ação da enzima uridina disfofato 
(UDP) glicuroniltransferase-1A1 
(UGT-1A1)
Por fim, a Bb conjugada com 
duas moléculas de ácido 
glicurônico (diglicuronato de Bb) 
é inócua, hidrofílica, solúvel na 
água e frouxamente ligada à 
albumina
Quando seus níveis plasmáticos 
se elevam ela é transportada 
para os canalículos biliares e 
excretada na urina
5. Excreção:
A excreção da Bb conjugada 
para os canalículos biliares 
depende de transporte ativo da 
Bb na membrana canalicular do 
hepatócito
No intestino, sofre ação da 
microbiota residente e 
transforma-se em urobilinogênio, 
que é, em parte, reabsorvido no 
íleo terminal e reexcretado pelo 
fígado e, em menor grau, pelos 
rins, constituindo o ciclo êntero-
hepático da Bb
Ainda no intestino, a Bb sofre 
ação redutora por bactérias, 
formando-se inúmeros 
compostos intermediários antes 
da formação do L-
estercobilinogênio
Pigmentação patológica 4
Por auto-oxidação, o L-
estercobilinogênio transforma-se 
em estercobilina, pigmento 
responsável pela cor 
característica das fezes
⚠ Hiperbilirrubinemia e icterícia podem ser provocadas por inúmeras causas 
e mecanismos. De forma resumida, isso acontece em: 
1. aumento da produção de Bb, como ocorre em anemias hemolíticas;
2. redução na captação e no transporte de Bb nos hepatócitos, que se dá 
por defeitos genéticos; 
3. diminuição na conjugação da Bb, por carência de enzimas envolvidas no 
processo, como ocorre em algumas doenças genéticas; 
4. baixa excreção celular de Bb, por doenças genética; 
5. obstrução biliar, intra ou extra-hepática, sobretudo por cálculos ou 
tumores; 
6. combinação de lesões, como acontece em hepatites e na cirrose 
hepática
Hemossiderina
Pigmentação patológica 5
→Quando há excesso de ferro, micelas de ferritina 
se agregam e formam a hemossiderina, que é um 
pigmento visível à microscopia
A proteínas Transferina é responsável por 
transportar o ferro a diversos órgãos, como para 
a medula óssea (75% do total)
10 a 20% do ferro é transportada para a 
Ferritina, realizando os estoques de ferro no 
baço, eritrócitos e fígado (Ferritina = ferro + 
apoferritina)
5 a 10% outros processos
A formação da hemossiderina envolve as 
seguintes etapas:
1. Incorporação da ferritina no citosol sob a 
forma de agregados pelo retículo 
endoplasmático liso (vacúolos autofágicos) 
2. Fusão dos vacúolos autofágicos com 
lisossomos, formando lisossomos 
secundários (siderossomos)
3. Degradação enzimática da apoferritina
4. Persistência de agregados maciços e 
insolúveis de ferro, constituindo a 
hemossiderina
→ A deposição excessiva de hemossiderina nos 
tecidos (hemossiderose) pode ser localizada ou 
sistêmica
Coloração de PERLS (azul da prússia)
Hemossiderose localizada: Hemossiderose sistêmica:
Pigmentação patológica 6
Encontrada em hemorragias, em que a 
hemossiderina é vista no interior de macrófagos 
24 a 48h após o início do sangramento
Logo após um traumatismo, a hemorragia 
aparece como uma área vermelho-azulada 
ou negro-azulada, devido à hemoglobina 
desoxigenada
Com o início da degradação da 
hemoglobina e formação de biliverdina e 
Bb, a pele adquire tonalidade verde- 
azulada a amarelada 
Finalmente, com a formação de 
hemossiderina, cor ferruginosa ou amarelo-
dourada
Ocorre por aumento da 
absorção intestinal de 
ferro, em anemias 
hemolíticas e após 
transfusões de sangue 
repetidas
O pigmento acumula-se 
nos macrófagos do 
fígado, baço, medula 
óssea, linfonodos e, mais 
esparsamente, nos da 
derme, pâncreas e rins
Hemocromatose: forma especial de hemossiderose sistêmica em que há aumento da 
absorção intestinal do ferro por defeito genético
Mecanismo: ↑ absorção intestinal de ferro e limitada capacidade de excreção
Sequelas: hipotrofia e fibrose parenquimatosa
Consequência: cirrose hepática, hipotrofia pancreática endo e exogenada (diabetes 
bronzeado), hipogonadismo, insuficiência cardíaca e artropatia
→ Na maioria dos pacientes a anormalidade está no gene HFE e a doença é 
transmitida por herança autossômica recessiva
Hemossiderose localizada
Hemossiderina
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Absorção do ferro:
→ Feita no duodeno
1. Ferro no estado ferosso (Fe++) sofre 
redução pela enzima redutase férrica
2. Produto do gene HFE + receptor de 
transferrina 1 + transferrina controla 
a endocitose de ferro sanguíneo; 
mantem-se um pool de ferro no 
citoplasma dos enterócitos
3. O pool de ferro modula a expressão 
da proteínas transmembranosa 
transportadora de metal divalente 1 
(DMT1), responsável pela absorção 
de ferro na dieta
4. Aumento do pool citoplasmático 
diminui a expressão de DMT1 e 
reduz a absorção de ferro
Hepcidina:
1. O fígado participa como 
armazenador do ferro e na síntese 
de hepcidina, produto do gene HAMP
2. A hepcidina aumenta quando há 
aumento da taxa sérica de ferro e 
diminui quando há deficiência ou 
aumento da demanda do metal
3. A hepcidina tem 2 ações principais: 
a. Reduz a expressão de DMT1 nos 
enterócitos, diminuindo a 
absorção intestinal de ferro e;
b. Induz internalização e 
degradação lissosômica de 
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ferroportina (proteína que 
promove a passagem do ferro 
intracelular para o plasma) 
inibindo assim a liberação de 
ferro intracelular para o sangue
Hemozoína
→ ou pigmento malárico
Resulta da degradação da hemoglobina ingerida pelos parasitos da malária durante 
o seu ciclo de vida assexuado nas hemáciasEssa Hb é transferida para vacúolos digestivos, onde sofre proteólise por meio de 
hidrolases ácidas
O heme liberado (ferroprotoporfirina IX) é potencialmente tóxico
O heme é sequestrado sob a forma de matriz cristalina insolúvel (hemozoína), após 
sofrer agregação das subunidades de dímeros de ferriprotoporfirina, processo 
conhecido como biomineralização ou biocristalização
O processo de detoxificação ocorre porque o plasmódio não possui a enzima heme 
oxigenase
Alguns medicamentos utilizados no tratamento da malária, como a cloroquina, 
ligam-se ao heme durante a biomineralização, impedindo a continuação do 
processo e o sequestro de novas moléculas de heme
O acúmulo do heme não sequestrado leva à morte do parasito
Com a formação de merozoítas, rompem-se as hemácias e os parasitos são 
liberado, enquanto o pigmento, sob a forma de grânulos castanho-escuros, 
acumula-se nos macrófagos do fígado (células de Kupffer), baço, medula óssea, 
linfonodos e de outros locais, aí permanecendo por muitos anos
O pigmento malárico é inerte e não tóxico, mas sua retenção maciça em grande 
número de monócitos circulantes e macrófagos pode afetar algumas funções 
dessas células, como a fagocitose, além de inibir a eritropoese pelo acúmulo do 
pigmento na medula óssea
Pigmentação patológica 9
Hematoidina
Pigmento esquitossomótico
Pigmentos melânicos
→ A melanina é um pigmento cuja cor varia do castanho ao negro
Coloração: Fontana - Masson
A ação fotoprotetora da melanina deve-se à sua eficiência em absorver e dispersar 
fótons
Existem dois tipos de melanina: 
1. Eumelanina: insolúvel, de cor castanha a negra, com ação fotoprotetora e 
antioxidante
2. Feomelanina: solúvel em solução alcalina, de cor amarela a vermelha, 
igualmente com efeito antioxidante
A melanina é um polímero complexo sintetizado em melanócitos, especialmente na 
pele, globo ocular e leptomeninge
Melanogênese (biossíntese da melanina):
Ciclo de vida do Plasmodium
Glóbulo vermelho humano infectado pelo 
parasita da malária Plasmodium 
falciparum, apresentando corpo residual 
com hemozoína marrom
Pigmentação patológica 10
1. Inicia-se a partir da tirosina, originada 
da hidroxilação da fenilalanina (via 
fenilalanina hidroxilase)
2. A enzima tirosinase hidroxila a 
tirosina em 3,4-di-hidroxifenilalanina 
(DOPA) e a oxida em dopaquinona 
(precursor comum da eumelanina e 
feomelanina)
Na epiderme humana, cada 
melanócito distribui a melanina 
sintetizada para cerca de 30 a 40 
ceratinócitos adjacentes
3. Ocorre a transferência da melanina 
dos melanossomos para o 
citoplasma dos ceratinócitos
À medida que os ceratinócitos se 
diferenciam e migram para as 
camadas mais superficiais da 
epiderme, os melanossomos são 
digeridos por lisossomos, liberando a 
melanina
A pigmentação da pele e do cabelo é determinada primariamente pela quantidade 
de pigmento transferido aos ceratinócitos
Em pessoas de cor branca, não expostas ao sol, melanossomos são 
encontrados quase exclusivamente na camada basal da epiderme e, em menor 
grau, em ceratinócitos situados acima dessa camada
Em indivíduos de cor negra, quantidades moderadas de melanossomos são 
observadas em toda a espessura da epiderme, inclusive na camada córnea
Nos indivíduos negros: 
a. Há maior produção de melanossomos por melanócitos; 
b. Individualmente, os melanossomos apresentam maior grau de melanização; 
Pigmentação patológica 11
c. Os melanossomos são maiores;
d. Há dispersão maior dos melanossomos nos ceratinócitos; 
e. O índice de degradação dessas organelas é menor
Atuam na formação da melanina: mais de 350 genes, diversos hormônios, luz solar 
e níveis dietéticos adequados de tirosina fenilalanina
Hiper e hipopigmentação:
→ Hiperpigmentação ou melanodermias
→ Hipopigmentação ou leucodermias
Essas condições são frequentes e originam numerosas doenças causadas de uma ou 
mais etapas da melanogênese
Hiperpigmentação:
As lesões hiperpigmentadas mais 
comuns são as efélides (sardas), os 
nevos e os melanomas
Muitas substâncias podem causar 
hiperpigmentação melânica, como 
medicamentos, anticoncepcionais 
orais, metais pesados e agentes 
quimioterápicos
Melanaose do fumante: exposição a 
aminas policíclicas presentes na 
fumaça do cigarro (nicotina e 
benzopirenos); com o abandono do 
tabagismo essa melanose tende a 
desaparecer
Hipopigmentação:
Pode ser congênita ou adquirida
Albinismo: ausência completa ou 
parcial de pigmento na pele, cabelos 
e olhos (defeito na enzima tirosinase)
Vitiligo: formação de manchas 
brancas na pele, devido à diminuição 
ou ausência de melanócitos
Durante o envelhecimento, há perda 
progressiva da pigmentação 
melânica dos cabelos, que decorre 
de apoptose de melanócitos, 
provavelmente mediada por lesão do 
DNA mitocondrial pelo estresse 
oxidativo, além da diminuição do 
tamanho e do número de grânulos de 
pigmento melânico e de 
melanossomos em folículos pilosos 
isolados
Pigmentação patológica 12
Ácido homogentísico
→ Pigmento em forma de grânulos de cor castanho-avermelhada ou amarelada, ocre, 
que se forma em pessoas com alcaptonúria, também conhecida como ocronose
Rara doença, de herança autossômica recesiva, deve-se a mutações no gene que 
codifica a enzima ácido homogentísico 1,2-dioxigenase, que degrada o ácido 
homogentísico, um produto do catabolismo da tirosina
Deficiência dessa enzima impede a degradação do ácido homogentísico, o que 
leva ao seu acúmulo no plasma, nas cartilagens, na pele e no tecido conjuntivo, 
além de excreção em grande quantidade na urina, podendo originar cálculos renais
A deposição de ácido homogentísico e de seus metabólitos no tecido cartilaginoso 
da orelha e do nariz, devido à posição subcutânea dessas cartilagens e à sua 
semitransparência, resulta em uma cor negro-azulada
Lipofuscina
→ Ou lipocromo, pigmento de desfaste, pigmento do envelhemento e ceroide
→ É um marcador biológico de envelhecimento celular
Coloração: corantes dos lipídeos (Sudão e azul do Nilo) e reduz sais de prata
Parece que a lipofuscina seja formada por peroxidação de material previamente 
autofagocitado e acumulado em lisossomos
A presença de ferro no material autofagocitado (p. ex., ferritina, mitocôndrias) 
resulta na formação de radicais livres, o que leva a peroxidação do conteúdo 
intralisossômico e contribui para a formação de lisossomos secundários, alguns 
dos quais transformam-se em corpos residuais (pigmento de lipofuscina)
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A formação de corpos residuais resulta do desequilíbrio entre o processo de 
autofagocitose contínua e a incapacidade da célula de eliminar os resíduos da 
autodigestão
Lipofuscina acumula-se com o passar do tempo, em razão de que os processos 
responsáveis por sua formação e em acúmulo (autofagia e produção de moléculas 
de oxigênio reativas) ocorrem ao longo da vida
A lipofuscina deposita-se especialmente em células pós-mitóticas como neurônios, 
células musculares cardíacas e esqueléticas e epitélio pigmentar da retina
Os órgãos afetados pelo acúmulo de lipofuscina sofrem redução volumétrica e 
ponderal e adquirem coloração parda (hipotrofia parda). O acúmulo de lipofuscina 
no epitélio pigmentar da retina associa-se à degeneração macular relacionada com 
a idade, que é a principal causa de cegueira ou distúrbio visual grave nos seres 
humanos nos países desenvolvidos
O pigmento acumula-se também no miocárdio e no fígado de indivíduos 
desnutridos, particularmente aqueles com caquexia
Pigmentações exógenas
→ Pigmentos diversos penetram no organismo juntamente com o ar e com os 
alimentos deglutidos, ou introduzidos por via parenteral, como as injeções e tatuagens
→ As partículas podem ficar retidas, ser eliminadas ou transportadas para outros locais 
pela circulação linfática ou sanguínea, ou mor macrófagos
Pigmentação patológica 14
Carvão:
Causa da antracose
Pigmento inalado mais comum
Ocorre por inalação em minas de 
carvão, fumaça liberada na queima 
de combustíveis sólido como lenha e 
esterco
Quandoinalado, o carvão é 
fagocitado por macrófagos alveolares 
e transportado por vasos linfáticos 
aos linfonodos regionais
O seu acúmulo produz uma 
coloração negra nas parte afetas, em 
forma de manchas irregulares no 
parênquima dos pulmões, na pleura 
e nos linfonodos do hilo pulmonar
Ouro:
Causa da crisíase
Pode ocorrer pelo uso terapêutico 
parenteral prolongado de sais de 
ouro (crisoterapia), como na artrite 
reumatoide ou por implantação de 
agulhas de acumputura
São encontradas em fagolisossomos 
de macrófagos da derme e aparecem 
como grânulos negros densos e 
irregulares, em forma de bastonetes 
e esferas
A pele tem cor cinza-azulada 
permanente em áreas expostas ao 
sol, além de hiperpigmentação 
melânica
Afeta a região periorbital, 
estendendo-se progressivamente à 
face, ao pescoço e aos membros 
superiores
Chumbo:
Causa do Sarturnismo
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Prata:
Causa da argiria (argirose quando 
nos olhos)
Pigmento de sais de prata em 
tecidos
Possuem efeitos tóxicos devido à 
solubilidade do metal, a capacidade 
de se ligar aos diferentes tecidos e 
grau com que os complexos de 
proteína-metal formados são 
sequestrados ou metabolizados e 
excretados
A argiria localizada ocorre por 
impregnação mecânica da pele pelos 
indivíduos que trabalham com a 
prata e, mais raramente, por brincos; 
pode ocorrer pelo tratamento 
odontológico com amálgama, uso 
prolongado de medicamentos tópicos 
com nitrato de prata ou implantação 
cutânea de agulhas na acunputura
A argiria sistêmica ou generalizada, 
provocada por ingestão ou inalação 
A exposição ao Pb pode ocorrer por 
meio de ingestão de água e 
alimentos contaminados e também 
por inalação de partículas contendo 
chumbo, pode ocorrer após 
acidentes com projétil de arma de 
fogo
As manifestações clínicas mais 
comuns da intoxicação são:
gastrintestinais, como dor 
abdominal, vômitos e anorexia;
hematológicas, como anemia 
normocrômica e normocítica ou 
anemia hipocrômica e 
microcítica;
neurológicas, como cefaleia, 
ansiedade, depressão e 
irritabilidade;
insuficiência renal
Um dado semiológico específico, 
porém nem sempre presente, é a 
linha de Burton
linha de Burton
Pigmentação patológica 16
crônica de compostos de prata 
solúveis. além da deposição do metal 
na pele e nas unhas
Grânulos de prata são encontrados 
em macrófagos dos linfonodos, 
células de Kupffer, membrana basal 
dos glomérulos renais e globo ocular 
(conjutiva, córnea e retina)
Essas partículas são encontradas ao 
longo da borda externa das 
membranas basais de glândulas 
sudoríparas, glândulas sebáceas
Tatuagens:
Forma de pigmentação que resulta 
da introdução de pigmentos 
insolúveis na derme, acidental ou 
propositalmente
A composição química dos 
compostos utilizados na tatuagem 
varia amplamente e inclui corantes 
orgânicos, sais de metais e solventes 
de água e álcool
O pigmento inoculado é fagocitado 
por macrófagos da derme e, em 
menor escala, por células endoteliais 
e por fibroblastos, sendo encontrado 
também na matriz extracelular
Uma pequena quantidade do 
pigmento é transportada pelos vasos 
linfáticos aos linfonodos regionais, 
onde é fagocitado por macrófagos
Em indivíduos com tatuagens 
extensas, pode haver 
linfonodomegalia