Neoplasia intraepitelialcervical

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Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)
Lesões precursoras do câncer cervical
● maioria dos tumores de colo do útero é de origem epitelial e é causada
por subtipos oncogênicos de HPV
● durante o desenvolvimento: epitélio colunar mucossecretor da
endocérvice é unido ao revestimento epitelial escamoso da ectocérvice
no óstio do colo do útero
● início da puberdade: junção escamocolunar (JEC) sofre eversão,
tornando o epitélio colunar visível na ectocérvice
○ células colunares expostas eventualmente sofrem metaplasia
escamosa → forma a zona de transformação, onde muitas vezes
surgem tumores
Patogênese
● HPV: agente etiológico da neoplasia cervical
○ possui tropismo pelas células escamosas imaturas da zona de transformação
○ maioria das infecções: transitória e eliminada em poucos meses pela resposta imune do hospedeiro
○ algumas infecções persistem e causam lesões intraepiteliais escamosas (LIEs)
○ detectável por métodos moleculares em praticamente todos os casos de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) e
carcinoma do colo do útero
● lesões intraepiteliais escamosas (LIEs): lesões precursoras a partir das quais a maior parte dos carcinomas invasivos
do colo do útero se desenvolve
● fatores de risco para o desenvolvimento de NIC: idade precoce na primeira relação sexual, múltiplos parceiros
sexuais, parceiro masculino com múltiplos parceiros sexuais anteriores, infecção persistente por papilomavírus de
alto risco
● HPV usa as DNA polimerases das células hospedeiras para replicar seu genoma e produzir virions → liberados na
superfície da mucosa escamosa
○ em circunstâncias normais: maturação das células escamosas é
acompanhada pela parada da replicação do DNA, o que evita a
produção de vírus
○ variantes de “alto risco “ do HPV: possuem oncoproteínas virais (E6
e E7) → inibem p53 (fator de transcrição que impede a
transformação neoplásica celular) e RB (gene regulador
negativo-chave do ciclo celular), respectivamente, que deveriam
atuam inibindo a divisão de células escamosas à medida que
sofrem maturação
● variantes de HPV de alto risco: tipos 16 e 18
○ responsáveis por aproximadamente 70% dos casos de LIE e
carcinoma cervical
○ infecções mais propensas a persistir → fator de risco para o
desenvolvimento de carcinoma
○ propensão a se integrar ao genoma da célula hospedeira → evento
que está ligado à progressão para carcinoma
● variantes de HPV de baixo risco:
○ ex.: tipo 6 e 11
○ associadas ao desenvolvimento de condilomas do trato genital inferior
○ expressam variantes E6 e E7 com atividades diferentes ou mais fracas e não se integram ao genoma do
hospedeiro
● vacina quadrivalente contra o HPV para os tipos 6, 11, 16 e 18: muito eficaz na prevenção de infecções por HPV
porém não substitui a necessidade do exame de rotina para a detecção do câncer de colo de útero
Lesão Intraepitelial Escamosa (LIE - Lesão Intraepitelial Cervical)
● alteração epitelial pré-cancerosa → geralmente precede o
desenvolvimento de um câncer evidente por muitos anos, por vezes
décadas
● exame de Papanicolaou (PAP): detecção precoce da LIE
○ células são raspadas da zona de transformação e examinadas microscopicamente
○ esfregaço de Papanicolaou: exame de triagem para o câncer mais bem-sucedido já desenvolvido
● assintomática → chama a atenção clínica através do resultado anormal do exame de PAP
● casos acompanhados por colposcopia (ácido acético é utilizado para realçar a localização de lesões para então
serem submetidas à biópsia)
●
Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG)
● sistema de classificação anterior: neoplasia intraepitelial cervical I
(NIC I)
● associada à infecção produtiva pelo HPV e não progride diretamente
para carcinoma invasivo
● maioria: regride e apenas uma pequena percentagem evolui para
LIEAG → não é tratada como uma lesão pré-maligna
● 10x + comum do que a LIEAG
● caracterizada por
○ alterações displásicas no terço inferior do epitélio escamoso
○ alterações coilocitóticas nas camadas superficiais do epitélio
○ núcleos 3x maior e hipercorado
○ irregularidades citoplasmáticas
○ perda de maturação em até no max ⅓ → se passar é alto grau
○ alteração da polarização sem diferenciação das c. basais a
medida que “sobem”
● mulheres com LIEBG documentada por biópsia: tratadas de maneira
conservadora, com observação cuidadosa
Lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG)
● sistema de classificação anterior: neoplasia intraepitelial cervical II e
III (NIC II e III)
● aumento da proliferação, maturação epitelial interrompida e
menores níveis de replicação viral
● alto risco de progressão para o carcinoma
● maioria: não progride para o câncer e pode até regredir
● podem ser detectadas muito antes que qualquer anormalidade seja visível na inspeção macroscópica
● caracterizada por
○ NIC II: displasia se estende para o terço médio do epitélio exibindo
variações na forma das células e no tamanho dos núcleos +
heterogeneidade da cromatina nuclear e presença de mitoses,
sendo algumas atípicas (aneuploidias), acima da camada basal
até o terço médio do epitélio + camada superficial de células
ainda mostra diferenciação e alterações coilocitóticas ocasionais
+ perda de senescência (imortalização celular) + alta relação
citoplasmática
○ NIC III: perda de diferenciação quase completa + variação ainda
maior no tamanho da célula e do núcleo + heterogeneidade da
cromatina + orientação desordenada das células e mitoses anormais + alterações que afetam praticamente todas
as camadas do epitélio + alteração coilocitótica geralmente está ausente
● mulheres diagnosticadas com LIEAG: tratadas com excisão cirúrgica (biópsia em cone)
○ mulheres permanecem em risco para o desenvolvimento de cânceres do colo do útero, do pudendo feminino e da
vagina, todos associados ao HPV → esfregaços e exame clínico de acompanhamento são obrigatórios
Carcinoma Invasivo do Colo do Útero
● se desenvolvem na zona de transformação
● mais comuns:
○ carcinomas de células escamosas (75%): pico de incidência por volta dos 45 anos de idade, de 10 a 15 anos após
a detecção da LIE precursora
○ adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos mistos (20%)
○ carcinomas neuroendócrinos de pequenas células (< 5%)
○ todos: associados ao HPV
● progressão da LIE para carcinoma invasivo é variável, imprevisível e requer infecção pelo HPV, bem como mutações
nos genes supressores de tumores e nos oncogenes
● fatores de risco: tabagismo e a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
● única maneira confiável de monitorar o curso da doença: através do exame físico regular associado ao exame de PAP
e à biópsia de lesões suspeitas
● variam de focos microscópicos de invasão estromal a tumores exofíticos clinicamente visíveis
○ microscopicamente: tumores invasivos geralmente consistem em projeções e ninhos de células escamosas que
produzem uma resposta estromal desmoplásica
○ gradação: baseada no grau de diferenciação escamosa → varia de tumores
minimamente diferenciados a bem diferenciados, os quais produzem pérolas de
queratina
○ invasão da membrana → capacidade de disseminação à distância → metástase
● risco de metástases
○ para tumores menores que 3 mm de profundidade: < 1%
○ tumores maiores que 3 mm de profundidade: + 10%
● observado em mulheres que nunca fizeram um exame de Papanicolaou ou que não
foram examinadas por muitos anos
○ frequentemente sintomático → pacientes procuram o serviço médico com queixa de sangramento vaginal
inesperado, leucorreia, coito doloroso (dispareunia) ou disúria
● tratamento primário: histerectomia e dissecação dos linfonodos
○ pequenos carcinomas microinvasivos podem ser tratados com biópsia em cone
○ radiação e a quimioterapia são benéficas nos casos em que a cirurgia não é curativa
● mortalidade: fortemente relacionada com o estágio do tumor
○ carcinomas neuroendócrinos (que seguem um curso agressivo): relacionada ao tipo de célula
● recomendações
○ início da coleta do citopatológico deveser aos 25 anos de idade para as mulheres que já tiveram ou têm atividade
sexual
○ os primeiros 2 exames devem ser realizados anualmente e, se ambos vierem negativos, os próximos devem ser
realizado a cada 3 anos
○ exames periódicos devem seguir até os 64 anos de idade e em mulheres sem história prévia de doença neoplásica
pré-invasiva, interrompidos quando essas mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos consecutivos nos
últimos cinco anos
○ para mulheres com mais 64 anos de idade e que nunca se submeteram ao exame citopatológico, deve-se realizar
dois exames com intervalo de um a três anos. Se ambos os exames forem negativos, essas mulheres podem ser
dispensadas de exames adicionais
● células presentes na amostra citopatológica: células escamosas, células glandulares, células metaplásicas
○ presença de células metaplásicas ou células endocervicais, representativas da junção escamocolunar (JEC), tem
sido considerada como indicador da qualidade da coleta → local onde se situa a quase totalidade dos cânceres do
colo do útero