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1 Gabrielle Nunes PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV) O papilomavírus humano (HPV) é considerado o agente da infecção viral sexualmente transmissível mais prevalente em todo o mundo. A maioria dos indivíduos sexualmente ativos (mais de 80%) se infectará em algum momento da vida. • Foram identificados mais de 200 tipos de HPV, cerca de 40 infectam o trato anogenital e algo em torno de 12 são efetivamente oncogênicos, ou seja, associados a tumores invasivos. ESTRUTURA DO VÍRUS: Vírus encapsulado da família Papilomaviridae, com DNA de fita dupla e genoma circular. O genoma do HPV é dividido em áreas com funções determinadas (Figura 26.1): uma que codifica proteínas não estruturais, chamada de E (Early), que tem cerca de 4 mil pares de bases ou 4 kb, dividida em E1, E2, E4, E5, E6 e E7; outra região que codifica as proteínas do capsídeo viral chamada L (Late) com 3 kb, dividida em L1 e L2; • Seu DNA codifica 7 a 8 genes precoces (E1 a E8) e dois genes tardios ou estruturais (L1 e L2). FUNÇÕES DAS PROTEÍNAS FORMADAS POR AÇÃO DE GENES DO HPV PROTEÍNA VIRAL FUNÇÃO E1-E8 Controlam as funções no início do ciclo de vida viral, incluindo manutenção, replicação e transcrição do DNA. São expressos inferiormente no epitélio. E1 Interage com E2; se liga ao DNA e promove replicação viral, atuando como uma helicase. E2 Repressor/potencializado transcricional; também se liga ao DNA, auxiliando E1 e ativando a síntese do RNAm viral. E4 Quebra do “esqueleto celular”, ou seja, rompe citoqueratinas e promovem liberação. Induziria a formação do coilócito. E5 (!) Proteína hidrofóbica que pode dimerizar receptores de fator de crescimento, desregula o processo autofágico, modula a transição epitelial-mesenquimal e reduz microRNA do hospedeiro; Nesse sentido, parece ser importante no início da infecção do vírus, por estimular crescimento celular pela formação de um complexo com receptores do fator de crescimento epidérmico, do fator de crescimento derivado de plaquetas e do fator estimulante de colônia-1. Além disso, previne a apoptose de células com DNA alterado. E6 (!) Oncoproteína viral. Degrada o p53 E7 (!) Oncoproteína viral. Inativa o pRb, ignorando o chech point G1/S e permitindo a progressão do ciclo celular e da replicação. Os genes E6 e E7 e suas respectivas proteínas são expressos em tecidos de lesões invasoras e, de forma independente, são hábeis em imortalização celular. A eficiência é aumentada quando se expressam simultaneamente. L1-L2 Codificam proteínas do capsídeo e são expressos na camada superficial do epitélio. L1 Proteína principal do capsídeo viral; é a proteína de ligação viral, que se liga às integrinas na superfície celular e dá início à replicação. L2 Proteína principal do capsídeo viral Ou seja, o vírus replica seu genoma nas células basais, com multiplicação viral ativa e expressão de genes de estrutura (L1 e L2) apenas no epitélio mais diferenciado. Por estar em camadas mais superficiais, o vírus consegue escapar melhor das células imunológicas. O vírus então promove a multiplicação de células nas camadas superiores do epitélio, levando à hiperplasia e causando verrugas – lesões mucosas hiperplásicas brancas. A classificação do vírus é baseada na sequência de nucleotídeos do gene L1. Deve haver pelo menos 10% de diferença da sequência de nucleotídeos para classificar um novo genótipo de HPV. Os tipos são agrupados em grandes grupos filogenéticos, categorizados com letra grega e seguidos pelo número que indica a espécie. HPVs de BAIXO RISCO (NÃO-ONCOGÊNICO) HPVs de ALTO RISCO (ONCOGÊNICOS) Os tipos 6, 11, 40, 42, 43 e 44 Os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 66 2 Gabrielle Nunes TRANSMISSÃO: A infecção é transmitida por contato, e não apenas pelo coito. O uso regular de preservativo pode conseguir algo em torno de 60% de proteção, mas áreas não protegidas podem estar associadas à transmissão. • Tem sido sugerido que haja transmissão vertical em uma taxa de aproximadamente 20%. No entanto, a maioria dos neonatos elimina a infecção até o primeiro ano de vida. EPIDEMIOLOGIA É a IST mais prevalente do mundo (estima-se que até 80% das mulheres sexualmente ativas terão contato com ele até os 50 anos) e é o fator mais fortemente associado ao câncer de colo de útero (sendo associado a 95% deles). • É a etiologia mais comum do câncer de colo de útero. • É um quadro de alta prevalência, no entanto a maioria das pessoas consegue eliminar o vírus de forma espontânea (clareamento viral) • A prevalência de HPV geral na população feminina pesquisada foi de 54,6% e na masculina, de 51,8%. • A faixa etária de maior acometimento situa-se entre 20 e 40 anos, com o pico de incidência entre 20 e 24 anos, tanto na população feminina como masculina. FISIOPATOLOGIA O HPV tem a capacidade de aderir de forma não integrada ao DNA celular (forma epissomal) ou se integrar. Na maioria das lesões intraepiteliais escamosas de alto grau, o DNA viral se integra ao DNA do hospedeiro por uma quebra no nível de Nordeste Centro-Oeste Norte Sudeste Sul 44,00% 46,00% 48,00% 50,00% 52,00% 54,00% 56,00% 58,00% 60,00% PREVALÊNCIA DO HPV NO BRASIL (2018) Prevalência do HPV no Brasil Os dados revelam que a prevalência do HPV mostra-se maior na Região Nordeste, com 58,09%, e na região Centro-Oeste com 56,46%. Na Região Norte o índice é de 53,54%, no Sudeste 49,92%, e na região Sul 49,68%. 3 Gabrielle Nunes E2. A partir daí, a influência no ciclo celular parece ser mais importante. Embora em muitos cânceres associados ao HPV haja integração do genoma viral, isso não ocorre sempre, podendo haver integração, forma epissomal ou um misto de ambas. QUADRO CLÍNICO O quadro clínico da infecção pelo HPV se caracteriza por infecções assintomáticas ou latentes, infecções subclínicas e infecções com sintomas clínicos. • Dependendo da forma em que o vírus interaja com a célula e com o tipo celular, podem aparecer, ou não, lesões morfológicas diagnosticadas clinicamente ou por citologia ou biópsia. SUBTIPO VIRAL MANIFESTAÇÃO CLÍNICA HPV 1, 2, 3 e 4 Verrugas na pele HPV 6 e 11 Verrugas genitais, com baixo risco de progressão para câncer (CONDILOMA ACUMINADO) HPV 16 e 18 Mais associados a lesões anogenitais com transformação maligna (70% dos cânceres cervicais e NICs são associados a esses dois tipos), juntamente com os tipos 45, 31, 33, 52 e 58. NOMECLATURA DAS LESÕES ASSOCIADAS AO HPV Em cada sítio, em especial as lesões escamosas, eram classificadas com nomenclatura específica, tal como NIC (neoplasia intraepitelial cervical) no colo do útero, NIVA (neoplasia intraepitelial vaginal) na vaginal, NIA (neoplasia intraepitelial anal) no ânus, e assim por diante. Conforme evoluiu o conhecimento da história natural do HPV e suas relações com as células epiteliais do hospedeiro, puderam ser observadas semelhanças morfológicas nos principais sítios de infecção, como colo, vagina, vulva, anus e pênis. Dessa forma, um grupo de pesquisadores sugeriu recentemente a adoção de nomenclatura única e bimodal de todas as lesões, especificando o sítio delas. Assim, ficou recomendado que as lesões passariam a ser diagnosticadas como lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (do inglês LSIL) e lesão intraepitelial escamosa de alto grau (do inglês HSIL). Nessa nova visão, o que antes era diagnosticado como neoplasia intraepitelial grau 1 e condiloma seria reclassificado com LSIL e como de grau 3, passando a ser HSIL. Casos diagnosticados como grau 2 (ou para o colo NIC2) devem ser reavaliados após imunoistoquímica para o marcador de supressão tumoral p16. Se o marcador for positivo, a lesão será classificada como HSIL e se for negativo, como LSIL REGRESSÃO (65% DOS CASOS) 20% IGUAL PROGRESSÃO (15%) HPV tipos 6 e 11 HPV tipos 16, 18 e 30s 4 Gabrielle Nunes MÉTODOS DIAGNÓSTICO TÉCNICASDE BIOLOGIA MOLECULAR As técnicas de detecção do DNA-HPV diagnosticam a infecção, mas não a lesão. Correntemente duas plataformas têm sido utilizadas: a captura híbrida de segunda geração e a técnica de PCR (reação de cadeia de polimerase). Esta última, considerada padrão-ouro, permite a genotipagem viral, embora em alguns casos apenas para os tipos 16 e 18. A captura de híbridos e a reação em cadeia da polimerase (PCR) detectam o DNA do vírus e configuram as técnicas mais usadas para o diagnóstico inicial da doença, apresentando sensibilidade de 90% a 100% e especificidade de 20% a 30%. CAPTURA HÍBRIDA DE 2ª GERAÇÃO • Rastreio de câncer de colo uterino isolada ou associada a citologia em mulheres com mais de 30 anos. • Casos com citologia de ASC-US (como opção a seguimento ou colposcopia). • Casos de células glandulares endocervicais atípicas com colposcopia negativa. • Controle após conização de HSIL. GENOTIPAGEM DE HPV POR PCR • Rastreio de câncer de colo uterino isolada ou associada a citologia em mulheres com mais de 30 anos. • Triagem de mulheres com mais de 30 anos com teste de captura híbrida positiva. • Casos com citologia de ASC-US (como opção a seguimento ou colposcopia). • Casos de células glandulares endocervicais atípicas com colposcopia negativa. • Controle após conização de HSIL. CITOPATOLOGIA O exame citopatológico é um método de estudo morfológico de alterações celulares, em esfregaços, que, no caso do epitélio escamoso, podem ser classificadas conforme o tipo de lesão causada pelo HPV, como lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) (Figura 26.6) e lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) (Figura 26.7). Presença de coilócitos: são células atípicas com uma cavitação ou auréola perinuclear no citoplasma que indica alterações citopáticas devidas à infecção pelo HPV (acúmulo de partículas virais). O material genético fica todo condensado no interior e ao redor há um espaço branco (halo) indicando que as células estão repletas de partículas virais que estão prontas para sair do meio intracelular para o meio extracelular e entrar em outras células. COLPOSCOPIA A colposcopia é um método de magnificação que exige habilidade do examinador para determinar, em caso de anormalidade, o sítio adequado para a realização de biópsia, se indicada. Tem nomenclatura própria e define lesões de maior relação com HSIL no colo. Além disso, a colposcopia tem sido útil para os outros sítios como vulva, vagina, pênis e ânus. AVALIAÇÃO GERAL: Adequada ou inadequada; Se inadequada, por qual razão; visibilidade da JEC; tipo de ZT (1,2,3) ACHADOS COLPOSCÓPICOS NORMAIS: • Epitélio escamoso original: maduro, atrófico. • Epitélio colunar: ectopia. • Epitélio metaplásico escamoso; cisto de Naboth; orifícios glandulares. Deciduose na gravidez. ACHADOS COLPPOSCÓPICOS ANORMAIS: • Localização da lesão: dentro ou fora da ZT; posição de ponteiros de relógio; • Tamanho da lesão: número de quadrantes do colo ocupados; tamanho da lesão em percentagem em relação ao colo; • GRAU 1(menor): Mosaico/pontilhado fino; Epitélio acetobranco fino; Borda de lesão geográfica, irregular. • GRAU 2 (maior): Borda bem demarcada, sinal da borda interna; sinal da crista; Epitélio acetobranco denso; Mosaico/pontilhado grosseiro; Rápido aparecimento do acetobranqueamento; Orifícios glandulares espessados. • Não específicos: Leucoplasia (queratose, hiperqueratose); erosão; Coloração com iodo: malhada ou ausente. SUSPEITOS PARA INVASÃO: FIGURA I: LSIL FIGURA II: HSIL 5 Gabrielle Nunes • Vasos atípicos • Vasos frágeis; • Superfície irregular; • Lesão exofítica; • Necrose; • Ulceração (necrótica); • Tumoração. MISCELÂNEA: • ZT congênita; • Condiloma • Pólipo (ectocervical ou endocervical) • Inflamação • Estenose • Anomalia congênita • Consequência pós-tratamento • Endometriose HISTOPATOLÓGICO O exame histopatológico é considerado o padrão-ouro no diagnóstico das lesões induzidas pelo HPV, mas não do HPV. O padrão-ouro para diagnóstico da infecção é a biologia molecular, pesquisa do DNA do vírus. IMUNOISTOQUÍMICA A grande ajuda desse método veio pela inclusão na rotina, para casos de dúvida, do marcador p16. Esse marcador deve ser utilizado pelo patologista para casos mimetizadores de HSIL e quando da presença de NIC2. TRATAMENTO A conduta deve variar conforme a apresentação do quadro infeccioso: INFECÇÃO LATENTE EM QUALQUER SÍTIO: conduta expectante (Biópsias poderão ser realizadas, para verificar a evolução da doença. Mas, se a qualquer momento for constatado o crescimento do tumor ou alguma alteração com base nos resultados dos exames de acompanhamento, o tratamento é iniciado) LESÃO SUBCLÍNICA: a) LSIL: pode ser expectante com seguimento até sua involução. Quadros persistentes podem ser tratados com métodos destrutivos, imunomodulação ou exérese dependendo do sítio; b) HSIL: dependendo da idade pode ser seguimento (≤ 24 anos) ou tratamento (> 24 anos). LESÃO CLÍNICA: pode ser por imunomodulação, exérese ou destruição conforme o sítio, número de lesões e experiência do especialista: RECOMENDAÇÕES PARA TRATAMENTO DE CONDILOMAS ACUMINADOS APLICADO PELA PACIENTE Imiquimode creme a 3,75% ou a 5% – aplicado sobre a lesão uma vez ao dia, três vezes por semana, por até 16 semanas, conforme a resposta. 6 Gabrielle Nunes Podofilotoxina a 0,5% – aplicada sobre a lesão duas vezes ao dia por 3 dias, seguido por 4 dias de pausa. Pode repetir por até 4 ciclos. APLICADO PELO MÉDICO • Crioterapia com nitrogênio líquido • Remoção cirúrgica • Laser • Diatermocoagulação • Ácido tricloroacético 80% a 90% PREVENÇÃO → Desde de 2008 estão disponíveis no mercado brasileiro as vacinas contra o HPV, especificamente contra os tipos 6, 11, 16 e 18 (MSD®) e 16 e 18 (GSK®). → Em 2013, o Ministério da Saúde adotou a vacina quadrivalente para a rede pública. Ambas as vacinas têm demonstrado alta eficácia e efetividade contra a infecção por HPV. → Em 2018, começa a comercialização da vacina nonavalente (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58), já adotada desde 2016 nos Estados Unidos. Estima-se redução de até 90% nos casos de câncer de colo uterino com a cobertura ampla de vacinação da população feminina. PREVENÇÃO PRIMÁRIA: Atualmente, recomenda-se o uso de duas doses de Gardasil® para meninos e meninas com idade entre 9 e 15 anos e três doses para homens e mulheres com mais de 15 anos. A vacinação reduz o número de colposcopias e tratamentos excisionais, além de reduzir até 62% as lesões de NIC2 ou mais graves e até 93% as lesões de NIC3 ou mais graves, causadas por qualquer tipo de HPV, após a vacinação completa. OBSERVAÇÃO: Apesar da sua eficácia, a vacina não substitui a necessidade do exame de rotina para o câncer de colo de útero — muitas mulheres em situação de risco já estão infectadas, e a vacina protege apenas contra alguns dos muitos sorotipos oncogênicos de HPV. OBJETIVO PRIMÁRIO: QUEDA NA INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA DO CÂNCER DE COLO. DESFECHO SECUNDÁRIO: (-) VERRUGAS E OUTROS CÂNCERES (ex. orofaringe) 7 Gabrielle Nunes NEOPLASIA DE COLO UTERINO GENERALIDADE A maioria dos tumores de colo do útero é de origem epitelial e é causada por cepas oncogênicas do papilomavírus humano (HPV). O carcinoma cervical é a terceira neoplasia ginecológica mais comum e a segunda causa de morte de tumor do trato genital feminino. Os carcinomas do colo do útero mais comuns são os carcinomas de células escamosas (75%), seguidos por adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos mistos (20%) e carcinomas neuroendócrinos de pequenas células (menos de 5%). FATORES DE RISCO: Múltiplos parceiros sexuais, idade precoce de sexarca, parceiro masculino com múltiplos parceiros sexuais anteriores, baixo status socioeconômicos,imunossupressão, infecção pelo HPV e HIV. CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DOS TIPOS DE TUMOR ADENOCARCINOMA DE COLO UTERINO São tumores que se desenvolvem a partir de células das glândulas. O adenocarcinoma de colo do útero se desenvolve a partir das células glandulares produtoras de muco do endocervice. • O adenocarcinoma in situ é considerado um precursor do adenocarcinoma endocervical invasivo • A média etária de acometimento pelo AIS é de 37 anos, ou seja, cerca de uma década antes da média de idade acometida pelo adenocarcinoma invasor. FATORES DE RISCO: Estudos sugerem que o HPV 18 é encontrado em aproximadamente 50% dessas neoplasias; maior exposição a estrogênio endógenos (por exemplo, obesidade) e exógenos (contraceptivos orais, terapia de reposição hormonal pós-menopáusica); tabagismo tem uma influência menor no adenocarcinoma; CLÍNICA: mostra-se quase sempre assintomático e geralmente não visível ao exame ginecológico. Algumas mulheres podem queixar-se de sangramento por via vaginal ou de sinusiorragia. Muitas vezes, a primeira suspeita surge pela presença de alterações citológicas na colpocitologia. CITOLOGIA: apresenta menor sensibilidade para a detecção de lesões glandulares, em comparação às escamosas; No AIS, as células encontram-se principalmente em agregados e, com menos frequência, isoladas. Há alteração da polaridade nuclear, núcleos aglomerados e hipercromáticos, com aumento discreto de volume, e o citoplasma é escasso. Nucléolos podem ou não estar presentes e raramente há mitoses. As células da periferia mostram padrão em “plumagem”. COLPOSCOPIA: a presença de citologia com resultado de AIS impõe a realização de colposcopia, que deve ser acompanhada de avaliação endometrial em mulheres ≥35 anos ou antes dessa idade, se houver sangramento uterino anormal, anovulação crônica ou obesidade. HISTOPATOLÓGICO: Entre os tipos histológicos de AIS, o mais frequentemente encontrado é o endocervical. Esse tumor possui características histológicas típicas, como preservação da arquitetura glandular normal associada a alterações de partes ou de todo o epitélio de superfície e/ou glandular, transição abrupta para o epitélio endocervical normal, aumento nuclear, cromatina grosseira, nucléolo pequeno único ou múltiplo, maior atividade mitótica, pseudoestratificação variável dos núcleos e ausência de invasão estromal. Curiosamente, a proporção relativa dos adenocarcinomas tem aumentado nas últimas décadas devido à diminuição da incidência de carcinoma escamoso invasivo e à detecção subótima de lesões glandulares por exame de Papanicolau . CARCINOMAS ADENOESCAMOSOS MISTOS Cânceres do colo do útero que têm características comuns aos carcinomas espinocelulares e adenocarcinomas, CARCINOMAS NEUROENDÓCRINOS DE PEQUENAS CÉLULAS O carcinoma de pequenas células primário do colo uterino é raro, com incidência de 0,3% à 3,0%. São altamente agressivas, frequentemente apresentando invasão angiolinfática e metástases para linfonodos regionais no momento do diagnóstico. • Devido a sua baixa prevalência, a sensibilidade em exames citológicos preventivos é baixa • Os CPC(s) são tumores com linhagem neuroendócrina, revelando na imunoistoquímica, positividade para marcadores como a enolase neurônio específico, sinaptofisina e cromogranina O prognóstico do CPC do colo uterino é similar ao sítio pulmonar, em que as disseminações hematogênicas e linfáticas são precoces. No momento do diagnóstico, entre 60-82% das pacientes têm invasão linfática e 40- 60% apresentam metástases pélvicas . Entre os fatores prognósticos que estão associados a pior sobrevida estão: estádio (FIGO), linfonodos (positivos vs negativos) e profundidade de infiltração estromal (>ou=2/3). CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS 90-95% dos cânceres de colo do útero são de carcinomas espinocelulares. Esses cânceres se desenvolvem a partir de células do ectocervice e as células cancerígenas têm características de células escamosas sob o microscópio. 8 Gabrielle Nunes PATOGENIA Durante o desenvolvimento, o epitélio colunar mucossecretor da endocérvice é unido à cobertura epitelial escamosa da ectocérvice na abertura do colo do útero. Com o início da puberdade, a junção escamocolunar sofre eversão, tornando o epitélio colunar visível na ectocérvice. As células colunares expostas, no entanto, subsequentemente sofrem metaplasia escamosa, formando uma região chamada zona de transformação. O HPV, o agente causador da neoplasia cervical, tem tropismo para as células escamosas imaturas da zona de transformação. A maioria das infecções por HPV é transitória e eliminada em poucos meses por uma resposta inflamatória aguda e crônica. No entanto, um subconjunto de infecções persiste, e algumas delas progridem para neoplasia intraepitelial cervical (NIC), uma lesão precursora a partir da qual mais carcinomas invasivos do colo do útero se desenvolvem. CARCINOGÊNESE: O genoma circular é quebrado nos genes E1 e E2 para ser incorporado e integrado, e isso faz com que os genes E1 e E2 sejam inativados. Isso bloqueia a replicação viral, mas não impede que outros genes sejam impressos, incluindo o E5, o E6 e o E7. As proteínas do E5, E6 e E7 dos subtipos 16 e 18 são determinadas como oncogenes. • A proteína E5 aumenta a multiplicação celular por estabilizar do receptor do fator de crescimento epi- dérmico, tornando as células mais sensíveis aos sinais de multiplicação. • As proteínas E6 e E7, por sua vez, inativam as proteínas supressoras da multiplicação celular (supressoras de transformação), a p53 e o produto do gene de retinoblastoma p105. A E6 se liga à p53 e a marca para ser degradada – sendo que esta é uma proteína que induz apoptose em células anormais. Já a E7 se liga e inativa a p105. A multiplicação celular e inativação da p53 vulnerabilizam a célula para mutações, aberrações cromossômicas ou ação de cofator, favorecendo sua transformação em uma neoplasia maligna . RESUMO DNA EPISIOMAL DNA DO HPV INTEGRADO HPV infecta e se replica nas células epiteliais do cérvix, amadurecendo e liberando vírus conforme amadurecimento do epitélio. A multiplicação das células basais gera a verruga. O genoma circular se quebra e se integra ao genoma do hospedeiro, inativando o E2. Apesar da forte associação da infecção pelo HPV com o câncer do colo do útero, o HPV não é suficiente para conduzir o processo neoplásico: várias lesões precursoras de alto grau de infecção por HPV não progridem para câncer invasivo. Existem diversos fatores que podem contribuir para a progressão das displasias cervicais: • Estado imune e hormonal • Coinfecção com outros agentes sexualmente transmissíveis. • Alterações genéticas somáticas: mutação no gene supressor de tumor LKB l (presente em 20% dos cânceres cervicais) 9 Gabrielle Nunes NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL (NIC) A carcinogênese relacionada com o HPV começa com a alteração pré-cancerosa epitelial denominada NIC, que geralmente precede o desenvolvimento de um câncer evidente por muitos anos, por vezes décadas. A NIC normalmente começa com displasia de baixo grau (NIC I) e progride para displasia moderada (NIC II) e, então, displasia grave (NIC III) ao longo do tempo; entretanto, exceções foram relatadas, e alguns pacientes já têm NIC III quando a condição é diagnosticada pela primeira vez Como as decisões sobre o manejo do paciente são de dois níveis (ou seja, observação versus tratamento cirúrgico), esse sistema de classificação de três níveis foi recentemente simplificado para um sistema de dois níveis, com NIC I renomeado para lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) e NIC IIe NIC III combinados em uma categoria denominada lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG). Como mostrado na Tabela 18-1, a decisão de tratar LIEAG e observar LIEBG é baseada nas diferenças das histórias naturais desses dois grupos delesões. NIC I É caracterizado por alterações displásicas no terço inferior do epitélio escamoso e alterações coilocitóticas nas camadas superficiais do epitélio. NIC II A displasia estende-se para o terço médio do epitélio e toma a forma de maturação retardada dos queratinócitos. Também está associada a alguma variação na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina nuclear e presença de mitoses acima da camada basal que se estende para o terço médio do epitélio. A camada superficial de células mostra alguma diferenciação e, ocasionalmente, demonstra as alterações coilocitóticas descritas NIC III É marcado pela perda quase completa maturação, variação ainda maior na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina, orientação desordenada das células e mitoses normais ou anormais; essas alterações afetam praticamente todas as camadas do epitélio. A alteração coilocitótica geralmente está ausente CARCINOMA INVASIVO DO COLO DO ÚTERO O carcinoma de células escamosas tem um pico de incidência por volta dos 45 anos, 10-15 anos após a detecção do precursor NIC. Como já foi discutido, a progressão do NIC para carcinoma invasivo é variável e imprevisível, e requer infecção por HPV, bem como mutações em genes como LKB. MORFOLOGIA: Os carcinomas invasivos do colo do útero se desenvolvem na zona de transformação e variam de focos microscópicos de invasão estromal até tumores exofíticos macroscopicamente visíveis. 10 Gabrielle Nunes Os tumores que circundam o colo do útero e penetram o estroma subjacente produzem um colo do útero em barril, que pode ser identificado por meio de palpação direta. A probabilidade de disseminação para linfonodos pélvicos relaciona-se com a profundidade da invasão tumoral e a presença de células tumorais em espaços vasculares. CURSO CLÍNICO: O carcinoma invasivo geralmente é observado em mulheres que nunca passaram por uma citologia ou que não foram examinadas por muitos anos. Nesses casos, o câncer do colo do útero é frequentemente sintomático, sendo que as pacientes procuram ajuda médica por sangramento vaginal inesperado, leucorreia, coito doloroso (dispareunia) ou disúria. RASTREAMENTO, ESTADIAMENTO E MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO O diagnóstico do câncer do colo do útero é realizado pela história e exame físico. Quando invasivo, o carcinoma do colo do útero pode levar a sangramento vaginal anormal, sinusorragia, corrimento vaginal, dor pélvica, dispareunia e, em estádios avançados, quando há invasão do paramétrio com compressão dos ureteres, insuficiência renal pós-renal. OS SEGUINTES EXAMES SÃO UTILIZADOS PARA DIAGNOSTICAR CARCINOMA DE COLO DO ÚTERO INVASOR: anamnese e exame físico geral, especular com colposcopia para visualização da lesão e biópsia, toque vaginal para avaliar o volume do colo, fundos de saco e paredes vaginais, toque retal para avaliar as mucosas, o esfíncter anal e os paramétrios CITOLOGIA: Até hoje, o exame de Papanicolau continua sendo o teste de triagem para câncer mais bem-sucedido já desenvolvido. IMPORTÂNCIA: (01) Lesões precursoras pré-malignas podem ser assintomáticas por anos, e quanto mais cedo forem identificadas mais fácil será o tratamento; (02) as infecções podem progredir para câncer em 8 a 10 anos (infecção > lesões > câncer); • QUEM DEVE FAZER? Mulheres que já tiveram relação sexual; com idade entre 25-64 anos (desde que a paciente apresente 2 citologias normais nos últimos 5 anos); • COM QUAL FREQUÊNCIA? Trienal, após 2 exames normais anuais consecutivos; • POR QUE NÃO COMEÇAR ANTES DOS 25 ANOS? Incidência muito menor de CA de colo em pacientes dessa faixa etária; a maior parte das lesões são de baixo grau e apresentam regressão; pode gerar um sobretratamento e um aumento da morbidade obstétrica/neonatal; ALTERAÇÕES CELULARES EPITELIAIS EM CÉLULAS ESCAMOSAS: Atipias de significado indeterminado (ASC-US); Atipias em que não se pode descartar HSIL (ASC – H); Lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau (LSIL); Lesão intra-epitelial escamosa de alto grau (HSIL); Carcinoma escamoso invasivo. EM CÉLULAS GLANDULARES: Atipias de significado indeterminado (AGUS); Adenocarcinoma in situ (AIS); Adenocarcinoma invasivo. LAUDO CITOPATOLÓGICO 11 Gabrielle Nunes O exame citológico é interpretado como negativo para lesão intraepitelial ou malignidade, ou positivo para uma ou mais anormalidades de células epiteliais. CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (ASC-US): Trata-se da anormalidade citológica mais comum, representadas pela sigla ASC-US. Indica presença de células sugestivas, mas que não preenchem critério para LSIL. Sua investigação não deve ser agressiva, visto que a maioria irá regredir e um percentual baixo precede um diagnóstico histológico de NIC 2 ou 3. CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS QUE NÃO SE PODE EXCLUIR HSIL (ASC-H): São células atípicas em que não se pode excluir lesão intraepitelial de alto grau (HSIL). Nesse caso, encontram-se HSIL em 25% dos casos. É uma porcentagem superior à da ASC-US, portanto indicando uma investigação mais atenta com colposcopia. LESÃO INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE BAIXO GRAU (LSIL): Engloba características citológicas de infecção por HIV e NIC 1, mas com risco de o laudo histológico vir como NIC 2 ou 3 de 15% a 30%. LESÃO INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE ALTO GRAU (HSIL): As lesões intraepiteliais escamosas de alto grau, bem como todos os casos com anormalidades em células glandulares epiteliais e todos os casos suspeitos de carcinoma devem ser imediatamente investigados com mais cautela. Essa classificação engloba características histológicas de NIC 2 e 3 e traz elevado risco de resultado de laudo histopatológico de NIC 2 ou 3 (mais de 70%) ou de câncer invasivo (1 a 2%). ANORMALIDADES EM CÉLULAS GLANDULARES (GCA): Essa categoria implica alto risco de neoplasia. Há também maior risco de neoplasia de endométrio ou de outras partes do sistema reprodutor. A investigação deve ser sempre mais agressiva após esse laudo. COLPOSCOPIA COM BIOPSIA O DIAGNÓSTICO É CONFIRMADO A PARTIR DA BIOPSIA GUIADA DURANTE A COLPOSCOPIA. Testes: teste do ácido-acético, teste de Schiller; Após a colocação do espéculo, de preferência descartável, realizamos a limpeza do excesso de secreção vaginal, com gaze e soro fisiológico. Aplicamos solução de ácido acético de 3 a 5% por cerca de 1-2 minutos, seguida de uma observação 12 Gabrielle Nunes minuciosa de fundos de saco e paredes vaginais e suas pregas com o auxílio da bolinha de algodão 5 embebida no ácido e depois segue-se o exame do colo uterino. Dar atenção especial para identificação da junção escamo-colunar (JEC), a zona de transformação (ZT) e epitélios escamoso e colunar. Após esta avaliação devemos utilizar a solução de Schiller no colo e vagina e identificar possíveis áreas iodo negativas. Por último, realizamos a avaliação da vulva, períneo e ânus, sendo que o uso do ácido acético a 5% poderá facilitar a identificação de algumas áreas de atípicas. ACHADOS COLPOCÓPICOS NORMAIS ACHADOS COLPOSCÓPICOS ANORMAIS CARACTERÍSTICAS COLPOSCÓPICAS SUGESTIVAS DE ALTERAÇÕES METAPLÁSICAS: Epitélio Escamoso Original Epitélio Colunar Zona de Transformação Epitélio acetobranco plano Epitélio acetobranco denso * Mosaico fino Mosaico grosseiro * Pontilhado fino Pontilhado grosseiro * Iodo Parcialmente positivo Iodo Negativo * Vasos atípicos * Superfície lisa com vasos finos, de calibre uniforme Alterações acetobrancas leves. Iodo negativo ou parcialmente positivo, com solução de Lugol. CARACTERÍSTICAS COLPOSCÓPICAS SUGESTIVAS DE ALTERAÇÕES DE BAIXO GRAU (ALTERAÇÕES MENORES) CARACTERÍSTICAS COLPOSCÓPICAS SUGESTIVAS DE ALTERAÇÕES DE ALTO GRAU (ALTERAÇÕES MAIORES) CARACTERÍSTICAS COLPOSCÓPICAS SUGESTIVAS DE CÂNCER INVASIVO Superfície lisa com borda externa irregular. Alteração acetobrancaleve, que aparece lentamente e desaparece rapidamente. Iodo negativo, frequentemente com parcial captação de iodo positivo. Pontilhado fino e mosaico fino regular. Superfície lisa com borda externa bem marcada. Alteração acetobranca densa, que aparece rapidamente e desaparece lentamente; podendo apresentar um branco nacarado que lembra o de ostra. Iodo negativo (coloração amarelo- mostarda) em epitélio densamente acetobranco. Pontilhado grosseiro e mosaico de campos largos, irregulares, e de tamanhos diferentes. Acetobranqueamento denso no epitélio colunar pode indicar doença glandular Superfície irregular, erosão, ou ulceração. Acetobranqueamento denso. Pontilhado grosseiro, irregular, e mosaico grosseiro de campos largos desiguais. Vasos atípicos ALTERAÇÕES COLPOSCÓPICAS SUGESTIVAS DE CÂNCER INVASIVO COLPOSCOPIA INSATISFATÓRIA MISCELÂNEA Junção Escamo-colunar não visível Inflamação severa, atrofia severa, trauma Cérvice não visível Condiloma; queratose; erosão; inflamação; atrofia deciduose; pólipo LINK PARA AS IMAGENS:https://www.febrasgo.org.br/images/arquivos/manuais/Manual_de_Patologia_do_Trato_Genital_Inferior/Manual- PTGI-Cap-01-Colposcopia.pdf https://www.febrasgo.org.br/images/arquivos/manuais/Manual_de_Patologia_do_Trato_Genital_Inferior/Manual-PTGI-Cap-01-Colposcopia.pdf https://www.febrasgo.org.br/images/arquivos/manuais/Manual_de_Patologia_do_Trato_Genital_Inferior/Manual-PTGI-Cap-01-Colposcopia.pdf 13 Gabrielle Nunes ESTADIAMENTO CHECK-POINTS: • O estadiamento do câncer cervical tem sido tradicionalmente realizado com avaliação clínica e biópsia • Foi descoberto que o exame de imagem avalia melhor a extensão da doença e freqüentemente altera o manejo. Investigações de imagem são recomendadas quando disponíveis • A ressonância magnética é a melhor modalidade de imagem para avaliar o tamanho do tumor primário, localização e invasão no paramétrio, parede lateral pélvica e órgãos adjacentes • PET / CT é a melhor modalidade para avaliar doença metastática nodal e extrapélvica e é recomendada em pacientes com alto risco de envolvimento linfático • O tratamento para os estágios iniciais do câncer cervical é geralmente cirúrgico, enquanto a quimiorradioterapia é geralmente indicada na doença avançad A Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIIGO) estabeleceu um sistema de estadiamento utilizado no planejamento cirúrgico com base no exame clínico, radiografia de tórax, urografia excretora, clister opaco, cistoscopia e retossigmoidoscopia. É um sistema que apresenta vários erros. ESTADIAMENTO FIGO REVISADO DE CARCINOMA CERVICAL 2018 ESTÁGIO I confinado ao colo do útero (a extensão do corpo deve ser desconsiderada) IA carcinoma invasivo diagnosticado apenas por microscopia • IA1: invasão do estroma <3 mm de profundidade • IA2: invasão do estroma ≥3 mm e <5 mm de profundidade IB Carcinoma invasivo com invasão mais profunda medida ≥5 mm (maior que estágio IA), lesão limitada ao colo do útero • IB1: carcinoma invasivo ≥5 mm de profundidade de invasão do estroma e <2 cm na maior dimensão • IB2: carcinoma invasivo ≥2 cm e <4 cm na maior dimensão • IB3: carcinoma invasivo ≥4 cm na maior dimensão ESTÁGIO II Além do útero, mas não se estendeu para o terço inferior da vagina ou para a parede pélvica IIA IIA: envolvimento limitado à 2/3 superior da vagina, sem invasão parametrial • IIA1: carcinoma invasivo <4 cm na maior dimensão • IIA2: carcinoma invasivo ≥4 cm na maior dimensão IIB Com envolvimento parametrial, mas não até a parede pélvica ESTÁGIO III O carcinoma envolve o terço inferior da vagina e / ou se estende até a parede pélvica e / ou causa hidronefrose ou rim não funcionante e / ou envolve linfonodos pélvicos e / ou para-aórticos IIIA Carcinoma acomete o terço inferior da vagina, sem extensão para a parede pélvica IIIB Extensão para a parede pélvica e / ou hidronefrose ou rim não funcionante (a menos que se saiba ser devido a outra causa) IIIC Envolvimento dos linfonodos pélvicos e / ou para-aórticos, independentemente do tamanho e extensão do tumor • IIIC1: metástase de linfonodo pélvico apenas • IIIC2: metástase de linfonodo para-aórtico • com notações r (imagem) e p (patologia) para indicar como os nódulos linfáticos foram identificados ESTÁGIO IV O carcinoma se estendeu além da pelve verdadeira ou envolveu (biópsia comprovada) a mucosa da bexiga ou reto (edema bolhoso, como tal, não permite que um caso seja atribuído ao estágio IV) IVA espalhar para órgãos adjacentes IVB propagação para órgãos distantes 14 Gabrielle Nunes ESTADIAMENTO TNM TUMOR PRIMÁRIO (T) TX O tumor primário não pode ser avaliado T0 Sem evidência de tumor primário Tis Carcinoma in situ T1 Carcinoma cervical confinado ao útero T1a Carcinoma invasivo diagnosticado apenas por microscopia T1b Lesão clinicamente visível confinada ao colo do útero T2 Carcinoma cervical invade além do útero, mas não para a parede pélvica ou para o terço inferior da vagina T2a Tumor sem invasão parametrial T2b Tumor com invasão parametrial T3 O tumor se estende até a parede pélvica e / ou envolve o terço inferior da vagina e / ou causa hidronefrose. T3a o tumor envolve o terço inferior da vagina, sem extensão para a parede pélvica T3b o tumor se estende até a parede pélvica e / ou causa hidronefrose T4 O tumor invade a bexiga ou o reto e / ou se estende além da pelve verdadeira LINFONODOS REGIONAIS (N) NX os linfonodos regionais não podem ser avaliados N0 Sem metástases de linfonodos regionais N1 metástases de linfonodos regionais METÁSTASE À DISTÂNCIA (M) M0 Sem metástase distante M1 Metástase à distância (incluindo disseminação peritoneal, envolvimento de linfonodos supraclaviculares, mediastinais ou para-aórticos, pulmão, fígado ou osso). SÍTIOS DE EXTENSÃO EXTRACERVICAL: Mucosa vaginal, terço inferior do corpo uterino, o paramétrio e o assoalho pélvico. Linfonodos regionais são atingidos, mais frequentemente confinados às cadeias ilíacas paracervicais, obturador e hipogástrica. LINK: http://www.imagingpathways.health.wa.gov.au/index.php/imaging-pathways/obstetric-gynaecological/staging-of- cervical-cancer#teaching-points LINK 2: https://radiopaedia.org/articles/cervical-cancer-staging-1?lang=us FATORES PROGNÓSTICOS http://www.imagingpathways.health.wa.gov.au/index.php/imaging-pathways/obstetric-gynaecological/staging-of-cervical-cancer#teaching-points http://www.imagingpathways.health.wa.gov.au/index.php/imaging-pathways/obstetric-gynaecological/staging-of-cervical-cancer#teaching-points https://radiopaedia.org/articles/cervical-cancer-staging-1?lang=us 15 Gabrielle Nunes O principal fator prognóstico em mulheres com câncer de colo do útero é o estádio ao diagnóstico. Quando se comparou doença estádio IA com doença estádio IVA, a proporção de metástases a distância após o tratamento foi de 3% no estádio IA para 75% no estádio IVA. Em mulheres com tumores clinicamente restritos ao colo do útero, a invasão angiolinfática, o volume tumoral e a invasão estromal foram os fatores mais associados com invasão linfonodal e sobrevida livre de doença. ESTADIAMENTO FIGO SOBREVIDA EM 5 ANOS IA 98% IB1 90% IB2 80% IIA 73% IIB 67% IIIA 45% IIIB 36% IVA 4% POLÍTICAS PÚBLICAS PARA PREVENÇÃO DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO O câncer do colo do útero é o terceiro mais incidente na população feminina brasileira, excetuando-se os casos de câncer de pele não melanoma. • 1984: foi lançado o Programa de Assistência Integral à Saúde da Mulher, que propunha o cuidado para além da tradicional atenção ao ciclo gravídico-puerperal. • 1996: Programa viva mulher: programa de âmbito nacional, visando ao controle do câncer de colo uterino. Serviu de subsidio ao Programa Nacional de Controle do Câncer de colode útero. - Atendimento a mulheres entre 35 e 49 anos que nunca haviam feito o exame preventivo ou que estavam sem fazê-lo há mais de três anos. • 1998: o Ministério da Saúde instituiu o Programa Nacional de Combate ao Câncer de Colo do Útero através da Portaria GM/MS nº 3040/98. • 2005: o Ministério da Saúde lançou a Política Nacional de Atenção Oncológica, que estabeleceu o controle dos cânceres do colo do útero e da mama como componente fundamental a ser previsto nos planos estaduais e municipais de saúde. • Neste mesmo ano, o Plano de Ação para o Controle dos Cânceres de Colo e de Mama – 2005-2007 propôs seis diretrizes estratégicas: aumento de cobertura da população-alvo, garantia da qualidade, fortalecimento do sistema de informação, desenvolvimento de capacitações, estratégia de mobilização social e desenvolvimento de pesquisas. • 2010, 2011, 2013: Atualizações das diretrizes e dos programas ministeriais de controle, rastreamento e resultados das políticas voltadas ao câncer de colo. • 2014: o Ministério da Saúde, por meio do Programa Nacional de Imunizações (PNI), iniciou a campanha de vacinação de meninas entre 11 e 13 anos contra o vírus HPV. A vacina é a quadrivalente, que oferece proteção contra os subtipos 6, 11, 16 e 18 do HPV. A vacina trará importante contribuição nas ações de prevenção deste câncer. • Em 2016, foi publicada a 2ª edição revista, ampliada e atualizada das Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero e também a 2ª edição revista e ampliada do Manual de Gestão da Qualidade para Laboratório de Citopatologia. PROGRAMA NACIIONAL DE CONTROLE DO CÂNCER DE COLO DE ÚTERO: Os objetivos do programa são: (01) Garantir que no mínimo 75% dos exames realizados destinem-se às mulheres entre 25 e 59 anos; (02) Reduzir a menos de 5% os exames insatisfatórios; (03) Garantir tratamento para 100% das mulheres com diagnóstico de lesões precursoras 16 Gabrielle Nunes MARÇO LILÁS: MÊS DE PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO: A campanha Março Lilás nasce com o objetivo de conscientizar a população sobre a atenção e combate ao câncer de colo uterino: • Conscientizar as mulheres sobre a importância de fazer o exame de prevenção ao câncer de colo uterino CURIOSIDADE: Sobre a escolha da cor lilás, acredita-se que a origem está relacionada ao movimento que ocorreu na Inglaterra, em 1908, em que as mulheres lutaram pelo direito ao voto. Nesse episódio, que ficou conhecido como Movimento Sufragista, as mulheres elegeram as cores lilás, branco e verde como símbolos da campanha. PROBLEMA 02: NOSSA SENHORA, QUE SUFOCO! Ruth, 35 anos de idade, procurou a UBS com queixa de dor de fraca intensidade no “pé da barriga” há cerca de 1 mês e sangramento discreto tipo “água de carne” há dez dias, que piorava após relação sexual. A paciente queixava-se ainda de corrimento vaginal com cheiro forte e desagradável, além de dispareunia. Ruth era casada há 3 anos com Ricardo. Possui 4 filhos, 2 do casamento com Ricardo e 2 de outros relacionamentos anteriores. Refere ter iniciado sua atividade sexual aos 12 anos, quando teve sua menarca. Informou relação com 6 parceiros sexuais durante sua vida. Relata que apresentava frequentemente corrimento vaginal esbranquiçado com muito prurido e ardência local, geralmente antes da menstruação. Durante esses episódios, surgiam também bolhinhas de água ao redor da vagina e períneo, muito dolorosas que duravam cerca de 7 dias. Fazia exame de citologia oncótica anualmente que sempre dava “inflamação” no resultado e o médico sempre prescrevia uma pomada vaginal. Recorda que há 2 anos foi submetida a uma “queimagem” (eletrocauterização do colo uterino) pois segundo o ginecologista tinha uma “feridinha” no colo. Faz uso de anticoncepcional oral que recebe no posto de saúde, pois não conseguiu laqueadura tubária na última gravidez. Exame ginecológico: Vulva com várias lesões verrucosas acometendo vestíbulo, região perineal e perianal. Especular apresentando paredes vaginais sem alterações, colo com lesão exofíticaperi-orificial, friável, sangrante e áreas de necrose. Foram solicitados os resultados dos últimos exames citológicos, que trouxe na consulta seguinte: Citologias oncológicas (Conclusão) • 2017- Esfregaço satisfatório, negativo para neoplasias. Presença de inflamação bacteriana. • 2018- Esfregaço satisfatório, inflamação inespecífica e atipias de significado indeterminado (ASCUS). • 2018- Esfregaço satisfatório, inflamação fúngica, presença de coilócitos e NIC I. • 2020- Esfregaço satisfatório, inflamação intensa, coilócitos e NIC III. Ruth foi submetida a nova citologia oncótica e encaminhada para a realização de colposcopia e biópsia dirigida, com fragmento encaminhado para análise histopatológica. • Citologia oncótica: alteração de células escamosas (carcinoma?); esfregaço exibindo hemorragia, necrose, intensa degeneração e células escamosas atípicas. • Colposcopia: zona de transformação anormal com epitélio acetobranco acentuado, mosaico irregular e vasos atípicos. Teste de Schiller positivo. • Histopatológico: Carcinoma de células escamosas microinvasor.
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