Carcinogênese e Agentes Carcinogênicos

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Vitoria Torga - UniBH
Carcinogênese
Pode ser chamado, também, de ONCOGÊNESE
Definição: processo de múltiplas etapas, onde mutações genéticas alteram a
fisiologia celular, que, por sua vez, altera a morfologia das células, que, assim,
alteram o funcionamento do tecido e, por consequência, do órgão - formação de
cânceres → perda do controle celular
● Ocorre um acúmulo de mutações de forma gradual ao longo do tempo
● As alterações das expressões gênicas é que contribuem para o
desenvolvimento de neoplasias (proliferação celular descontrolada), mas estas
mudanças são tempo-dependentes, ou seja, de forma lenta, ao longo do tempo
(gradual)
● Desobedecem a divisão celular
Sequência de progressão: hiperplasia → displasia → carcinoma in situ →
carcinoma invasor.
** câncer = neoplasia maligna / tumor maligno
AGENTES CARCINOGÊNICOS/ONCOACELERADORES - promovem iniciação ou
progressão da carcinogênese
LESÃO GENÉTICA NÃO LETAL
Ambientais (adquirida)
- Vírus: entrada de RNA de retrovírus nas células hospedeiras por absorção ou
endocitose via receptores específicos → agentes mutagênicos
- HPV (DNA) é um exemplo → ação crônica e lenta, período de latência
prolongado
● São diversos tipos de HPV relacionados à carcinogênese ginecológica.
● Papovavirus, com DNA epiteliotrópico
● Mais de 80 tipos já foram identificados através de métodos de
hibridização
- HIV → sarcoma de kaposi e linfoma não Hodgkin; HTLV -1
- Físicos: radiações ionizantes, como os raios ultravioletas e o raio X - produzem
mutações do DNA
- Químicos: se ligam ao DNA causando distorção do DNA, ↑ chance de erros
durante a replicação - mudanças sujeitas a dose e ao tempo de atuação deste agente,
bem como do órgão envolvido → agentes "promotores" de neoplasias
● Aminas aromáticas, nitrosaminas, clorocarbonados, agentes alquilantes,
hidrazinas, tabaco e diversos metais pesados como o cobalto, cromo e o níquel
● Associados com estrogênio: importância na gênese de neoplasias tipo
adenocarcinoma do endométrio
Adquirida→ Espontânea
Herdada da linhagem germinativa
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Obs: o cigarro é considerado um agente carcinógeno completo, já que possui
elementos que atuam nesses 3 estágios → nicotina: liberação catecolaminas e
quimiotáticos
FENÔMENOS EPIGENÉTICOS - tudo que está acima do padrão genético que
está no DNA
- Metilação DNA: interfere na leitura da fita
● Hipermetilação: podem silenciar genes supressores de tumor e de reparo
● Hipometilação: aumento da expressão de proto-oncogenes
- Modificação de histonas (proteínas que organizam o DNA na cromatina)
- Ação de RNAs não codificadores
Obs: neoplasias ginecológicas (principal: tumores ovarianos - neoplasias das células da
granulosa) podem ser desenvolvidas por diversos agentes químicos e ambientais (inclui
vírus)
Fatores de Risco
Não Modificáveis
- Idade
- Genética
- Etnia
Modificáveis
- tabagismo; obesidade; alcoolismo; alimentação não saudável; exposição excessiva
ao sol; exposição à radiação; exposição a agentes químicos e infecções virais de
diversos tipos.
Obs: fatores endógenos e ambientais (carcinógenos)
ESTÁGIOS
Iniciação (1º estágio): exposição a agentes carcinogênicos, ocorrendo mutações,
sendo elas, mudanças irreversíveis no DNA celular, células já modificadas, iniciadas
para sofrer ação dos agentes nos próximos estágios.
- Não é possível identificar a presença de um tumor
Promoção (2ª fase): série de mudanças celulares que resultam na proliferação e
expansão das células - agentes oncopromotores
- Mecanismos de proliferação celular dependem de fatores hormonais e de
crescimento tumoral, com estímulo da atividade de fatores de transcrição e da ação
gênica
- Efeito Marcante: alteração da reprodução celular, ou produção da expansão clonal
das células já iniciadas.
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Progressão:multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas
- Câncer já instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações
clínicas da doença - ganho da malignidade
Obs: ocorre liberação de fatores de crescimento
Obs: tumores primários podem dar origem a metástases (acometimento de nova
estrutura/órgão), sendo possível pela liberação de proteínas sinalizadoras e fatores
de crescimento.
ONCOGENES
- São genes ligados ao surgimento de tumores, tanto malignos quanto benignos,
geralmente dominantes (pode haver apenas 1 alelo)
● Oriundos de genes celulares normais, conhecidos como proto-oncogenes
(promotores do crescimento), responsáveis pela regulação do
crescimento e diferenciação celular - ou seja, oncogenes são alterações de
proto-oncogenes.
● Ao aumentarem sua função, aumentam o risco de câncer
- Proteínas codificadas pelos oncogenes são vistas como tendo um comportamento
estimulador
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- A ativação dos oncogenes poderá se suceder à custa de vários mecanismos →
alteração na estrutura gene específico, alteração na regulação da expressão gênica.
● Ativação de oncogenes poderá se suceder por mutação, rearranjo gênico ou
amplificação gênica.
- Resistência à inativação: pode acometer alguns oncogenes quando afetados por
situações mutantes específicas ou quando os oncogenes são translocados de um
cromossomo para outro.
● Poderão induzir uma superexpressão destes genes, sob ação de uma sequência
de fator (es) de promoção (ões) - promoter
- Durante o processo de carcinogênese a manutenção do alelo-específico silencioso
do oncogene é perdido → aumento da expressão do alelo-específico
Fatores oncogenes
1. Fatores de Crescimento dos peptídeos e seus receptores - localizados nos
espaços extracelulares, podendo induzir um aumento em cascata de todos os
mecanismos dos receptores situados na membrana celular.
● Receptores de membrana ligam-se a fatores de crescimento induzindo
a ativação intracelular das tirosino-quinases
● Diversos tipos de cânceres secretam vários tipos de fatores de
crescimento que interagem com os receptores celulares locais e
aumentariam sua proliferação de modo autócrino
2. Família dos receptores de crescimento epidérmico
3. Fatores de transdução extranucleares: interação entre os fatores de
crescimento peptídicos e seus receptores → transmissão de estímulo
mitogênico ao núcleo.
4. Fatores regulatórios nucleares: encontrados dentro dos núcleos, cuja ação é
ativar genes que induzem a replicação celular do DNA e culminam na mitose
5. RAS (transdução de um sinal): proteínas envolvidas nos sinais de crescimento
estimulatório da membrana celular diretamente para o núcleo → estimula o
complexo ciclina-Cdk.
● Mutações nesta família de proteínas estão presentes em mais de 1/3
das neoplasias sejam em cânceres gastrointestinais ou do endométrio.
● Inativa: ligada ao GDP
● Fator de crescimento → RAS inativo → troca de GDP por GTP → RAS
ativo → ativa outra proteína, ao se ligar a ela → que ativa via
MAP-quinase → transcrição DNA → progressão ciclo celular
● Mutação RAS: forma ativa RAS - favorece proliferação celular
⤷ Resumindo: produtos oncogenes → Fatores de crescimento, receptores de
fatores de crescimento, proteínas transdutoras de sinais (RAS), proteínas de
transcrição nuclear
Obs: tumores sólidos é o mais comum pela amplificação e superexpressão de
diversas proteínas
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GENES SUPRESSORES DOS TUMORES
- Definição: genes encontrados nos genomas das células normais e que são
responsáveis pela produção de proteínas relacionadas ao controle negativo do
crescimento celular → geralmente recessivos (necessários 2 alelos iguais)
- Funções: retardam a divisão celular, reparam erros no DNA e indicam apoptose
● Mutações: perda da função
● Proteínas codificadas por esses genes possuem efeito inibitório ao
desenvolvimento tumoral
- Muitas vezes mutações nesses genes alteram a sequência de bases e a codificação
das proteínas é truncada - induz vários tipos de mutações
- Pode ocorrer a perda desses genes por deleções ou inserções de 1 ou + nucleotídeos
● Leva à mutações - redução da atividade da proteína codificada
- Ainativação de genes supressores dos tumores é uma situação bem mais comum do
que a inativação dos oncogenes
● Ao serem inativados, a chance de câncer aumenta (ativação dos genes
supressores, diminui a chance de câncer)
IMPORTANTE: o desequilíbrio entre a oncogenes e os supressores podem causar o
desencadeamento do crescimento anormal de linhagens celulares e ao surgimento de
neoplasias.
Obs: mutações na p53 está presente em 50% dos casos de câncer
Moléculas que regulam a transcrição nuclear e o ciclo
- Gene Rb: descoberto na doença do retinoblastoma (neoplasia rara, mais na
infância → expressa proteína de transcrição nuclear (pRb)
● Hereditária (40%)- perda da heterozigosidade (homozigose) → gene mutante
da mãe/pai
● Esporádica (60%) - necessario 2 mutações (1 célula retina e outra depois) -
perda da heterozigosidade (homozigose) → mãe/pai sem mutação
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● pRb (hipofosforilada) segura EF2 (fator de transcrição) dentro do núcleo,
parando a transcrição do gene
Hiperfosforilada - pRb libera EF2, possibilitando transcrição
● Mutação na pRb: proteína hiperfosforilada
- p53
Evita a proliferação de
células alteradas
(cancerígenas)
Previne a formação de
tumores
E6 do DNA do HPV pode
degradar a P53, inativando-a,
possibilitando a formação de
tumores, in
● Ativa p21, genes apoptose e de reparo do DNA em lesão no DNA
● Mutação: sem p53 na célula
- P21 (inibidores de Cdk): E7 do DNA do HPV pode degradar a P21, possibilitando
formação tumoral
● Se degradada, não há ligação com a Fase G1 da interfase, aumentando a
proliferação celular
- p73
- BRCA-1 e BRCA-2: relacionados ao câncer de mama e ovário
● BRCA-2, principalmente, está relacionado ao câncer de próstata também
Moléculas que regulam a transdução de sinais
- EX: gene NF-1 e APC
Receptores de superfície
Outros genes
ESTADIAMENTO DO CÂNCER (TNM)
- Auxiliar no planejamento terapêutico
- Sugerir prognóstico
- Auxiliar na avaliação da resposta terapêutica
- Facilitar a troca de informações entre diferentes centros de tratamento
- Contribuir para a pesquisa sobre o câncer humano
T: características do tumor primário - tamanho, volume (TX, T1, T2,T3 e T4) → Tis:
tumor in situ
N: metástases regionais (linfonodos) - Nx, N0, N1 e N2
M: metástases à distância - Mx, M0 e M1
Obs: X - não pode ser avaliado