Criptococose Harrison

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Criptococose
Arturo	Casadevall
DEFINIÇÃO	E	ETIOLOGIA
O	Cryptococcus,	um	 gênero	 de	 fungo	 leveduriforme,	 é	 o	 agente	 etiológico	 da
criptococose.	Até	recentemente,	as	cepas	criptocócicas	eram	separadas	em	duas
espécies,	 Cryptococcus	 neoformans	 e	 Cryptococcus	 gattii,	 ambas	 podendo
causar	criptococose	em	humanos.	As	duas	variedades	de	C.	neoformans	–	grubii
e	neoformans	–	correlacionam-se	com	os	sorotipos	A	e	D,	respectivamente.	O	C.
gattii,	 embora	 não	 seja	 dividido	 em	 variedades,	 também	 é	 antigenicamente
diverso,	 abrangendo	 os	 sorotipos	 B	 e	 C.	 Porém,	 estudos	 de	 sequenciamento
genômico	revelaram	enorme	diversidade	entre	isolados	previamente	alocados	em
cada	 uma	 das	 espécies,	 sugerindo	 que	 alguns	 podem	 ser	 reclassificados	 como
novas	 espécies.	 A	 maioria	 dos	 laboratórios	 de	 microbiologia	 clínica	 não
distingue	 rotineiramente	 entre	C.	 neoformans	 e	C.	 gattii	 ou	 entre	 variedades,
identificando	 e	 descrevendo	 todos	 os	 isolados	 simplesmente	 como	 C.
neoformans.
EPIDEMIOLOGIA
A	criptococose	foi	descrita	pela	primeira	vez	na	década	de	1890,	mas	continuou
relativamente	rara	até	meados	do	século	XX,	quando	os	avanços	no	diagnóstico
e	 o	 maior	 número	 de	 indivíduos	 imunossuprimidos	 aumentaram	 de	 maneira
acentuada	sua	prevalência	 relatada.	Embora	a	evidência	sorológica	de	 infecção
criptocócica	 seja	 comum	 entre	 indivíduos	 imunocompetentes,	 a	 doença
criptocócica	 (criptococose)	 é	 relativamente	 rara	 na	 ausência	 de
comprometimento	 da	 imunidade.	 Indivíduos	 sob	 alto	 risco	 de	 criptococose
incluem	 pacientes	 com	 doenças	 malignas	 hematológicas,	 receptores	 de
transplantes	 de	 órgãos	 sólidos	 que	 precisam	 de	 terapia	 imunossupressora,
pessoas	 cujas	 condições	 clínicas	precisam	de	 tratamento	 com	glicocorticoide	 e
pacientes	com	infecção	avançada	pelo	vírus	da	imunodeficiência	humana	(HIV)
e	contagem	de	linfócitos	T	CD4+	<	200/μL.	Em	contraste,	a	doença	relacionada
ao	C.	gattii	não	está	associada	a	deficiências	imunes	específicas	e	muitas	vezes
ocorre	em	indivíduos	imunocompetentes.
A	 infecção	 criptocócica	 é	 adquirida	 do	 ambiente.	O	C.neoformans	 e	 o	C.
gattii	 habitam	 nichos	 ecológicos	 diferentes.	 O	C.neoformans	 costuma	 ser
encontrado	em	solos	contaminados	por	excrementos	de	aves	e	pode	ser	isolado
com	facilidade	de	solos	úmidos	de	áreas	sombreadas	contaminados	com	dejetos
de	 pombos.	 Já	 o	C.	 gattii	 não	 é	 encontrado	 em	 fezes	 de	 aves.	 Em	 vez	 disso,
habita	 uma	 variedade	 de	 espécies	 de	 árvores,	 inclusive	 diversos	 tipos	 de
eucaliptos.	São	encontradas	cepas	de	C.	neoformans	em	todo	o	mundo,	porém	as
da	 variante	 grubii	 (sorotipo	 A)	 são	 muito	 mais	 comuns	 que	 as	 da	 variante
neoformans	(sorotipo	D),	tanto	em	isolados	clínicos	quanto	ambientais.	Pensava-
se	que	a	distribuição	geográfica	do	C.	gattii	 estivesse	praticamente	 limitada	às
regiões	 tropicais	 até	 ocorrer	 um	 surto	 de	 criptococose	 causado	 por	 uma	 nova
cepa,	o	sorotipo	B,	que	começou	em	Vancouver	em	1999.	Esse	surto	estendeu-se
para	 os	Estados	Unidos,	 e	 infecções	 por	C.	gattii	 estão	 sendo	 encontradas	 em
vários	estados	no	noroeste	do	Pacífico.
A	 carga	 global	 da	 criptococose	 foi	 recentemente	 estimada	 em	 cerca	 de	 1
milhão	 de	 casos,	 com	 >	 600	 mil	 mortes	 anualmente.	 Por	 conseguinte,	 os
criptococos	são	importantes	patógenos	humanos.	Desde	o	início	da	pandemia	do
HIV	no	começo	da	década	de	1980,	a	maioria	dos	casos	de	criptococose	ocorreu
em	pacientes	 com	 síndrome	da	 imunodeficiência	 adquirida	 (Aids)	 (Cap.	 197).
Para	 entender	 o	 impacto	 da	 infecção	 pelo	 HIV	 sobre	 a	 epidemiologia	 da
criptococose,	 vale	 a	 pena	 lembrar	 que,	 no	 início	 da	 década	 de	 1990,	 houve	 >
1.000	casos	de	meningite	criptocócica	por	ano	na	cidade	de	Nova	Iorque	–	um
número	 que	 ultrapassou	 muito	 o	 de	 casos	 de	 meningite	 bacteriana.	 Com	 o
advento	 da	 terapia	 antirretroviral	 efetiva,	 a	 incidência	 de	 criptococose
relacionada	à	Aids	foi	marcadamente	reduzida	entre	as	pessoas	tratadas.	Assim,
a	 maioria	 dos	 casos	 atualmente	 ocorre	 em	 regiões	 do	 mundo	 com	 recursos
limitados.	 A	 doença	 continua	 bastante	 comum	 nas	 regiões	 onde	 o	 tratamento
antirretroviral	não	está	disponível	com	facilidade,	como	a	África	e	a	Ásia;	nessas
regiões	até	um	terço	dos	pacientes	com	Aids	têm	criptococose.	Entre	as	pessoas
infectadas	 por	HIV,	 aquelas	 com	uma	porcentagem	diminuída	 de	 células	B	 de
memória	que	expressam	IgM	podem	ter	risco	maior	de	criptococose.
PATOGÊNESE
A	 infecção	 criptocócica	 é	 adquirida	 por	 inalação	 de	 partículas	 infecciosas
aerossolizadas.	 A	 natureza	 exata	 dessas	 partículas	 não	 é	 conhecida;	 as	 duas
formas	prováveis	são	pequenas	células	de	 levedura	 ressecadas	e	basidiósporos.
Pouco	 se	 sabe	 sobre	 a	 patogênese	 da	 infecção	 inicial.	 Estudos	 sorológicos
mostraram	que	a	infecção	criptocócica	é	adquirida	na	infância,	mas	não	se	sabe
se	a	infecção	inicial	é	sintomática.	Tendo	em	vista	que	a	infecção	criptocócica	é
comum,	enquanto	a	doença	é	rara,	o	consenso	é	que	os	mecanismos	pulmonares
de	defesa	em	indivíduos	com	integridade	imunológica	são	altamente	efetivos	no
combate	a	esse	fungo.	Não	está	claro	se	a	 infecção	inicial	 leva	a	um	estado	de
imunidade	 ou	 se	 a	 maioria	 dos	 indivíduos	 sofre	 infecções	 frequentes	 e
recorrentes	 durante	 a	 vida	 que	 melhoram	 sem	 que	 ocorra	 doença	 clínica.	 No
entanto,	 evidências	 indicam	 que	 algumas	 infecções	 criptocócicas	 humanas
acarretam	um	estado	de	latência	em	que	microrganismos	viáveis	ficam	abrigados
por	períodos	prolongados,	possivelmente	em	granulomas.	Portanto,	a	inalação	de
células	 e/ou	 esporos	 criptocócicos	 pode	 ser	 seguida	 de	 eliminação	 ou	 do
estabelecimento	de	um	estado	latente.	As	consequências	da	presença	prolongada
de	 células	 criptocócicas	 nos	 pulmões	 não	 são	 conhecidas,	 mas	 evidências	 de
estudos	 com	 animais	 indicam	 que	 a	 presença	 prolongada	 dos	microrganismos
altera	 o	meio	 imunológico	 do	 pulmão	 e	 predispõe	 à	 doença	 alérgica	 das	 vias
aéreas.
Em	 geral,	 a	 criptococose	 manifesta-se	 clinicamente	 como
meningoencefalite	 crônica.	 Os	 mecanismos	 pelos	 quais	 o	 fungo	 se	 dissemina
para	 fora	 dos	 pulmões	 e	 entra	 no	 sistema	 nervoso	 central	 (SNC)	 continuam
pouco	 compreendidos.	 O	 mecanismo	 pelo	 qual	 as	 células	 criptocócicas
atravessam	a	barreira	hematencefálica	é	objeto	de	estudo	 intensivo.	Evidências
atuais	 sugerem	 que	 a	 migração	 direta	 das	 células	 fúngicas	 se	 dê	 através	 do
endotélio	 ou	 do	 transporte	 dos	 fungos	 dentro	 dos	macrófagos,	 como	 invasores
em	 um	 “cavalo	 de	 Troia”.	 As	 espécies	 de	 Cryptococcus	 possuem	 fatores	 de
virulência	 bem	 definidos,	 os	 quais	 incluem	 a	 cápsula	 polissacarídica,	 a
capacidade	de	elaborar	melanina	e	a	elaboração	de	enzimas	(p.	ex.,	fosfolipase	e
urease)	que	facilitam	a	sobrevivência	das	células	fúngicas	no	tecido.	Entre	esses
fatores	 de	 virulência,	 a	 cápsula	 e	 a	 produção	 de	 melanina	 foram	 os	 mais
estudados.	 A	 cápsula	 criptocócica	 é	 antifagocítica,	 e	 o	 seu	 polissacarídeo	 foi
associado	 a	 numerosos	 efeitos	 deletérios	 sobre	 a	 função	 imune	 do	 hospedeiro.
As	 infecções	 criptocócicas	 podem	 desencadear	 pouca	 ou	 nenhuma	 reação
inflamatória	 tecidual.	 A	 disfunção	 imune	 vista	 na	 criptococose	 foi	 atribuída	 à
liberação	de	grandes	quantidades	de	polissacarídeo	capsular	nos	tecidos,	onde	é
provável	 que	 ele	 interfira	 nas	 respostas	 imunes	 locais	 (Fig.	210-1).	 Na	 prática
clínica,	 o	 polissacarídeo	 capsular	 é	 o	 antígeno	 medido	 como	 marcador
diagnóstico	da	infecção	criptocócica.
FIGURA	210-1	Antígeno	criptocócico	em	tecido	cerebral	humano,	conforme	revelado	pela	coloração
imuno-histoquímica.	 As	 áreas	 marrons	 mostram	 depósitos	 de	 polissacarídeo	 no	 mesencéfalo	 de	 um
paciente	que	morreu	em	decorrência	de	meningite	criptocócica.	(Reimpressa,	com	permissão,	de	SC	Lee	et
al:	Am	J	Pathol148;	1267,	1996.)
ABORDAGEM	AO	PACIENTE
Criptococose
A	 criptococose	 deve	 ser	 incluída	 no	 diagnóstico	 diferencial	 quando	 um
paciente	manifesta	achados	sugestivos	de	meningite	crônica.	A	preocupação
com	a	 criptococose	 é	 intensificada	por	 uma	história	 de	 cefaleia	 e	 sintomas
neurológicos	 em	 um	 paciente	 com	 algum	 distúrbio	 ou	 estado
imunossupressor	 subjacente	 associado	 a	 uma	 maior	 incidência	 de
criptococose,	 como	 infecção	 avançada	 pelo	 HIV	 ou	 transplante	 de	 órgão
sólido.
MANIFESTAÇÕES	CLÍNICAS
As	manifestações	clínicas	da	criptococose	refletem	o	local	da	infecção	fúngica.
O	 espectro	 de	 doença	 causada	 por	 espécies	 de	 Cryptococcus	 consiste
predominentemente	de	meningoencefalite	e	pneumonia,	mas	infecções	de	pele	e
de	tecidos	moles	também	ocorrem;	de	fato,	a	criptococose	pode	afetar	qualquer
tecido	ou	órgão.	O	acometimento	do	SNC,	em	geral,	 se	manifesta	por	 sinais	e
sintomas	de	meningite	crônica,	como	cefaleia,	febre,	letargia,	déficits	sensitivos
e	 de	 memória,	 paresia	 de	 nervo	 craniano,	 déficits	 visuais	 e	 meningismo.	 A
meningite	 criptocócica	 difere	 da	 bacteriana	 pelo	 fato	 de	 muitos	 pacientes
infectados	 por	 criptococos	 apresentarem	 sintomas	 por	 várias	 semanas.	 Além
disso,	 as	 características	 clássicas	 de	 irritação	 meníngea,	 como	 o	 meningismo,
podem	 estar	 ausentes	 na	 meningite	 criptocócica.	 Casos	 indolentes	 podem	 se
manifestar	 como	 demência	 subaguda.	A	 criptococose	meníngea	 pode	 acarretar
perda	catastrófica	súbita	da	visão.
A	 criptococose	 pulmonar,	 em	 geral,	 se	 manifesta	 por	 tosse,	 aumento	 da
produção	de	escarro	e	dor	torácica.	Os	pacientes	infectados	pelo	C.	gattii	podem
apresentar	massas	pulmonares	granulomatosas,	conhecidas	como	criptococomas.
Ocorre	febre	em	uma	minoria	dos	casos.	Como	a	doença	do	SNC,	a	criptococose
pulmonar	 pode	 ter	 uma	 evolução	 indolente,	 sendo	 provável	 que	 a	maioria	 dos
casos	não	chegue	ao	conhecimento	dos	médicos.	Na	verdade,	muitos	casos	são
descobertos	por	acaso,	durante	a	avaliação	de	uma	radiografia	torácica	anormal
obtida	 para	 outros	 fins	 diagnósticos.	 A	 criptococose	 pulmonar	 pode	 estar
associada	a	doenças	prévias,	como	doenças	malignas,	diabetes	e	tuberculose.
Lesões	cutâneas	são	comuns	em	pacientes	com	criptococose	disseminada	e
podem	 ser	 altamente	 variáveis,	 incluindo	 pápulas,	 placas,	 púrpura,	 vesículas,
lesões	 semelhantes	 a	 tumores	 e	 exantemas.	 O	 espectro	 da	 criptococose	 nos
pacientes	infectados	pelo	HIV	é	tão	variado	e	mudou	tanto	desde	o	advento	da
terapia	 antirretroviral	 que	 não	 há	 mais	 necessidade	 de	 distinção	 entre	 a
criptococose	 relacionada	com	o	HIV	e	a	que	não	é.	Nos	pacientes	com	Aids	e
nos	submetidos	a	transplante	de	órgão	sólido,	as	lesões	da	criptococose	cutânea,
em	geral,	lembram	as	do	molusco	contagioso	(Fig.	210-2;	Cap.	191).
FIGURA	210-2	 Infecção	 fúngica	disseminada.	Um	 receptor	 de	 transplante	 de	 fígado	 desenvolveu	 seis
lesões	cutâneas	semelhantes	à	mostrada.	A	biópsia	e	o	teste	para	antígeno	sérico	demonstraram	a	presença
de	Cryptococcus.	As	 características	 importantes	 da	 lesão	 incluem	uma	pápula	 de	 aparência	 benigna	 com
umbilicação	central	 semelhante	ao	molusco	contagioso.	 (Foto	obtida	por	cortesia	de	Dr.	Lindsey	Baden;
com	permissão.)
DIAGNÓSTICO
O	diagnóstico	de	criptococose	requer	a	demonstração	de	células	leveduriformes
em	tecidos	normalmente	estéreis.	A	visualização	da	cápsula	de	células	fúngicas
no	 líquido	 cerebrospinal	 (LCS)	 misturada	 com	 nanquim	 é	 uma	 técnica
diagnóstica	útil	e	rápida.	As	células	criptocócicas	em	nanquim	têm	um	aspecto
característico	 porque	 suas	 cápsulas	 excluem	as	 partículas	 de	 tinta.	No	 entanto,
esse	 exame	 pode	 ter	 resultados	 negativos	 em	 pacientes	 com	 baixa	 carga	 de
fungos.	O	exame	deve	ser	feito	por	alguém	treinado,	pois,	às	vezes,	os	leucócitos
e	os	glóbulos	de	gordura	podem	ser	confundidos	com	células	fúngicas.	Culturas
de	 LCS	 e	 sangue	 positivas	 para	 células	 criptocócicas	 são	 diagnósticas	 de
criptococose.	 Na	 meningite	 criptocócica,	 o	 exame	 do	 LCS,	 em	 geral,	 revela
evidência	 de	 meningite	 crônica	 com	 pleocitose	 mononuclear	 e	 aumento	 dos
níveis	de	proteína.	Um	teste	particularmente	útil,	por	ser	sensível	e	específico,	é
a	detecção	do	antígeno	criptocócico	(CRAg)	no	LCS	e	no	sangue.	Tal	exame	se
baseia	 na	 detecção	 do	 polissacarídeo	 criptocócico	 no	 material.	 Um	 teste	 de
CRAg	positivo	fornece	forte	evidência	presuntiva	de	criptococose;	mas,	como	na
criptococose	pulmonar	o	resultado	geralmente	é	negativo,	o	teste	é	menos	útil	no
diagnóstico	 da	 doença	 pulmonar	 e	 tem	 apenas	 utilidade	 limitada	 no
monitoramento	da	resposta	ao	tratamento.
Em	 áreas	 da	África	 onde	 há	 uma	 alta	 prevalência	 de	 infecção	 por	HIV,	 o
rastreamento	 de	 rotina	 do	 sangue	 para	CRAg	 em	pacientes	 infectados	 por
HIV	com	baixas	contagens	de	linfócitos	CD4+	T	pode	identificar	indivíduos	em
alto	risco	de	doença	criptocócica	que	são	candidatos	para	a	terapia	antifúngica.
O	 rastreamento	 de	 CRAg	 tem	 mostrado	 que	 uma	 significativa	 proporção	 de
pacientes	 infectados	 por	 HIV	 hospitalizados	 com	 pneumonia	 na	 Tailândia
abrigam	 a	 infecção	 criptocócica.	 Testes	 para	 CRAg	 baratos	 e	 de	 execução	 no
próprio	local	de	cuidados	estão	sob	desenvolvimento	e	poderiam	ser	de	grande
benefício	diagnóstico	em	regiões	com	recursos	limitados.
TRATAMENTO
Criptococose
Tanto	o	local	da	infecção	quanto	o	estado	imune	do	hospedeiro	precisam	ser	considerados	ao	se	escolher	a
terapia	para	a	criptococose.	A	doença	tem	dois	padrões	gerais	de	manifestação:	(1)	a	criptococose	pulmonar,
sem	evidências	de	disseminação	extrapulmonar,	e	(2)	a	criptococose	extrapulmonar	(sistêmica),	com	ou	sem
meningoencefalite.	A	 criptococose	 pulmonar	 em	um	hospedeiro	 imunocompetente	 às	 vezes	melhora	 sem
tratamento.	Contudo,	diante	da	propensão	das	 espécies	de	Cryptococcus	 de	 se	disseminarem	a	partir	 dos
pulmões,	da	impossibilidade	de	avaliar	com	exatidão	o	estado	imune	do	hospedeiro	e	da	disponibilidade	de
tratamento	com	baixa	toxicidade	sob	a	forma	de	fluconazol,	a	recomendação	atual	é	 tratar	a	criptococose
pulmonar	 em	 um	 indivíduo	 imunocompetente	 com	 fluconazol	 (200-400	 mg/dia,	 durante	 3-6	 meses).	 A
criptococose	 extrapulmonar	 sem	 acometimento	 do	 SNC	 em	 um	 hospedeiro	 imunocompetente	 pode	 ser
tratada	com	o	mesmo	esquema,	embora,	nos	casos	mais	graves,	possa	ser	necessária	a	anfotericina	B	(AnB;
0,5-1	mg/kg/dia,	durante	4-6	semanas).	Em	geral,	uma	criptococose	extrapulmonar	sem	envolvimento	do
SNC	 requer	 tratamento	menos	 invasivo,	 sem	 esquecer	 que	 a	morbidade	 e	 a	mortalidade	 na	 criptococose
estão	 associadas	 a	 acometimento	 meníngeo.	 Portanto,	 a	 decisão	 de	 categorizar	 a	 criptococose	 como
“extrapulmonar	sem	acometimento	do	SNC”	só	deve	ser	tomada	após	a	avaliação	cuidadosa	do	LCS	se	ele
não	revelar	sinais	de	infecção	criptocócica.	No	caso	de	acometimento	do	SNC	em	um	hospedeiro	sem	Aids
ou	comprometimento	 imune	óbvio,	 a	maioria	dos	 especialistas	 recomenda	 iniciar	o	 tratamento	com	AnB
(0,5-1	 mg/kg/dia)	 durante	 a	 fase	 de	 indução,	 seguida	 por	 tratamento	 prolongado	 com	 fluconazol	 (400
mg/dia)	 durante	 a	 fase	 de	 consolidação.	 Na	 meningoencefalite	 criptocócica	 sem	 uma	 condição
imunossupressora	 concomitante,	 o	 esquema	 recomendado	 é	 AnB	 (0,5-1	 mg/kg)	 mais	 flucitosina	 (100
mg/kg)	diariamente,	por	6-10	semanas.	Uma	alternativa	pode	ser	tratar	os	pacientes	com	AnB	(0,5-1	mg/kg)
mais	flucitosina	(100	mg/kg)	diariamente,	durante	duas	semanas,	e,	então,	com	fluconazol	(400	mg/dia)	por
pelo	menos	10	 semanas.	Os	pacientes	com	 imunossupressão	 são	 tratados	com	o	mesmo	esquema	 inicial,
exceto	pelo	fato	de	que	a	terapia	de	consolidação	com	fluconazol	é	dada	por	um	período	prolongado	para
evitar	recidiva.
A	 criptococose	 em	 pacientes	 com	 infecção	 pelo	 HIV	 sempre	 requer	 tratamento	 agressivo	 e	 é
considerada	 incurável,	 amenos	 que	 a	 função	 imune	 melhore.	 Consequentemente,	 o	 tratamento	 da
criptococose	no	contexto	da	Aids	 tem	duas	fases:	de	 indução	(com	o	 intuito	de	reduzir	a	carga	fúngica	e
aliviar	os	sintomas)	e	a	de	manutenção	pelo	resto	da	vida	(para	evitar	uma	recidiva	clínica	sintomática).	A
criptococose	pulmonar	e	a	extrapulmonar	sem	evidência	de	acometimento	do	SNC	podem	ser	tratadas	com
fluconazol	(200-400	mg/dia).	Nos	pacientes	com	doença	mais	extensa,	pode-se	acrescentar	flucitosina	(100
mg/kg/dia)	ao	esquema	de	fluconazol	por	10	semanas,	com	tratamento	de	manutenção	com	fluconazol	pelo
resto	 da	 vida	 daí	 por	 diante.	 Para	 os	 pacientes	 com	 infecção	 pelo	HIV	 e	 evidência	 de	 acometimento	 do
SNC,	a	maioria	dos	especialistas	recomenda	o	 tratamento	de	 indução	com	AnB.	Um	esquema	aceitável	é
AnB	 (0,7-1	 mg/kg)	 mais	 flucitosina	 (100	 mg/kg)	 diariamente,	 por	 duas	 semanas,	 seguindo-se	 com
fluconazol	(400	mg/dia)	por	pelo	menos	10	semanas	e,	então,	terapia	de	manutenção	pelo	resto	da	vida	com
fluconazol	 (200	mg/dia).	 Fluconazol	 (400-800	mg/dia)	 mais	 flucitosina	 (100	mg/kg/dia)	 durante	 6	 a	 10
semanas,	 seguidos	 por	 fluconazol	 (200	mg/dia)	 como	 terapia	 de	manutenção	 é	 uma	 alternativa.	 Triazóis
mais	 novos,	 como	 o	 voriconazol	 e	 o	 posaconazol,	 são	 altamente	 ativos	 contra	 cepas	 de	 criptococos	 e
parecem	 ser	 clinicamente	 efetivos,	 porém	 a	 experiência	 clínica	 com	 esses	 agentes	 no	 tratamento	 da
criptococose	 é	 limitada.	As	 formulações	 lipídicas	 de	AnB	 podem	 substituir	 a	AnB	 em	 desoxicolato	 nos
pacientes	com	comprometimento	renal.	A	caspofungina	e	a	micafungina	não	são	eficazes	contra	espécies	de
Cryptococcus,	 não	 tendo	um	papel	 no	 tratamento	da	 criptococose.	A	meningoencefalite	 criptocócica,	 em
geral,	 está	 associada	 ao	 aumento	 da	 pressão	 intracraniana,	 que	 se	 acredita	 ser	 responsável	 pelo	 dano
cerebral	e	aos	nervos	cranianos.	O	tratamento	apropriado	da	criptococose	do	SNC	requer	muita	atenção	ao
tratamento	 da	 pressão	 intracraniana,	 inclusive	 a	 redução	 da	 pressão	mediante	 punção	 lombar	 terapêutica
repetida	e	a	colocação	de	derivações.	Estudos	sugerem	que	o	acréscimo	de	um	breve	curso	de	γ-interferona
à	terapia	antifúngica	em	pacientes	com	infecção	por	HIV	aumenta	a	liberação	de	criptococos	do	LCS.
Em	 pacientes	 infectados	 por	 HIV	 com	 criptococose	 prévia	 tratada	 que	 estejam	 sob	 terapia	 de
manutenção	com	fluconazol,	às	vezes	é	possível	interromper	o	tratamento	antifúngico	medicamentoso	se	a
terapia	antirretroviral	resultar	em	melhora	imunológica.
PROGNÓSTICO	E	COMPLICAÇÕES
Mesmo	 com	 o	 tratamento	 antifúngico,	 a	 criptococose	 está	 associada	 a	 altos
índices	 de	 morbidade	 e	 mortalidade.	 Para	 a	 maioria	 dos	 pacientes	 com
criptococose,	 os	 fatores	 prognósticos	 mais	 importantes	 são	 a	 extensão	 e	 a
duração	 dos	 déficits	 imunológicos	 subjacentes	 que	 os	 predispõem	 ao
desenvolvimento	da	doença.	Portanto,	a	criptococose,	em	geral,	é	curável	com	o
tratamento	antifúngico	em	indivíduos	sem	disfunção	imunológica	aparente,	mas,
nos	pacientes	com	imunossupressão	grave	(p.	ex.,	aqueles	com	Aids),	o	máximo
que	se	pode	esperar	é	que	o	tratamento	antifúngico	induza	remissão,	que,	então,
pode	ser	mantida	com	a	terapia	supressora	pelo	resto	da	vida.	Antes	do	advento
da	 terapia	antirretroviral,	o	período	de	sobrevida	global	mediano	dos	pacientes
com	Aids	que	adquiriam	criptococose	era	<	1	ano.	A	criptococose	em	pacientes
com	 doença	 neoplásica	 subjacente	 tem	 um	 prognóstico	 particularmente
desfavorável.	 Para	 a	 criptococose	 do	 SNC,	 marcadores	 prognósticos
desfavoráveis	 são	um	 teste	positivo	para	 leveduras	no	LCS	pelo	 exame	 inicial
com	 nanquim	 (evidência	 de	 uma	 carga	 fúngica	 massiva),	 pressão	 elevada	 do
LCS,	 níveis	 baixos	 de	 glicose	 no	 LCS,	 pleocitose	 baixa	 no	 LCS	 (<	 2/μL),
recuperação	de	leveduras	de	locais	extraneurais,	ausência	de	anticorpos	contra	o
polissacarídeo	capsular,	nível	de	antígeno	criptocócico	no	LCS	ou	no	soro	de	≥
1:32	 e	 tratamento	 concomitante	 com	 glicocorticoide	 ou	 doença	 maligna
hematológica.	 Uma	 resposta	 ao	 tratamento	 não	 garante	 a	 cura,	 pois	 é	 comum
haver	 recidiva	 da	 criptococose	 mesmo	 entre	 pacientes	 com	 o	 sistema	 imune
relativamente	íntegro.	As	complicações	da	criptococose	do	SNC	incluem	déficits
de	nervos	cranianos,	perda	da	visão	e	comprometimento	cognitivo.
SÍNDROME	INFLAMATÓRIA	DE	RECONSTITUIÇÃO	IMUNE	(SIRI)
A	frequente	cronicidade	das	 infecções	criptocócicas	e	a	sua	ocorrência	comum
em	 casos	 de	 alteração	 da	 imunidade	 podem	 resultar	 em	 novas	 síndromes
clínicas,	 como	 a	 SIRI.	A	 SIRI	 ocorre	 quando	 há	 um	 rebote	 da	 imunidade	 em
casos	de	criptococose	tratada	(ou	infecção	assintomática	não	diagnosticada)	e	a
resposta	 imunológica	 aos	 antígenos	 criptocócicos	nos	 tecidos	desencadeia	uma
resposta	 inflamatória	 que	 pode	 ser	 difícil	 de	 diferenciar	 de	 uma	 infecção
recorrente.	 A	 SIRI	 pode	 ocorrer	 quando	 os	 pacientes	 com	 Aids	 e	 com
criptococose	 tratada	 recebem	 terapia	 antirretroviral	 que	 resulta	 em	melhora	 da
imunidade.	 Além	 das	 dificuldades	 de	 diferenciar	 a	 SIRI	 de	 uma	 recidiva
criptocócica,	 o	 manejo	 dessa	 síndrome	 é	 complexo,	 pois	 ela	 é	 causada	 pelo
resultado	desejável	de	melhora	da	imunidade,	o	que	é	importante	no	controle	da
infecção	criptocócica	e	na	prevenção	de	recidivas.	A	abordagem	ao	paciente	com
SIRI	 deve	 tentar	 equilibrar	 a	 imunidade	 ressurgente	 em	 relação	 ao	 dano
imunomediado.	Atualmente,	o	manejo	da	SIRI	é	individualizado	e	pode	envolver
o	uso	de	glicocorticoides	para	reduzir	a	inflamação.
PREVENÇÃO
Não	 existe	 vacina	 para	 a	 criptococose.	 Nos	 pacientes	 sob	 alto	 risco	 (p.	 ex.,
aqueles	 com	 infecção	avançada	pelo	HIV	e	contagens	de	 linfócitos	T	CD4+	<
200/μL),	a	profilaxia	primária	com	fluconazol	(200	mg/dia)	é	efetiva	no	sentido
de	 reduzir	 a	 prevalência	 da	 doença.	 Como	 a	 terapia	 antirretroviral	 aumenta	 a
contagem	 de	 linfócitos	 T	 CD4+,	 ela	 constitui	 uma	 forma	 imunológica	 de
profilaxia.