Alterações do crescimento

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Alterações do crescimento 1
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Alterações do crescimento
→ A célula normal é limitada em suas 
funções e estruturas
→ A resposta adaptativa a uma lesão 
pode consistir em:
Um aumento no tamanho das 
células (hipertrofia) e da sua 
atividade funcional
Um aumento do número de 
células (hiperplasia)
Uma diminuição do tamanho e da 
atividade metabólica das células 
(atrofia) 
Mudanças do fenótipo das células 
(metaplasia)
→ Quando o estímulo é eliminado, a 
célula pode retornar ao seu estado 
original sem ter sofrido qualquer 
consequência danosa
→ A lesão celular é reversível até certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso 
o suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível, evoluindo até a morte 
celular
A morte celular resulta de várias causas, como isquemia, infecções e substâncias 
tóxicas
A morte celular constitui também um processo normal e essencial na 
embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostase
A relação entre as células do miocárdio normais, 
adaptadas, reversivelmente 
lesadas e mortas.
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Existem duas vias principais de morte celular, a necrose e a apoptose
A privação de nutrientes induz uma resposta celular adaptativa chamada autofagia
Os distúrbios metabólicos celulares e a agressão crônica subletal podem estar 
associados com acúmulos intracelulares de várias substâncias, incluindo proteínas, 
lipídios e carboidratos
O cálcio é frequentemente depositado em sítios de morte celular, resultando em 
calcificação patológica
O processo normal de envelhecimento é acompanhado por alterações morfológicas 
e funcionais nas células
📌 Causas de lesão celular
Hipóxia, isquemia, reperfusão
Agentes físicos
Agentes químicos
Agentes infecciosos e parasitários
Reações inflamatórias e imunológicas
Defeitos genéticos
Distúrbios nutricionais
Condicionantes da lesão:
Intensidade
Tempo de ação
Constituição do organismo
Adaptações do crescimento e diferenciação celulares
Hipertrofia
Aumento do tamanho das células 
que resulta no aumento do órgão 
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afetado
Os órgãos hipertrofiados não possui 
novas células, apenas células 
maiores
Ocorre devido à síntese e à 
incorporação de novos componentes 
estruturais intracelulares
Em muitos órgãos, hipertrofia e 
hiperplasia coexistem, contribuindo 
para o seu aumento de tamanho
Pode ser fisiológica ou patológica
Causas:
Aumento da demanda/carga 
funcional
Estimulação de hormônios e 
fatores de crescimento
As células musculares estriadas da musculatura esquelética e cardíaca, que 
possuem capacidade de divisão limitada, respondem ao aumento da demanda 
metabólica sofrendo predominantemente hipertrofia
Exemplo:
Os músculos avantajados dos fisiculturistas praticantes de musculação 
resultam do aumento do tamanho das fibras musculares individuais, em 
resposta ao aumento da demanda
No coração, o estímulo para a hipertrofia é geralmente uma sobrecarga 
hemodinâmica crônica, devido ou à hipertensão arterial ou a valvas deficientes
Hipertrofia uterina na gravidez é estimulada por hormônios estrogênicos que 
agem nos receptores de estrogênio do músculo liso, resultando em maior 
síntese de proteínas no músculo liso e em aumento do tamanho celular
Mecanismo da hipertrofia
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→ Resultado do aumento na produção 
das proteínas celulares
Exemplo: hipertrofia do coração
A hipertrofia do coração torna-se não 
adaptativa e pode levar a 
insuficiência cardíaca, arritmias e 
morte súbita
Três etpas básicas na patogenia 
molecular da hipertrofia cardíaca
1. Início pelo aumento da carga de 
trabalho → ações integradas de 
sensores mecânicos → fatores 
de crescimento (TGF-β + fator de 
crescimento semelhante à 
insulina 1 [IGF-1] + fator de 
crescimento fibroblástico) e 
agentes vasoativos (ex., 
agonistas α-adrenérgicos, 
endotelina-1 e angiotensina II) → 
os próprios sensores mecânicos 
induzem a produção de fatores 
de crescimento e agonistas
2. Os sinais originados na 
memebrana ativam uma rede de 
vias de transdução de sinal → 
duas vias envolvidas: (1) via do 
fosfoinositídio 3-cinase 
(PI3K)/Akt (considerada a mais 
importante na hipertrofia 
fisiológica, p. ex., a induzida por 
exercício) e; (2) a via de 
sinalização em cascata da 
proteína G ligada a receptores 
(induzida por muitos fatores de 
Mecanismos bioquímicos de hipertrofia 
miocárdica
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crescimento e agentes 
vasoativos e considerada como 
sendo mais importante na 
hipertrofia patológica)
3. As vias de sinalização ativam um conjunto de fatores de transcrição como GATA4, 
fator nuclear de célula T ativadas (NFAT), e fator estimulador do miócito 2 (MEF2) 
→ aumento da síntese das proteínas musculares responsáveis pela hipertrofia
Seja qual for a causa ou o mecanismo exato da hipertrofia cardíaca, ela, 
eventualmente, atinge um limite depois do qual o aumento da massa muscular 
deixa de ser capaz de compensar a sobrecarga
Ocorrem várias alterações regressivas nas fibras miocárdicas, das quais as mais 
importantes são lise e perda de elementos contráteis miofibrilares, em casos 
extremos pode ocorrer morte dos miocitos
Para evitar tais consequências, vários fármacos que inibem as vias de sinalização 
importantes que envolvem os genes NFAT, GATA4 e MEF2 estão em ensaios 
clínicos nas fases 1 ou 2
Hiperplasia
Aumento no número de células em um órgão ou tecido em resposta a um 
estímulo
A hiperplasia somente ocorre em tecidos que contêm células capazes de se dividir, 
aumentando, portanto, o número de suas células
Pode ser fisiológica ou patológica
Hiperplasia fisiológica:
Ocorre devido à ação de hormônios 
ou fatores de crescimento, onde há 
necessidade de:
aumentar a capacidade funcional 
dos órgãos hormonio-sensíveis
Hiperplasia patológica:
A maioria das formas de hiperplasia 
patológica é causada pela ação 
excessiva ou inapropriada de 
hormônios ou fatores de crescimento 
sobre suas células-alvo
Exemplos: 
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aumento compensatório após 
lesão ou ressecção
Hiperplasia hormonal: é o que ocorre 
na proliferação do epitélio glandular 
da mama feminina na puberdade e 
durante a gravidez (geralmente 
acompanhada também de hipertrofia)
Hiperplasia compensatória: como 
ocorre na regeneração hepática após 
a doação de um lobo do fígado
A medula óssea possui rápida 
capacidade de sofrer hiperpalsia 
em respostas a uma deficiência 
de células sanguíneas, como no 
caso de uma hemorragia aguda 
ou de desnutrição prematura das 
hemácias
Hiperplasia endometrial → 
induzida por hormônio, que 
quando ocorre um desequilíbrio 
entre estrogênio e progesterona 
resulta em aumentos absolutos 
ou relativos na quantidade de 
estrogênio, com consequencia 
ocorre hiperplasia das glândulas 
endometriais, causa comum de 
sangramento menstrual anormal
Câncer → os mecanismos de 
controle do crescimento tornam-
se desregulados ou ineficientes 
devido às anormalidades 
genéticas existentes, resultando 
em proliferação incontrolável
a hiperplasia patológica 
constitui um solo fértil no 
qual a proliferação cancerosa 
pode, eventualmente, surgir
A hiperplasia é uma resposta 
característica a certas infecções 
virais, como os papilomavírus, que 
causam verrugas cutâneas e várias 
lesões de mucosa compostas por 
massas de epitélio hiperplásico
Mecanismo da hiperplasia
→ Resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento, 
em alguns casos pelo surgimento de novas células a partir de células-tronco teciduais
Atrofia
Redução do tamanho de um órgão ou 
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tecido que resulta da diminuição do 
tamanho e do número de células
Pode ser fisiológica ou patológicas
Atrofia fisiológica: comum durante o 
desenvolvimento normal, onde algumas 
estruturas embrionárias, como a notocorda 
e o ducto tireoglosso, sofrem atrofia 
durante o desenvolvimento fetal; e na 
diminuição do tamanho do útero, que 
ocorre logo após o parto
Atrofias patológicas:Redução da carga de trabalho (atrofia de 
desuso): como no osso fraturado e 
imobilizado, com o desusu prolongado as 
fibras musculares esqueléticas diminuem 
em número, bem como em tamanho
Perda da inervação (atrofia por 
desnervação): uma lesão dos nervos leva 
à atrofia das fibras musculares por eles 
inervadas
Diminuição do suprimento sanguíneo: a 
isquemia em um tecido, tem como 
consequência adoença oclusiva arterial, 
que se desenvolve lentamente e resulta 
em atrofia do tecido
Atrofia senil - como ocorre a 
senescência, o cérebro sofre atrofia 
progressiva, assim como o coração
→ Alterações celulares fundamentais associadas à atrofia decorre de uma resposta 
inicial de diminuição do tamanho da célula e das organelas, o que reduz as 
necessidades metabólicas da célula o suficiente para permitir sua sobrevivência
Atrofia. A, Cérebro de um adulto jovem 
normal. B, Atrofia do cérebro em um 
homem de 82 anos de idade com doença 
cerebrovascular aterosclerótica, 
resultando em fornecimento de sangue 
reduzido.
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Nutrição inadequada: como na desnutrição proteico-calórica profunda (marasmo), 
após o esgotamento de outras reservas, como o tecido adiposo. Isso resulta em 
consumo muscular acentuado (caquexia)
Perda da estimulação endócrina: muitos tecidos que respondem a hormônios, como 
a mama e os órgãos reprodutores, dependem da estimulação endócrina para sua 
função e metabolismo normais (na menopausa ocorre atrofia do endométrio pela 
perda da estimulação estrogênica)
Compressão: a compressão tecidual por um certo período de tempo pode causar 
atrofia, como ocorre em tumores benignos, que quando em crescimento pode 
causar atrofia nos tecidos normais circundantes
Mecanismo da atrofia
→ Resulta da diminuição da síntese proteica (em função da atividade metabólica 
reduzida) e do aumento da degradação das proteínas nas células
A degradação das proteínas celulares ocorre principalmente pela via ubiquitina-
proteossomo
A deficiência de nutrientes e o desuso podem ativar ligases de ubiquitina, que ligam 
o pequeno peptídio ubiquitina a proteínas celulares, e marcam essas proteínas para 
degradação nos proteossomos
Em muitas situações, a atrofia é também acompanhada por aumento da autofagia, 
observada pelo núero elevado de vácuolos autofágicos
A autofagia está associada a vários tipos de lesão celular, e a discutiremos em mais 
detalhes posteriormente
Metaplasia
Alteração reversível na qual um tipo celular 
diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é 
substituído por outro tipo celular
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A metaplasia é uma resposta adaptativa em que 
um tipo de célula sensível a um determinado 
estímulo nocivo é substituído por outro tipo de 
célula que é mais capaz de suportar o ambiente 
adverso
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar 
para escamosa, como ocorre no trato 
respiratório em resposta à irritação crônica
Ex.: no fumante habitual de cigarros, as 
células epiteliais normais, colunares e 
ciliadas da traqueia e dos brônquios, são, 
com frequência, substituídas por células 
epiteliais escamosas estratificadas 
(importantes mecanismos de proteção 
contra infecções são perdidos)
As influências que predispõem à metaplasia, se 
persistentes, podem iniciar a transformação 
maligna no epitélio metaplásico 
Ex.: um tipo comum de câncer no trato 
respiratório é composto por células 
escamosas, que podem surgir nas áreas 
onde o epitélio colunar normal foi substituído 
pelo epitélio escamoso
Metaplasia do tipo escamoso: como no 
esôfago de Barrett, no qual o epitélio escamoso 
do esôfago é substituído por células colunares 
tipo intestinais, sob a influência do refluxo do 
ácido gástrico.
Cânceres podem surgir nessas áreas e são 
tipicamente glandulares (adenocarcinomas)
Metaplasia do tecido conjuntivo: é a formação de cartilagem, osso ou tecido 
adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos que normalmente não contêm esses 
Metaplasia de epitélio colunar para 
epitélio escamoso
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elementos
Por exemplo, a formação de osso no músculo, designada miosite ossificante, 
ocorre, ocasionalmente, após uma hemorragia intramuscular
Mecanismo da metaplasia
→ É o resultado de uma reprogramação de células-tronco que sabidamente existem 
nos tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido 
conjuntivo
A diferenciação de células tronco para uma linhagem particular é provocada por 
sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz 
extracelular presentes no ambiente celular
Esses estímulos externos promovem a expressão de genes que dirigem as células 
para uma via de diferenciação específica
A desregulação de um fator de transcrição e a metaplasia é vista em caso de 
deficiência ou excesso de vitamina A (ácido retinoico)
O ácido retinoico regula a transcrição do gene diretamente através de receptores 
retinoides nucleares, que podem influenciar a diferenciação de células progenitoras 
derivadas de células-tronco teciduais
Displasia
→ Crescimento desordenado
Caracteriza-se por uma constelação de transformações celulares que incluem:
1. Perda da uniformidade celular individual 
Quando se observa um epitélio, normalmente, um é semelhante a outras, 
porém, numa displasia, elas diferenciam entre si, tanto em tamanho, como 
ocorre no coração
2. Perda de sua orientação arquitetural
Normalmente, as células epitelias, possuem células basais e elas vão se 
transformando em céulas intermediárias e essas se transformando em 
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células superficiais
Na displasia, entretanto, essa orientação fica perdida.
3. Pleomorfismo considerável
As diferentes formas e morfologias → mostra uma grande instabilidade 
genética, alterações de genomas
Núcleos hipercromáticos (maior material genético)
Núcleos com aumento de volume
Mitoses mais frequentes e anormais (hipercromáticas e agigantados)
A displasia têm caráter progressivo
Potencialmente reversível
Constumam preceder certar neoplasias malignas
Características da células displásicas:
Aumento evidente da razão núcleo-citoplasma
Anisocariose (núcleos de tamanhos desiguais)
Hipercromasia nuclear
Espessamento da memebrana nuclear
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Concentração da cromatina
Presença eventual de binucleação, núcleos visíveis
→ Dependendo da quantidade dessas características encontradas num exame de 
lâmina pode ser classificado como grave ou leve
Fotos microscópicas para comparação:
Células normais: Displasia de baixo grau;
Displasia de alto grau: Displasia de altíssimo grau:
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� Obs: alto grau podendo ser um cacinoma em situ