SP4-inflamação(UCT14)

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Perguntas
01 - Fisiopatologia da imunodeficiência relacionada a AIDs.
As deficiências do sistema imunológico, muitas vezes se desenvolvem devido a
normalidades que não são genéticas, mas adquiridas durante a vida e são causadas por
diversos mecanismos patogênicos.
- A imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica de
outro processo de doença
- As chamadas imunodeficiências iatrogênicas podem se desenvolver como
complicações do tratamento de outras doenças
- A imunodeficiência pode ser adquirida por uma infecção que depleta as
células do sistema imune.
As imunodeficiências adquiridas ou secundárias desenvolvem-se em consequência a
desnutrição , cânceres disseminados, tratamento com imunossupressores, ou infecção das
células imunocompetentes, mais particularmente pelo HIV. A consequência principal da
imunodeficiência é um aumento da suscetibilidade a infecções.
Mecanismo de Depleção de Células T na Infecção pelo HIV
A perda das células T CD4+ é causada principalmente pelos efeitos citopáticos diretos do
vírus em replicação. Em indivíduos infectados, cerca de 100 bilhões de novas partículas
virais são produzidas e 1 a 2 bilhões de células T CD4+ morrem por dia. A morte dessas
células é uma das principais causas da implacável e, eventualmente, profunda,
imunodeficiência de células T. Até certo ponto, o sistema imune pode substituir as células
T que estão morrendo, mas à medida que a doença progride, a renovação das células T
CD4+ não acompanha a perda. Possíveis mecanismos pelos quais o vírus mata
diretamente as células infectadas incluem o aumento da permeabilidade da membrana
plasmática associada ao brotamento das partículas virais e defeitos na síntese proteica
decorrente da interferência das proteínas do vírus envolvidas na replicação viral.
Além da morte direta de células pelo vírus, outros mecanismos podem contribuir para a
perda ou comprometimento funcional das células T. Esses incluem:
• Ativação crônica de células não infectadas que respondem ao HIV ou a infecções comuns
em indivíduos com AIDS, levando à apoptose destas células.
• Infecção pelo HIV de células em órgãos linfoides (baço, linfonodos, tonsilas) causando
destruição progressiva da arquitetura e composição celular do tecido linfoide.
• Fusão de células infectadas e não infectadas, levando à formação de sincícios (células
gigantes). Na cultura de tecidos, a gp120, expressa em células infectadas, liga-se a
moléculas de CD4 de células T não infectadas, ocorrendo fusão celular. As células
fusionadas geralmente morrem dentro de algumas horas.
• Defeitos qualitativos na função das células T. Mesmo em indivíduos assintomáticos
infectados pelo HIV, foram descritos defeitos, incluindo redução na proliferação, induzida por
antígeno, de células T; diminuição nas respostas do tipo TH1 em relação ao tipo TH2;
defeitos na sinalização intracelular e muito mais.
A perda das respostas TH1 resulta em profunda deficiência na imunidade mediada por
células. Existe também uma perda seletiva do subconjunto de células T auxiliares CD4+ de
memória no início da doença, o que explica a resposta precária de recuperação aos
antígenos previamente encontrados.
A infecção crônica de baixo nível ou a infecção latente das células T é uma característica
importante da infecção pelo HIV. O provírus integrado, sem expressão gênica viral (infecção
latente), pode persistir nas células por meses ou anos. Mesmo com uma potente terapia
antirretroviral, que praticamente esteriliza o sangue periférico, o vírus latente esconde-se
nas células CD4+ (células T e macrófagos) nos linfonodos. De acordo com algumas
estimativas, 0,05% das células T CD4+ dos linfonodos estão infectados de forma latente.
Como a maioria dessas células T CD4+ são células de memória, elas apresentam longa
duração, com uma vida de meses a anos e, portanto, propiciam um reservatório viral
persistente.
Infecção pelo HIV de Células Imunes não T
Além da infecção e da perda de células T CD4 + , a infecção dos macrófagos e das DC
também é importante na patogenia da infecção pelo HIV.
Macrófagos
De forma semelhante às células T, a maioria dos macrófagos infectados pelo HIV é
encontrada em tecidos, e em alguns deles, como os pulmões e o cérebro, até 10% a 50%
dos macrófagos estão infectados. Embora a divisão celular, na maioria dos retrovírus, seja
necessária para a entrada no núcleo e replicação nuclear, o HIV-1 pode infectar e se
multiplicar em macrófagos diferenciados terminalmente que não estão se dividindo. Estes,
por sua vez, podem conter um grande número de partículas virais. Embora os macrófagos
permitam a replicação viral, eles são bastante resistentes aos efeitos citopáticos do HIV, ao
contrário das células T CD4+. Assim, os macrófagos podem ser reservatórios de infecção e
nos estágios tardios da infecção, quando o número de células T CD4+ diminui muito, os
macrófagos podem constituir um importante local de replicação viral contínua.
Células Dendríticas
As DCs da mucosa podem ser infectadas pelo vírus e transportá-lo para os linfonodos
regionais, onde o vírus é transmitido para células T CD4+. As DCs foliculares, nos centros
germinativos dos linfonodos, também são potenciais reservatórios do HIV. Embora algumas
DCs foliculares possam ser suscetíveis à infecção pelo HIV, a maioria das partículas virais é
encontrada na superfície dos processos dendríticos.
Função das Células B na Infecção pelo HIV
Embora as células B não possam ser infectadas pelo HIV, elas podem apresentar profundas
anormalidades. Paradoxalmente, há ativação espontânea das células B e
hipergamaglobulinemia associada à incapacidade de elaboração de resposta por anticorpos
para antígenos recém-encontrados. As respostas defeituosas de anticorpos podem ocorrer
em virtude da falta de células T auxiliares, bem como por defeitos adquiridos nas células B.
Fisiopatologia
O vírus HIV compromete os linfócitos T CD4+, podendo destruir diretamente pela replicação
viral ou indiretamente pela resposta imunológica do hospedeiro, que reconhece e agride as
células infectadas, quando essa resposta é muito intensa, pode haver disfunção celular ou
apoptose.
As formas de transmissão do vírus HIV são: contato sexual desprotegido, contato com
sangue, hemoderivados e tecidos, além da transmissão vertical – intrauterino, no momento
do parto ou no aleitamento materno.
A via de transmissão mais frequente é a sexual, e o HIV então atravessa o epitélio da
mucosa genital e, já na submucosa, começa a procura pelos linfócitos T CD4+ e a presença
dessas células em modo ativado (a replicação do vírus só se dá nesses linfócitos “ativados”)
contribui para os primeiros ciclos de replicação viral, já nas primeiras horas de infecção.
Os vírions então seguem para os linfonodos, onde a replicação se torna ainda mais intensa
e, então, se espalha por todos os tecidos e órgãos do corpo – essa ampliação é
temporariamente impedida pela resposta imune do hospedeiro – tanto celular como humoral
-, porém apenas uma parcela da viremia é controlada e, após cerca de seis meses a um
ano, a análise do estado da viremia pode ser fator prognóstico de capacidade do indivíduo
de responder à infecção do HIV.
Em média, leva cerca de 10 anos desde a infecção primária e o surgimento da AIDS, porém
esse tempo pode ser mais curto naqueles pacientes com resposta imune menos efetiva. O
GALT (“Gut-Associated Lymphoid Tissue”)é um alvo inicial importante, pois é rico em
células TCD4+ ativadas, por isso, considerável parte da amplificação inicial da viremia
provem desse tecido).
A transmissão por inoculação direta do vírus no sistema circulatório (compartilhamento de
agulhas infectadas, transfusões sanguíneas, transmissão vertical…) e os vírions podem ser,
inicialmente, removidos pelo baço, órgão importante para o sistema imune, rico em linfócitos
TCD4+ e os passos seguintes se assemelham aos da transmissão sexual.
Com o passar do tempo, mesmo com a resposta imune operando já de forma adaptativa, a
replicação viral continua a acontecer, e essa grande resistênciado vírus HIV se dá pelas
inúmeras mutações genéticas vantajosas – por isso, mesmo com a contagem de CD4+
suficiente para a atividade imunológica, o vírus pode ser detectado na circulação a todo
momento desde a infecção.
Essas mutações são rápidas e importante para a resistência viral porque, enquanto os
linfócitos TCD4+ específicos para combater o vírus apresentado, já surgiram novas
mutações, que irão infectar e destruir essas células imunes.
Caso o paciente não faça uso da Terapia Antirretroviral (TARV), haverá uma evolução
para uma profunda imunossupressão, com TCD4+ menor do que 350
células/microlitro. Com isso, diversas infecções e neoplasias oportunistas podem surgir,
mesmo naquelas pessoas que se mantiveram assintomáticas.
Por isso, é importante a adesão terapêutica, que aumenta e melhora a sobrevida mesmo
naqueles que já estão nos estágios avançados da doença
02 - Tratamento dos pacientes HIV+ (quem, como, quando, com o que).
Quando Iniciar a TAR?
A justificativa para iniciar a TAR precocemente em alguém com infecção por HIV baseia-se
em diversos princípios:
(1) infecção não tratada causa imunodeficiência progressiva resultando em doenças
oportunistas e morte;
(2) os regimes atuais de TAR diminuem os níveis de RNA do HIV no plasma (carga viral) e o
risco de surgimento de resistência aos medicamentos, assim como aumentam a contagem
de linfócitos T CD4+ e a função imune em geral; e
(3) o tratamento atual resulta em anos de supressão virológica. Além disso, agora se
reconhece que a TAR reduz a inflamação e a ativação imune, que leva a doenças em
órgãos-alvo (cardíaca, hepática, neurológica, oncológica e renal), e reduz a transmissão do
HIV.
Enquanto antes de 2008 as diretrizes de tratamento dos Estados Unidos recomendavam
aguardar para começar o tratamento antirretroviral, as diretrizes atuais do U.S. Department
of Health and Human Services e da International Antiviral Society–USA recomendam
iniciar a TAR em todos os pacientes infectados por HIV, independentemente do valor
da contagem de células CD4, devido aos benefícios clínicos para o paciente e à
redução da transmissão de HIV para outros.
O que Iniciar?
Desde 1987, o FDA aprovou 28 medicamentos antirretrovirais de seis classes mecanísticas
. O objetivo da TAR é suprimir a replicação viral, prevenir o surgimento de linhagens virais
resistentes aos medicamentos, melhorar as respostas imunes, diminuir as ocorrências
clínicas e prolongar uma vida saudável. Os medicamentos antirretrovirais interferem em
etapas individuais no ciclo de replicação do HIV .
A primeira etapa do ciclo de vida é a entrada do HIV, um processo em três etapas que
começa com a ligação da glicoproteína de membrana externa (gp120) ao receptor de CD4
na superfície do linfócito T. Essa ligação induz uma alteração conformacional na gp120,
permitindo a segunda etapa da entrada do HIV, ligando-se a um segundo receptor celular, o
receptor de quimiocina, tanto o CCR5 (ligado por vírus R5) quanto oCXCR4 (ligado por
vírus X4).
Classe do medicamento NOME
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE
REVERSA DOS NUCLEOSÍDEOS
ANÁLOGOS DO HIV (ITRNS)
- tenofovir
- entricitabina
- zalcitabina
- abacavir
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE
REVERSA DOS NÃO NUCLEOSÍDEOS
ANÁLOGOS DO HIV (ITRNNS)
- rilpivirina
- etravirina
- nevirapina
INIBIDORES DA PROTEASE DO HIV
(IPS)
- ritonavir
- indinavir
- atazanavir
- tipranavir
- darunavir
INIBIDORES DA ENTRADA DO HIV
(IES)
- enfuvirtida
- maraviroc
INIBIDORES DA INTEGRASE DO HIV
(IIS)
- raltegravir
- elvitegravir
Apesar do seu potencial para salvar vidas, os regimes iniciais de antirretrovirais
apresentavam efeitos colaterais associados significativos e toxicidades e eram complicados
de tomar. Alguns dos primeiros fármacos estavam associados a anemia e leucopenia
(zidovudina), neuropatia periférica (didanosina, zalcitabina e estavudina), pancreatite
(didanosina, estavudina), cálculos renais (indinavir), náuseas e vômitos (ritonavir), diarreia
(nelfinavir) e síndrome de Stevens-Johnson (nevirapina). Um regime comum de três
medicamentos em 1996 consistia em 20 comprimidos, divididos em doses a cada 8
horas. Enquanto a primeira década de TAR desenvolveu regimes eficazes que controlavam
a replicação viral, a segunda década concentrou-se no desenvolvimento de regimes
potentes, bem tolerados e convenientes para permitir o uso em longo prazo. O uso de
baixas doses de ritonavir ou do novo medicamento cobicistate inibe a isoenzima do
citocromo P450 3A4, diminuindo o metabolismo da maioria dos inibidores de protease e do
inibidor da integrase elvitegravir, o que permite doses diárias únicas ou duplas; essa
estratégia é conhecida como impulsionamento farmacocinético. Outros medicamentos
antirretrovirais foram aprovados e coformulações (mais de um medicamento em um único
comprimido) foram desenvolvidas de forma que o tratamento do HIV com um comprimido
uma vez ao dia fosse possível
Quando mudar a terapia antirretroviral?
Em um paciente estável com TAR, o RNA do HIV deve ser monitorado a cada 3 a 6 meses.
Mesmo com taxas de supressão virológica acima de 85%, alguns pacientes irão apresentar
falha do tratamento antirretroviral, apresentando-se mais comumente como falha virológica,
com um nível de carga viral, antes suprimida, agora detectável acima do limite do ensaio de
RNA do HIV (20, 40 ou 50 cópias/mL).
As razões para falha do regime podem incluir adesão abaixo do ideal, resistência basal ao
medicamento ou resistência cruzada, uso prévio de TAR, uso de regimes antirretrovirais
menos potentes, níveis dos medicamentos e interações medicamentosas, penetração em
reservatórios teciduais (p. ex., trato genital, sistema nervoso central [SNC]), experiência do
provedor abaixo do ideal e outras causas desconhecidas. Além disso, mais de um fator
pode desempenhar um papel em um paciente individual. Um dos desafios gerados pela
falha do tratamento é tentar determinar a causa do insucesso e então selecionar o próximo
regime que possa abordar e superar a razão da falha.
As diretrizes dos EUA para TAR sugerem focalizar na falha virológica e alterar os
regimes antirretrovirais prontamente quando a falha é confirmada. Falha virológica
pode ser definida como detecção repetida de níveis de RNA do HIV em um paciente
aderente aos medicamentos. Os níveis de RNA do HIV suprimidos abaixo dos níveis de
detecção do ensaio provavelmente não resultam no surgimento de cepas virais resistentes
aos medicamentos. Níveis maiores de 200 cópias/mL (e certamente 500 cópias/mL) levarão
à seleção de cepas virais resistentes aos medicamentos e resultam em falha do tratamento.
Mais controversos são os níveis RNA do HIV entre o nível de detecção e 200 cópias/mL,
que podem representar um ponto virológico mais alto em vez de replicação viral contínua, e
a modificação do tratamento pode ser desnecessária.
Para qual terapia antirretroviral mudar?
O objetivo atual para todos os pacientes infectados por HIV tomando TAR,
independentemente da experiência com o tratamento, é suprimir ao máximo o nível da
carga viral abaixo do nível de detecção do ensaio. Em um paciente em tratamento
adiantado, isto é feito revisando-se o histórico de TAR com foco na adesão, tolerabilidade e
possíveis interações fármaco-fármaco; conduzindo um teste de resistência ao fármaco
(genótipo do HIV para primeira ou segunda falha; genótipo e fenótipo de HIV para falha
mais avançada); identificando medicamentos e classes de medicamentos suscetíveis e,
finalmente, projetando um regime subsequente com pelo menos dois (e preferencialmente
três) agentes antirretrovirais completamente ativos.
Nos últimos 10 anos, vários medicamentos antirretrovirais novos tornaram este objetivo
possível, incluindo medicamentos em classes mecanicistas já existentes com atividade
contra vírus resistente à classe (os inibidores de protease do HIV darunavir e tipranavir e o
ITRNN etravirina) e medicamentos com novos mecanismos de ação (o inibidor de fusão
enfuvirtida; o antagonista de CCR5 maraviroc; e os inibidores da integrase do HIV
raltegravir,elvitegravir e dolutegravir).
03 - Compreender a fisiopatologia relacionada a possível ausência de febre em
pacientes imunocomprometidos.
→ Imunossenescência
O idoso não apresenta uma resposta febril como os adultos, porque a homeostase
da regulação da temperatura corporal e a habilidade para adaptação térmica estão
comprometidos no idoso devido a disfunção hipotalâmica, lentificação da resposta aos
pirogênios e dificuldade de produção e conservação do calor.
Os idosos apresentam temperaturas basais mais baixas que os adultos e podem não
apresentar febre, pois apesar de ter um aumento de IL-6 e TNF-alfa com o
envelhecimento, esses fatores não sensibilizam o termostato hipotalâmico
→ Imunodepressão
Os imunossupressores diminuem a atividade do sistema imunológico.
São eles: Corticoides: prednisolona ou equivalentes, em doses maiores que 20mg ao dia
O principal mecanismo de ação anti-inflamatória dos corticoides é o bloqueio duplo da
cascata do ácido araquidônico, por meio da indução da lipocortina, que age inibindo a
fosfolipase A2 e da inibição das COXs, que possuem papel crucial na mediação da
inflamação ao produzir prostaglandinas e prostaciclinas.
A febre não está invariavelmente presente quando os pacientes estão
infectados. Febre e infecção são muitas vezes vistos como equivalentes.
Os corticosteróides e a neutropenia são muitas vezes implicados na
supressão da febre. Ao lidar com pacientes imunodeprimidos, os
médicos precisam manter esses conceitos em mente para que os
pacientes não recebam antibióticos desnecessários quando há uma
causa não infecciosa da febre.
Imunobiológicos: Infliximabe, Adalimumabe, Etanercept, Golimumabe, Certolizumabe,
P egol, Secuquinumabe, Ixequizumabe, Ustquimumabe, Risanquizumabe, Guselcumabe,
Abatacepte, Tocilizumabe, Rituximabe, Natalizumabe, Belimumabe, Alentuzumabe,
Natalizumabe, Vedolizumabe
Inibidores da Jak2: Tofacitinibe, Baricitinibe, Upadacitinibe
Imunossupressores: Ciclofosfamida, Metotrexato (doses maiores que 20mg),
Leflunomida (doses maiores que 20mg), Micofenolato de mofetil, Azatioprina
Pessoas que fazem uso das medicações exemplificadas anteriormente podem
não apresentar febre mesmo com quadros infecciosos mais graves.
04 - Definir infecções oportunistas - fúngica, bacteriana, etc.
Infecções oportunistas são aquelas causadas por patógenos (bactérias, vírus, fungos ou
protozoários) que se beneficiam de um hospedeiro com um sistema imune enfraquecido,
com uma microbiota alterada ou com quebra de barreiras tegumentares.
Chama-se eubiose à condição que se caracteriza por um equilíbrio entre as diversas
espécies que compõem a microbiota. Perturbações na eubiose, conhecidas sob a
denominação ampla de disbiose, podem desencadear doenças infecciosas e não
infecciosas. As infecções oportunistas ocorrem em situações de disbiose, predispõem
o indivíduo a infecções exógenas e endógenas. Elas ocorrem no contexto de autoimunidade
ou apresentam reações de variada intensidade, tanto elevada (em reações alérgicas e em
condições de inflamação crônica) quanto diminuída (nos casos de imunodeficiência e
câncer).
As infecções fúngicas podem ser de dois tipos
● Oportunistas
● Primárias
As infecções fúngicas podem afetar apenas uma área (localizadas) ou muitas áreas do corpo
(sistêmicas).
As infecções fúngicas localizadas afetam apenas uma área do corpo. Elas normalmente
afetam a pele e as unhas, a vagina ou a boca e podem ocorrer em pessoas que têm o sistema
imunológico normal ou enfraquecido.
As infecções fúngicas localizadas às vezes ocorrem quando o equilíbrio normal que mantém os
fungos sob controle é alterado. Por exemplo, certos tipos de fungos (como Candida) estão
habitualmente presentes na superfície do corpo ou no intestino. As bactérias que, em condições
normais, estão presentes no aparelho digestivo e na vagina restringem o crescimento desses
fungos nessas áreas. Quando uma pessoa toma antibióticos, as bactérias úteis podem ser
igualmente eliminadas, facilitando o crescimento dos fungos de forma descontrolada. O
crescimento excessivo dos fungos pode provocar sintomas, os quais são geralmente leves.
Quando as bactérias voltam a crescer, o equilíbrio é restabelecido e o problema geralmente se
resolve.
As infecções fúngicas sistêmicas afetam órgãos como pulmões, olhos, fígado e cérebro,
podendo também afetar a pele. Elas normalmente ocorrem em pessoas que têm o sistema
imunológico enfraquecido
MICROBIOTA
No intestino humano habitam bilhões de microrganismos que formam a microbiota humana.
Ocorrem interações hospedeiras e atividades metabólicas na microbiota humana, com
benefícios desta associação na fisiologia e proteção contra doenças e infecções .
Existe uma relação recíproca entre microbiota e organismo humano: os microrganismos
residentes do corpo têm um papel significativo na regulação da fisiologia de seus
hospedeiros e na prevenção de infecções patogênicas, enquanto o sistema imune dos
hospedeiros é importante na determinação da composição da microbiota
Esse equilíbrio representa um desafio em especial para o intestino, visto que a microbiota
desse órgão é separada do interior do hospedeiro por uma única camada de células
epiteliais. Cerca de 70% das células imunes de cada indivíduo se encontram nesse nicho.
Desta forma, a microbiota intestinal, além do já reconhecido estado nutricional, desempenha
um papel fundamental na maturação, desenvolvimento e regulação do sistema imunológico.
As bactérias comensais do intestino são extremamente benéficas para a saúde humana,
facilitando o metabolismo dos nutrientes e a resistência à colonização patogênica,
promovendo a integridade das células epiteliais, além do claro desenvolvimento do sistema
imunológico. Esta relação entre microbiota e sistema imune vai além do intestino,
influenciando positivamente as respostas imunes a patógenos em órgãos extra-intestinais
como pulmão e trato urinário
05 - Fatores predisponentes para as infecções fúngicas.
As doenças fúngicas invasivas estão associadas a grande morbidade e mortalidade,
especialmente em indivíduos com alguma forma de imunossupressão. Dentre esses tipos
de infecção, candidíase invasiva, aspergilose e pneumocistose são as mais prevalentes.
Os principais fatores de risco para doença fúngica invasiva incluem neoplasias
hematológicas, neutropenia prolongada, infecção pelo HIV, imunodeficiências primárias,
diabetes mellitus, doença renal crônica e tratamento com corticoide. Acredita-se que
exposições ambientais e laborais, como clima e trabalho com agricultura, e hábitos de vida,
como o tabagismo, também possam contribuir para a infecção e o desenvolvimento da
doença.
Estudos prévios já associaram o tabagismo a um maior risco de pneumonia bacteriana,
meningite, candidíase e meningite criptocócica. Da mesma forma, crianças expostas a
tabagismo passivo possuem risco aumentado de desenvolver doença meningocócica
invasiva. Uma revisão sistemática com meta-análise procurou avaliar as evidências de
associação entre tabagismo e doenças fúngicas invasivas.
06 - Sobre as infecções fúngicas cite as principais da prática clínica, oportunistas ou
não (fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico). → (saber diferenciar das
infecções oportunistas clinicamente)
Criptococose
A via respiratória representa a porta de entrada para Cryptococcus neoformans, e a
meningoencefalite é a manifestação clínica de maior gravidade. É interessante ressaltar
que, embora o diagnóstico se baseie no achado do fungo no líquido cefalorraquidiano
(LCR), o quadro clínico não é exclusivamente de meningite, mas de meningoencefalite, já
que as estruturas fúngicas também são encontradas em grande número no tecido
encefálico. Portanto, além de cefaleia, febre, sinais de irritação meníngea e diplopia,
coexistem manifestações, como: sonolência, confusão mental, letargia e alterações
de comportamento.
A meningoencefalite é a principal manifestação clínica da infecção por Cryptococcus
neoformans nos indivíduos com AIDS e imunidadebaixa. A partir da entrada de C.
neoformans pela via respiratória, o fungo pode estabelecer doença pulmonar ou pleural, e
até mesmo cutânea, associadas ou não ao quadro neurológico. O risco da
meningoencefalite é diretamente proporcional ao grau de imunodepressão do indivíduo,
sendo mais frequente em pacientes com contagem de linfócitos T CD4+ inferior a 100
células por mm³.
Como na maioria das infecções de caráter oportunista, o sucesso do tratamento é
proporcional à precocidade do diagnóstico e do início do tratamento. No caso da
neurocriptococose, esta assertiva se mostra ainda mais importante.
Quadro clínico
As manifestações clínicas iniciais, nos primeiros dias a semanas, podem ser discretas e
inespecíficas, tais como: febre, mal-estar e cefaleia. Sinais francos de envolvimento do
sistema nervoso central podem aparecer posteriormente, às vezes de maneira isolada:
cefaleia mais intensa, vômito, fotofobia ou outras alterações visuais ou auditivas e
rigidez de nuca. No início do quadro, o comprometimento encefálico é geralmente difuso;
portanto, não predominam sinais localizatórios característicos de lesões focais ao exame
neurológico. Quando há envolvimento pulmonar, podem ser notados tosse, dor torácica ou
dispneia. As lesões cutâneas, quando presentes, podem ter aspecto de vesículas
umbilicadas, que se assemelham às do molusco contagioso.
A progressão da infecção, em indivíduos não tratados, resulta em hipertensão intracraniana,
letargia, alterações de comportamento, confusão mental até o coma, associados a elevada
letalidade.
O exame tomográfico do encéfalo pode mostrar hidrocefalia e outros sinais característicos
de hipertensão intracraniana e é imprescindível naqueles pacientes com rebaixamento do
estado de consciência para que se possa proceder à coleta do LCR, que define o
diagnóstico.
Diagnóstico
O diagnóstico é definido com o encontro do criptococo no exame direto do LCR através da
tinta da China, identificado de maneira característica como uma forma arredondada em
imagem negativa em meio ao contraste (tinta), cuja sensibilidade está ao redor de 60%. Em
outras palavras, o resultado negativo do teste direto através da tinta da China não exclui o
diagnóstico, que deve ser complementado pela cultura para fungos e pela pesquisa do
antígeno do criptococo (por meio da aglutinação ao látex ou por técnica imunoenzimática
– ELISA). Estas técnicas têm sensibilidade superior a 95%. O resultado da pesquisa de
antígeno tem a vantagem de oferecer diagnóstico quase imediato, enquanto a cultura
necessita de alguns dias para a definição diagnóstica.
A pesquisa do antígeno no soro é útil para contribuir para o diagnóstico da criptococose e
possibilita a identificação precoce da doença em pacientes sob maior risco. Na dependência
da prevalência local da doença e dos recursos diagnósticos disponíveis pode ser utilizada
como exame de triagem, selecionando pacientes que necessitam de avaliação mais
específica ou invasiva. A opção pela realização da pesquisa de antígeno sérico não deve
atrasar a coleta do LCR, quando este exame estiver indicado.
Tratamento
A estratégia de tratamento da meningoencefalite criptocócica compreende uma fase inicial
de ataque (ou de indução) com duração mínima de 2 semanas, seguida de fase de
consolidação completando pelo menos 10 semanas de tratamento. Após estas duas fases,
há o período de tratamento de manutenção que deve ser mantido até que o paciente esteja
totalmente assintomático e com contagem de linfócitos T CD4+ superior a 200 células/mm³
por pelo menos 6 meses.
Na fase de ataque são utilizadas substâncias potentes com efeito fungicida, com o objetivo
de alcançar o mais rápido possível a esterilização no LCR, com o objetivo de reduzir a
mortalidade da doença e diminuir o risco de recorrência. A anfotericina B, tanto na forma de
deoxicolato como na formulação lipídica, é o principal fármaco da fase de ataque. Da
associação de flucitosina e anfotericina B resultam redução mais rápida no número de
elementos fúngicos e menor taxa de mortalidade ao final das dez semanas de tratamento,
quando comparada à utilização isolada da anfotericina B na mesma dosagem. Alguns
autores relataram redução na mortalidade, embora não significativa, com a associação de
anfotericina B e fluconazol, comparada à monoterapia.
As doses recomendadas são:
•Anfotericina B deoxicolato: 0,7 a 1,0 mg/kg/dia IV, 1 vez/dia
•Anfotericina B lipossomal: 3 a 4 mg/kg/dia IV, 1 vez/dia
•Flucitosina: 100 mg/kg, dividido em 4 vezes/dia VO
•Fluconazol: 800 mg, dividido em 2 vezes/dia IV ou VO
ASPERGILOSE
Aspergilose é o termo empregado para designar um grupo de doenças causadas por
espécies de Aspergillus, fungo filamentoso ubiquitário na natureza, cujas espécies com
maior relevância clínica são: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans e A. terreus. É
importante observar que a taxonomia desse gênero encontra-se em transição, uma vez que
a aplicação de ferramentas moleculares na análise filogenética de isolados de mesma
espécie de Aspergillus mostra uma grande heterogeneidade do táxon
Epidemiologia
Trata-se de doença com distribuição geográfica universal, havendo polêmicas sobre
alterações sazonais em suas taxas de incidência. Alguns grupos observam maior ocorrência
no período de inverno, com alguma relação com o aumento de viroses respiratórias.
Acredita-se que um adulto possa inalar cerca de 200 a 2.000 conídios de Aspergillus por
dia, sem maior impacto em pacientes com sistema imunológico normal. Neste contexto,
hospedeiros com mecanismos de defesa íntegros raramente desenvolvem a doença,
mesmo mediante a exposição rotineira ao fungo pelo ar e pelos alimentos. Em contraste,
pacientes com imunidade alterada têm dificuldade em conter a replicação e germinação do
fungo em seu local de infecção primária, particularmente aqueles em uso prolongado de
corticosteroides, cuja atividade fagocítica de macrófagos alveolares fica comprometida, ou
mesmo pacientes portadores de neutropenia prolongada.
Portadores de leucemias agudas e aqueles submetidos a transplantes de células-tronco
hematopoéticas (TCTH) são os principais pacientes em risco para a ocorrência de AI, que
se tornou a infecção fúngica sistêmica mais prevalente nesta população. Nesse grupo de
risco, a infecção invasiva por Aspergillus associa-se a taxas de mortalidade entre 40 e
100%.
Patogênese
Os Aspergillus são fungos filamentosos ubiquitários na natureza que podem ser
encontrados no ar, no solo, em plantas, na água, em superfícies inanimadas e em
alimentos. Sua ubiquidade é demonstrada experimentalmente com o isolamento do fungo
em condições ambientais extremas, como as encontradas em regiões desérticas (50°C),
polares (–40°C) ou a mais de 20 km de altitude na atmosfera.
A principal porta de entrada de infecções invasivas por Aspergillus é o pulmão, após
a inalação de propágulos infectantes que apresentam pequena dimensão dos
conídios, especialmente A. fumigatus (< 3 μm), podendo atingir bronquíolos distais e
sacos alveolares.
Uma vez nos alvéolos, os mecanismos de defesa locais (macrófagos alveolares) são
capazes de remover os conídios eficientemente. Sabe-se que macrófagos desempenham
papel fundamental na fagocitose de conídios de Aspergillus sp., mas os neutrófilos são
fundamentais para o controle de crescimento e destruição das hifas. Um aspecto marcante
da AI pulmonar é a capacidade de o fungo, uma vez formadas as hifas a partir dos conídios
inalados, invadir vasos sanguíneos e provocar áreas extensas de infarto e necrose de
tecidos.
Além da via inalatória, menos frequentemente, propágulos de Aspergillus podem contaminar
próteses biológicas ou colonizar cateteres intravasculares e atingir diretamente a corrente
circulatória quando esses dispositivos médicos são introduzidos nos pacientes de risco.
Quadro clínico
As manifestações clínicas mais comuns de AI, no contexto dos pacientes neutropênicos
e/ou portadores de depressão de imunidade celular, são ligadas ao envolvimento do trato
respiratório superior e inferior, sendomenos frequente o acometimento de outros órgãos
tais como sistema nervoso central (SNC), coração, fígado, entre outros.
Importante observar que, como a maioria dos pacientes com aspergilose pulmonar invasiva
encontra-se gravemente imunocomprometida, a ocorrência de sinais e sintomas clínicos é
muito pobre, inespecífica e presente, na maioria dos casos, apenas nas fases avançadas da
doença. Nesse contexto, pacientes de risco devem ser monitorados com exames
laboratoriais e de imagem sistematicamente, visto que a espera pela presença de
manifestações clínicas é estratégia que leva ao reconhecimento muito tardio dessa micose,
em que as chances de sucesso terapêutico são muito limitadas.
O envolvimento pulmonar na aspergilose é o sintoma mais comum e pode apresentar
evolução rapidamente fatal ou de maneira mais insidiosa. A manifestação mais precoce é
febre em pacientes que cursam com neutropenia intensa e prolongada e que não responde
a antibióticos. Em pacientes neutropênicos, manifestações clínicas de tosse, dispneia e a
posterior presença de infiltrados pulmonares costumam ser achados tardios. Além da tosse
seca e eventual dispneia, alguns pacientes podem apresentar dor torácica de tipo pleurítico,
pela complicação de infarto pulmonar secundário ao tropismo vascular do fungo. O exame
clínico é bastante pobre e a presença de sinais de consolidação ao exame clínico é rara,
sendo observada apenas em fase muito avançada da doença, quando o paciente
desenvolve falência respiratória.
Pacientes intensamente imunocomprometidos podem evoluir com formas disseminadas, e
um dos órgãos mais acometidos é o SNC. Nesta população de risco, o seu acometimento
manifesta-se, geralmente, pelas complicações de lesões expansivas (abscesso) ou
decorrentes de invasão de vasos sanguíneos pelo fungo, com consequentes áreas de
trombose, infarto e sangramento em parênquima cerebral. A ocorrência de meningite é rara
nessa micose. Nesse contexto, pacientes podem evoluir com febre, cefaleia, alteração do
nível de consciência, convulsões e, eventualmente, déficit motor
Diagnóstico
De maneira geral, o diagnóstico das micoses invasivas em pacientes imunocomprometidos
é obtido a partir da somatória de evidências epidemiológicas (exposição a fatores de risco),
clínicas (manifestações compatíveis e dados de exames por imagem) e informações
laboratoriais sugerindo o achado de elementos fúngicos em material biológico suspeito. É
importante lembrar que espécies de Aspergillus colonizam o trato respiratório de parcela
substancial de pacientes saudáveis, e a obtenção de espécime biológico para exame
anatomopatológico confirmando invasão tecidual é necessária para o diagnóstico de certeza
de AI. Entretanto, muitas vezes a biopsia pulmonar é de difícil realização pela
contraindicação de procedimentos médicos invasivos em pacientes graves e/ou
plaquetopênicos e neutropênicos.
Em pacientes imunocomprometidos, durante a fase de neutropenia, apesar de o exame
radiológico convencional poder apresentar-se inalterado, a tomografia computadorizada de
tórax pode mostrar alterações tais como a presença de nódulos pulmonares e infiltrados
pneumônicos. Havendo disponibilidade de exames seriados, podem-se identificar nódulos
com o sinal do halo, que é bastante característico de AI pulmonar. Trata-se de lesão
nodular, com mais de 1 cm, circunscrita por halo em vidro fosco, que corresponde a edema
e hemorragia em torno da lesão principal. À medida que a doença evolui, o nódulo e sinal
do halo são substituídos por infiltrado pulmonar inespecífico. Em uma terceira etapa (mais
de 7 a 10 dias após o surgimento do sinal do halo), surge a imagem de crescente de ar,
secundária à instalação de necrose tecidual, sendo formada cavidade. Portanto, a
realização de tomografia computadorizada precoce, rotineira e seriada, aumenta a chance
de fazer o diagnóstico dessa infecção fúngica em tempo hábil para terapêutica.
Tratamento
É importante lembrar que, independentemente da estratégia terapêutica escolhida, a recuperação da
resposta imunológica do paciente é fundamental para o prognóstico da AI. Neste contexto, o controle
da doença de base e remoção de imunossupressores são medidas importantes para oferecer melhor
chance de sucesso terapêutico aos nossos pacientes.
Em relação à terapêutica antifúngica específica, há disponibilidade de três classes de fármacos
para o tratamento da AI: diferentes formulações de anfotericina B, triazólicos e equinocandinas.
Importante mencionar que não é possível estabelecer normas rígidas para a duração do tratamento
antifúngico em diferentes formas de AI. Entretanto, sugere-se que esse período seja no mínimo entre
6 e 12 semanas, recomendando-se não interromper seu uso se ocorrerem lesões radiológicas
persistentes, e em pacientes sob regime de imunodepressão. A seguir apresentamos os fármacos
utilizados no tratamento desta micose.
1) Anfoterina B
Durante muitos anos a anfotericina B deoxicolato foi muito utilizada como fármaco de
escolha para a terapêutica de AI apesar de altos níveis de toxicidade renal e dos resultados
limitados no tratamento desta micose em pacientes imunocomprometidos. Tendo em vista
sua toxicidade e menor eficácia comparada ao voriconazol, a anfotericina B em desoxicolato
foi removida dos documentos de consensos das sociedades médicas da Europa e EUA
como medicamento de escolha na terapia primária desta micose. Havendo indicação de um
poliênico no tratamento de aspergilose, diretrizes de sociedades de infectologia e
hematologia dos EUA e Europa recomendam a utilização de uma formulação lipídica de
anfotericina B.
2) Triazólicos
O voriconazol, atualmente, é considerado o medicamento de escolha para o tratamento de
AI, tendo em vista os excelentes resultados obtidos com este fármaco em estudo
comparativo com anfotericina B deoxicolato. Segundo dados deste estudo multicêntrico, o
voriconazol mostrou maior taxa de sucesso terapêutico (53% vs. 32%) e de sobrevida ao
final de 12 semanas (71% vs. 58%) pós-tratamento, quando comparado ao tratamento com
a formulação de anfotericina B em desoxicolato. O voriconazol está disponível para uso por
vias oral e venosa, sendo recomendada dose inicial de ataque de 6 mg/kg, a cada 12 h,
seguida por dose de manutenção de 4 mg/kg a cada 12 h.
3) Equinocandinas
As equinocandinas têm um papel secundário na terapêutica de AI, visto que os resultados
são melhores quando o tratamento é iniciado com voriconazol ou anfotericina B lipossomal.
Entre as equinocandinas, a maior experiência clínica na terapêutica de aspergilose até o
momento é com a caspofungina. Não há disponibilidade de estudos de terapêutica primária
com anidulafungina e micafungina.
Outra possibilidade para as equinocandinas é a terapêutica combinada com voriconazol ou
uma formulação lipídica de anfotericina B. Tendo em vista o alto custo destas associações,
bem como a limitada evidência científica disponível para consubstanciar suas vantagens, o
uso da terapêutica combinada deve ser visto como estratégia a ser usada em casos muito
selecionados, incluindo pacientes com bom prognóstico de suas doenças hematológicas de
base e que apresentem doença invasiva refratária à terapia com voriconazol e anfotericina
B em formulação lipídica.
4) Indicações cirúrgicas em aspergilose invasiva
Há muita controvérsia sobre este tema, e poucas evidências estão disponíveis para tornar
possíveis recomendações universais. Apesar destas limitações, a remoção cirúrgica de
nódulos pulmonares deve sempre ser considerada em lesões de localização próxima ao
mediastino e grandes vasos, por causa do alto risco de hemorragia fatal. Da mesma
maneira, em pacientes com leucemia aguda em que a AI evolui com nódulo pulmonar
solitário e cavitado, que persiste a despeito da terapia antifúngica, havendo programação de
novo ciclo de quimioterapia ou transplante, a cirurgia pode ser conveniente para abreviar a
duração do tratamento e evitar recidivas.
Na sinusite, a exploração cirúrgica é fundamental não só para obter material para
diagnóstico,mas também para remover o tecido necrótico. A demora na intervenção
cirúrgica pode comprometer os resultados do tratamento da aspergilose.
CANDIDÍASE
Candidíase hematogênica engloba amplo espectro de situações clínicas, incluindo desde o
encontro isolado de levedura em hemocultura de paciente com sepse, até casos em que o
fungo encontrado na corrente sanguínea dissemina-se para um ou mais órgãos do
hospedeiro infectado.
Epidemiologia
Infecções de corrente sanguínea constituem hoje um grande desafio em hospitais terciários
do mundo todo, seja por sua alta prevalência, seja pela mortalidade a elas associada. A
incidência de candidemia em hospitais públicos terciários no Brasil sofre grande variação
em função das características dos centros médicos e sua clientela, mas situa-se entre 1,2 e
6 casos por 1.000 admissões hospitalares, taxa considerada muito alta frente a índices
registrados nos hospitais de países da Europa e dos EUA.
Apesar do grande número de espécies de Candida já descritos, as principais espécies de
interesse clínico são Candida albicans
Patogênese
Acredita-se que a maioria dos casos de candidemia seja adquirida por via endógena, pela
translocação do patógeno através do trato gastrintestinal, local onde há rica colonização por
Candida spp. em até 70% da população normal. A maior parte das candidemias é precedida
por colonização pela mesma espécie de levedura, considerada fator de risco independente
para o seu desenvolvimento. Métodos de genotipagem mostram a similaridade entre cepas
colonizantes e infectantes, comprovando a provável origem endógena da maioria das
infecções por tais patógenos. Qualquer variável que provoque desequilíbrio na microbiota
ou lesão na mucosa gastrintestinal pode ser agente facilitador de translocação de Candida
spp. até os capilares mesentéricos. Sendo assim, fatores que aumentem a colonização
intestinal por Candida (uso de antibióticos, corticosteroides, íleo, oclusão intestinal) ou
determinem atrofia ou lesão de mucosa intestinal (jejum prolongado, nutrição parenteral
total, hipotensão, procedimento cirúrgico, mucosite secundária a quimioterapia ou
radioterapia) podem potencializar o fenômeno de translocação no tubo gastrintestinal.
Infecções hematogênicas por Candida spp. também podem ser adquiridas por via exógena,
seja pela contaminação de procedimentos médicos invasivos, implante de próteses ou
infusão de soluções contaminadas, seja pela colonização de cateteres vasculares em
posição central.
Quadro clínico
Candidíase hematogênica é complicação infecciosa que deve ser sempre investigada em
pacientes com sepse após longo período de internação e exposição aos fatores de risco de
candidemia, particularmente exposição a antibioticoterapia de amplo espectro,
procedimentos médicos invasivos, tratamento com imunodepressores e nutrição parenteral.
Dados brasileiros sugerem que 40 a 50% desses pacientes encontram-se em ambiente de
terapia intensiva no momento do diagnóstico, sendo que número substancial de casos tem
como antecedente grande cirurgias, particularmente com manipulação do trato
gastrintestinal.
O padrão clínico mais frequente de apresentação de candidemia em adultos consiste
apenas em febre não responsiva aos antibióticos em pacientes de risco. A febre pode ter
início insidioso, sem envolvimento importante do estado geral, ou apresentar-se
subitamente, acompanhada de calafrios, mialgia, taquicardia e hipotensão. Eventualmente,
alguns pacientes evoluem com hipotermia e outras evidências de sepse.
Pacientes com candidíase hematogênica podem apresentar três padrões de manifestações
da infecção: candidemia, candidíase disseminada aguda e candidíase disseminada crônica
Diagnóstico
A investigação diagnóstica de candidíase hematogênica em pacientes de risco requer
exame clínico cuidadoso para a identificação de lesões de pele e alterações de fundo de
olho compatíveis com candidemia, além da coleta de hemoculturas, procedimento
obrigatório em qualquer paciente com suspeita clínica de infecção sistêmica por Candida. É
fundamental que as hemoculturas sejam processadas por sistemas automatizados que
apresentem melhor sensibilidade e isolamento mais rápido do agente.
A mortalidade tem relação direta com o tempo que se leva para iniciar o tratamento de
candidemia. Assim, todo o esforço deve ser feito para reconhecimento precoce de pacientes
com candidíase hematogênica.
Tratamento
A definição da melhor estratégia terapêutica a ser instituída em pacientes com candidíase
hematogênica deve considerar os seguintes aspectos:
•Complicações infecciosas em vísceras: endoftalmite, osteomielite, meningite, endocardite,
candidíase disseminada crônica, são exemplos de condições clínicas em que o tratamento
antifúngico deve ser mantido por período prolongado. Nesse cenário, dá-se preferência a
consolidar o tratamento utilizando-se derivado triazólico de uso oral
•Gravidade da apresentação clínica do caso: pacientes com sepse e insuficiência de órgãos
são tratados inicialmente com antimicóticos de amplo espectro, fungicidas e de atuação
rápida, sendo o uso de fluconazol guardado para um segundo momento, em que haja
resposta clínica inicial e identificação da espécie de Candida
•Determinação da espécie de Candida: espécies não albicans podem apresentar menor
suscetibilidade ao fluconazol, requerendo ajuste de dose ou mesmo mudança de
medicamento
•Risco de toxicidade renal mediante uso de anfotericina B convencional: ponderar o risco e
as implicações sobre mortalidade da ocorrência de insuficiência renal aguda em pacientes
em unidades de terapia intensiva (UTI), pacientes idosos ou indivíduos recebendo outras
substâncias nefrotóxicas
•Exposição prévia a antifúngicos em esquemas de profilaxia e/ou tratamento empírico
requer consideração sobre mudança de classe terapêutica
•Cateter intravascular em posição central: a remoção desse dispositivo pode ser necessária
para controle do foco infeccioso
•Necessidade de remoção cirúrgica de foco infeccioso: casos de osteomielite e endocardite
são exemplos de situações clínicas em que a limpeza cirúrgica (ou troca de válvula) deve
ser considerada na abordagem terapêutica do paciente
DERMATOFITOSES
Doença causada por fungos ou cogumelos chamados dermatófitos. Estes fungos
alimentam-se de queratina e se localizam na pele, no pelo e nas unhas. Eles podem ser
transmitidos diretamente (de homem para homem, de animal para homem e da terra para o
homem) e também indiretamente, por meio de materiais contaminados com escamas de
pele parasitadas pelos cogumelos. Essas escamas podem causar infecção por até 15 dias
quando em um meio ambiente a 26ºC. Sendo assim, as fontes de infecção podem ser,
consequentemente, o homem, determinados animais (cão, gato, porco, gado, aves, peixes
etc) e o solo. Existem mais de 40 espécies de fungos que podem causar doenças e, dentre
estas, 30 podem afetar o ser humano e causar infecções em diferentes partes do corpo.
Estas infecções são mais comuns em países de clima quente e úmido, sendo que os de
clima tropical e subtropical são os mais afetados. Porém, a dermatofitose é uma doença
universal e muito frequente.
Quadro clínico
Como a mesma espécie pode causar infecções em diferentes localizações do corpo,
dependendo da área afetada, pode haver sintomas distintos. Diversos quadros clínicos bem
individualizados podem ser descritos. Os mais comuns são: dermatofitose do corpo (Tinea
corporis), dermatofitose dos pés (Tinea pedis), dermatofitose ungueal ou onicomicose,
dermatofitose do couro cabeludo (Tinea capitis), dermatofitose das dobras da virilha (Tinea
cruris) e nas dobras dos pés (vulgarmente chamada de pé de atleta).
O quadro mais comum na pele sem pelo, ou pele glabra, é representado por lesões
avermelhadas, descamativas, rendilhadas ou desenhadas, isoladas ou confluentes, de
modo que a parte externa é a mais ativa. No couro cabeludo pode se apresentar sob a
forma de placa de alopecia ou em uma área na qual os pelos foram quebrados ou aparados
pelos cogumelos que perfuram ahaste dos fios.
A dermatofitose do couro cabeludo acomete principalmente crianças na idade escolar. A
dos pés pode aparecer de forma aguda representada por vesículas bastante pruriginosas
(com muita coceira) na região plantar ou de forma crônica como descamação fina sem
muita sintomatologia, ou seja, coceira.
Já as dermatofitoses ungueais (partes de baixo das unhas), ou onicomicoses, se
caracterizam por lesões destrutivas e esfarinhentas, iniciando-se pela borda livre da unha,
de cor branco-amarelado. Geralmente, há acumulo de queratina debaixo da unha (ceratose
subungueal). Na virilha, as lesões são avermelhadas, descamativas, muito pruriginosas e
afetam parte ou toda a área do púbis, expandindo-se para região abdominal inferior e
também para as nádegas, em casos extensos.
O pé de atleta (intertrigo, frieira) pode afetar as dobras interdigitais (entre os dedos) e vir
acompanhado de onicomicose. Pessoas com diabetes mellitus e déficit de retorno venoso
devem cuidar muito da saúde dos pés e evitar o intertrigo, que serve de porta de entrada
para infecções bacterianas no tecido mole das pernas, causando quadros de erisipela
(infecção cutânea). Pacientes imunodeprimidos podem ter quadros extensos e difíceis de
tratar.
Tratamento
O tratamento da dermatofitose é simples e deve ser precoce para evitar extensão do quadro
e contaminação de outras pessoas que convivem próximo ao paciente afetado. Existem
duas modalidades de tratamento: tópico e com medicações sistêmicas por via oral ou
antifúngicos sistêmicos.
Em quadros cutâneos localizados, o tratamento de escolha são os antifúngicos em creme,
pomada, spray ou loção. Podem ser aplicados uma a duas vezes ao dia por 15 a 30 dias,
dependendo do quadro clínico e da extensão da dermatofitose. Existem no mercado vários
antifúngicos tópicos. Dentre estes, o mais específico para os fungos dermatófitos é o
cloridrato de terbinafina. Existem outros anifúngicos eficazes que podem ser utilizados e os
azólicos são os mais usados no nosso meio porque têm um amplo espectro de ação.
Em quadros mais extensos de dermatofitose do corpo, onicomicose e também em
dermatofitose do couro cabeludo, o tratamento de escolha são antifúngicos sistêmicos. Esta
modalidade não dispensa o tratamento tópico. O cloridrato de terbinafina em comprimidos
de 250mg é o medicamento mais ativo contra fungos dermatófitos. Outros antifúngicos
indicados são do grupo dos azóis como o itraconazol em comprimidos de 100mg e o
fluconazol em comprimidos de 150mg.
O médico dermatologista vai decidir qual medicação é a mais eficiente de acordo com cada
caso. O tratamento tem duração média de 15 a 30 dias para dermatofitose do corpo, dos
pés e da virilha; duração de 90 dias para dermatofitose do couro cabeludo em crianças;
duração de seis meses para onicomicose das mãos e um ano para onicomicose dos pés.
O fracasso no tratamento das dermatofitoses decorre de vários fatores como: irregularidade
no tratamento, defeito de absorção da medicação oral, re-exposição ao agente causador e
resistência antimicrobiana/antifúngica.
07 - Compreender a farmacologia dos agentes antifúngicos (infecções fúngicas
abordadas no item 6)
FÁRMACOS USADOS CONTRA MICOSES SUBCUTÂNEAS E SISTÊMICAS
Anfotericina B
A anfotericina B é um antifúngico poliênico natural produzido pelo Streptomyces nodosus.
Apesar de seu potencial tóxico, a anfotericina B é o fármaco de escolha no tratamento de
micoses sistêmicas que ameaçam a vida.
Mecanismo de ação: A anfotericina B se liga ao ergosterol nas membranas plasmáticas
das células dos fungos sensíveis. Ali ela forma poros (canais) que precisam de interações
hidrofóbicas entre o segmento lipofílico do antifúngico polieno e o esterol . O poro
desorganiza a função da membrana, permitindo o vazamento de eletrólitos (particularmente
potássio) e pequenas moléculas, resultando na morte da célula.
Espectro antifúngico: A anfotericina B é fungicida ou fungistática, dependendo do
microrganismo e da sua concentração. Ela é eficaz contra uma ampla variedade de fungos,
incluindo Candida albi- cans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Cocci-
dioides immitis, Blastomyces dermatitidis e várias cepas de Aspergillus
Resistência: A resistência dos fungos, embora infrequente, está associada à diminuição do
conteúdo de ergosterol na membrana fúngica.
Efeitos adversos: A anfotericina B tem baixo índice terapêutico. A dose total diária de
adulto, da formulação convencional, não deve exceder 1,5 mg/kg/dia, ao passo que as
formulações lipídicas podem ser administradas com segurança em dosagens de até 10 mg/
kg/dia. Manifestações tóxicas são enumeradas a seguir .
a. Febre e calafrios: Ocorrem com maior frequência entre 1 e 3 horas após o início da
administração IV, mas em geral diminuem com a repetição das administrações. A
pré-medicação com corticosteroide ou antipirético ajuda na prevenção desse problema.
b. Lesão renal: Apesar dos baixos níveis de fármaco excretados na urina, os pacientes
podem apresentar diminuição da velocidade de filtração glomerular e da função tubular
renal. A creatinina sérica pode aumentar, a depuração de creatinina pode diminuir, e
perde-se potássio e magnésio. Em geral, a função renal volta com a suspensão do fármaco,
mas com doses maiores permanecem lesões residuais. A azotemia é agravada por outros
fármacos nefrotóxicos, como aminoglicosídeos, ci- closporina, pentamidina e vancomicina,
embora a hidratação adequada possa reduzir a gravidade. Para minimizar a
nefrotoxicidade, pode-se usar uma carga de sódio com a infusão salina normal e a
anfotericina B em base lipídica.
c. Hipotensão: Pode ocorrer queda da pressão arterial tipo choque acompanhada de
hipopotassemia, exigindo suplementação de potássio. Deve-se ter cautela em pacientes
que usam digoxina e outros fármacos que podem causar flutuações de potássio.
Antifúngicos antimetabólitos
FLUCITOSINA
A flucitosina (5-FC) é um antimetabólito pirimidina sintético que, com frequência, é usado
em associação com a anfotericina B. Essa associação é administrada no combate a
micoses sistêmicas e contra a meningite causada por C. neoformans e C. albicans.
Mecanismo de ação: A 5-FC entra nas células do fungo por uma permease
citosina-específica, que é uma enzima que não ocorre nas células dos mamíferos. Na
sequência, é convertida em uma série de compostos, incluindo 5-fluorouracila (5-FU) e
5-fluorode- soxiuridina 5′-monofosfato, que interrompe a síntese de ácido nucleico e de
proteínas .
(Nota: a anfotericina B aumenta a permeabilidade celular, permitindo que mais 5-FC entre
na célula e gere efeitos sinérgicos.)
Espectro antifúngico: A 5-FC é fungistática. Associada ao itraconazol, é eficaz no
tratamento da cromoblastomicose (que causa infecções cutâneas e subcutâneas) e,
associada à anfotericina B, é eficaz no tratamento da candidíase e da criptococose. A 5-FC
também pode ser usada contra infecções por Candida no trato urinário quando o fluconazol
não é apropriado; contudo, pode ocorrer resistência com uso repetido.
Resistência: Pode ocorrer resistência durante o tratamento por diminuição dos
níveis das enzimas que convertem 5-FC em 5-FU e outros ou pelo aumento da síntese de
citosina. Essa é a razão primária pela qual a 5-FC não é usada como antifúngico único. A
velocidade de emergência das células fúngicas resistentes é menor com a associação de
5-FC mais um outro antifúgico do que com a 5-FC sozinha.
Efeitos adversos: A 5-FC causa neutropenia, trombocitopenia reversível e depressão
dose-dependente da medula óssea. Deve -se ter cautela em pacientes submetidos a
radiação ou quimioterapia com fármacos que deprimem a medula óssea. Pode ocorrer
disfunção hepática reversível com elevação das transaminases e fosfatase alcalina sérica.
Distúrbios gastrintestinais (GI), como náuseas, êmese e diarreia, são comuns, e pode
ocorrer também enterocolite grave
Antifúngicos azóis
Os antifúngicos azóis são feitos de duas classes diferentes de fármacos: imidazóis e
triazóis. Ainda queesses fármacos tenham mecanismos de ação e espectros similares, sua
farmacocinética e seus usos terapêuticos variam significativamente. Em geral, os
imidazóis são administrados topicamente contra infecções cutâneas, ao passo que
os triazóis são usados por via sistêmica para o tratamento ou a profilaxia de
infecções fúngicas cutâneas ou sistêmicas.
Mecanismo de ação: Os azóis são predominantemente fungistáticos. Eles inibem a
C-14 α-desmetilase (uma enzima CYP450), bloqueando, assim, a desmetilação do
lanosterol em ergosterol, o principal esterol das membranas dos fungos . A inibição da
biossíntese do ergosterol desorganiza a estrutura e a função da membrana, o que, por sua
vez, inibe o crescimento da célula fúngica
Resistência: A resistência aos antifúngicos azóis vem se tornando um problema
clínico significativo, particularmente com o tratamento prolongado necessário nos pacientes
imunocomprometidos, como aqueles com Aids avançada ou transplante de medula. Os
mecanismos de resistência incluem mutações no gene da C-14 α-desmetilase, o que
diminui a ligação dos azóis. Adicionalmente, algumas cepas de fungos desenvolveram
bombas de efluxo que bombeia o azol para fora da célula.
Contraindicações: Os azóis são considerados teratogênicos e devem ser evitados em
gestantes, a menos que o benefício potencial supere os riscos ao feto.
FLUCONAZOL
O fluconazol foi o primeiro membro da classe dos antifúngicos triazóis. Ele é o menos ativo
de todos os triazóis, com a maioria do seu espectro limitado a leveduras e alguns fungos
dimórficos. Não tem utilidade no tratamento da aspergilose ou da zigomicose.
Ele é altamente ativo contra C. neoformans e certas espécies de Candida, incluindo C.
albicans e C. parapsilosis. A resistência é uma preocupação com outras espécies, incluindo
C. krusei e C. glabrata. O fluconazol é usado na profilaxia contra infecções fúngicas
invasivas em receptores de transplantes de medula
Os efeitos adversos mais comuns com o fluconazol são náuseas, êmese, cefaleia e
urticária. Pode ocorrer hepatotoxicidade, e o fármaco deve ser usado com cautela em
pacientes com disfunção hepática.
Itraconazol
O itraconazol é um triazol sintético que tem amplo espectro antifúngico comparado com o
fluconazol. O itraconazol atualmente é o fármaco de escolha para o tratamento de
blastomicose, esporotricose, paracocidomicose e histoplasmose. Ele raramente é
usado para o tratamento de infecções por espécies de Candida e Aspergillus, devido à
disponibilidade de fármacos novos e mais eficazes.
Voriconazol
O voriconazol, um triazol sintético relacionado com o fluconazol, tem a vantagem de ser de
amplo espectro antifúngico disponível em formas de dosagem oral e IV. O voriconazol
substituiu a anfotericina B como o fármaco de escolha contra aspergilose invasiva. Está
aprovado para o tratamento de candidíase invasiva, bem como infecções graves causadas
por espécies de Scedosporium e Fusarium.
O voriconazol tem alta biodisponibilidade oral e penetra bem em todos os tecidos. A
eliminação é primariamente por biotransformação pelas enzimas CYP450.
Equinocandinas
As equinocandinas interferem com a síntese da parede fúngica por inibir a síntese de
b-(1,3)-D-glicano, levando à lise e à morte celular. Caspofungina, micafungina e
anidulafungina estão disponíveis para administração IV, uma vez ao dia. A micafungina é a
única equinocandina que não requer dose de carga. As equinocandinas têm atividade
potente contra Aspergillus e contra a maioria das espécies de Candida, incluindo aquelas
espécies resistentes ao azóis. Contudo, elas têm atividade mínima contra outros fungos. Os
três fármacos são bem tolerados, podendo apresentar, como efeitos adversos, febre,
urticária, náuseas e flebite no local da injeção. Eles também causam reação tipo histamina
(ruboriza- ção) quando infundidos muito rapidamente.
FÁRMACOS USADOS CONTRA MICOSES CUTÂNEAS
Os fungos tipo bolor que causam infecções cutâneas superficiais são denominados
dermatófitos ou tinhas. As infecções por tíneas são classificadas pelo local atingido (p. ex.,
tinea pedis, que se refere à infecção nos pés).
A. Inibidores da esqualeno epoxidase
Estes fármacos atuam inibindo a esqualeno epoxidase, bloqueando, assim, a biossíntese do
ergosterol, um componente essencial da membrana celular dos fungos (. O acúmulo de
quantidades tóxicas de esqualeno resultam em aumento da permeabilidade da membrana e
morte da célula fúngica.
1. Terbinafina: A terbinafina oral é o fármaco de escolha para o tratamento da
dermatófito-onicomicose (infeção fúngica das unhas). Ela é mais bem tolerada, requer
menor duração de tratamento e é mais eficaz do que itraconazol ou griseofulvina. O
tratamento é longo (em geral, cerca de 3 meses), mas consideravelmente mais breve do
que com griseofulvina. A terbinafina oral também pode ser usada contra tinea capitis
(infecção do escalpo). (Nota: contra tinea capitis é necessário o tratamento antifúngico oral
[griseofulvina, terbinafi- na, itraconazol]. Os antifúngicos tópicos são ineficazes.) Terbinafina
tópica (pomada, gel ou solução a 1%) é usada para combater tinea pedis, tinea corporis
(ringworm) e tinea cruris (infecção da virilha). A duração do tratamento em geral é de 1
semana.
2. Naftifina: A naftifina é ativa contra Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton.
Creme e gel de naftifina a 1% são usados topicamente contra tinea corporis, tinea cruris e
tinea pedis. Em geral, a duração do tratamento é de 2 semanas.
3. Butenafina: A butenafina é ativa contra Trichophyton rubrum, Epi- dermophyton e
Malassezia. Como a naftifina, a pomada de butena- fina a 1% é usada topicamente para
combater infecções por tinea.
B. Griseofulvina
A griseofulvina causa ruptura do fuso mitótico e inibição da mitose do fungo . Ela foi
amplamente substituída pela terbinafina oral para o tratamento de onicomicose, embora
continue em uso contra dermatofitoses do escalpo e dos cabelos. A griseofulvina é
fungistática e requer longa duração do tratamento (p. ex., 6-12 meses contra onicomi-
cose). A duração do tratamento depende da velocidade de substituição da pele e das
unhas. Preparações cristalinas ultrafinas são adequadamente absorvidas no trato GI (TGI);
a absorção aumenta com alimentos ricos em gordura. A griseofulvina se concentra na pele,
nos pelos, nas unhas e no tecido adiposo. Ela induz à atividade da CYP450 hepática, o que
aumenta a velocidade de biotransformação de inúmeros fármacos, incluindo
anticoagulantes. O uso da griseofulvina é contraindicado em gestantes e pacientes com
porfiria.
C. Nistatina
A nistatina é um antifúngico poliênico, e sua estrutura, química, mecanismo de ação e perfil
de resistência se assemelham aos da anfotericina B. Ela é usada para o tratamento de
infecções cutâneas e orais por Candida. A absorção no TGI é desprezível, e não é usada
por via pa- renteral devido à toxicidade sistêmica (efeitos adversos relacionados à infusão
aguda e nefrotoxicidade). Ela é administrada como um fármaco oral (“gargareje e engula”
ou “gargareje e cuspa”) para o tratamento da candidíase orofaríngea (afta, sapinho);
intravaginal, contra candidíase vulvovaginal; e tópico, contra candidíase cutânea
D. Imidazóis
Os imidazóis são derivados azóis e atualmente incluem butoconazol, clo- trimazol,
econazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sul- conazol, terconazol e
tioconazol. Como classe de fármacos tópicos, eles têm ampla faixa de atividade contra
Epidermophyton, Microsporum, Tri- chophyton, Candida e Malassezia, dependendo do
fármaco. Os imidazóis tópicos têm uma variedade de usos, incluindo tinea corporis,
tinea cruris, tinea pedis e candíase orofaríngea e vulvovaginal. O uso tópico está
asso- ciado à dermatite de contato, à irritação vulvar e ao edema.
E. Ciclopirox
O ciclopirox inibe o transporte de elementos essenciais na célula fúngica, interrompendo a
síntese de DNA, RNA e proteínas. Ele é eficaz contra Trichophyton, Epidermophyton,
Microsporum, Candida e Malas- sezia. Está disponível em formulação injetável. Xampu comciclopirox a 1% é usado contra dermatite seborreica. Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris,
candidiase cutânea e tinea versicolor podem ser combatidas com pomada, gel ou
suspensão a 0,77%.