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1 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 Esclerose Múltipla − Doença caracterizada por áreas multifocais de desmielinização no encéfalo e na medula. − Agressão imunomediada contra a mielina causando destruição secundária dos axônios. − Características mistas: autoimune + degenerativa (caráter progressivo) − Mais comum em adultos jovens com disfunção neurológica episódica. − Impacto social e financeiro elevado. Epidemiologia − Segunda causa mais comum de incapacidade neurológica em adultos jovens. − Mais comum em regiões setentrionais do planeta (extremos). Fisiopatologia − Doença imunomediada, predominantemente inflamatória, mediada por células T. − 3 processos concomitantes: → Inflamação ▪ Resposta antígeno-anticorpo que ativa imunoglobulinas, que atravessam a BHE e culminam no ataque das estruturas centrais causando a degradação da mielina. → Desmielinização → Perda axonal – seletiva: preferencialmente fibras de menor calibre, em consequência à desmielinização. − Áreas multifocais de desmielinização e cicatriz gliótica macroscópica no cérebro e na medula espinal. − Placas desmielinizantes localizadas nos: → Nervos ópticos → Substância branca periventricular, profunda e justacortical → Corpo caloso → Pedúnculos cerebelares → Medula espinal dorso-lateral − Na placa aguda em atividade, as células Th são proeminentes nas áreas periventriculares. − As lesões da EM não ocorrem no córtex cerebral (não é substância branca). − Subtipos Histológicos 1. Infiltrados inflamatórios periventriculares típicos consistindo principalmente em células T, com preservação inicial dos oligodendrócitos. 2. Similares ao tipo 1, mas têm um componente humoral adicional com deposição de IgG. 3. Não se localizam perto de vênulas, apresentam perda proeminente da glicoproteína associada à mielina e evidência de apoptose dos oligodentrócitos. 4. Similar aos tipos 1 e 2. Etiologia − Fatores de risco genéticos − Influências ambientais − Viral: a. Aspecto Genético − Região do MHC – cromossomo 6 é um dos determinantes − Região envolvida na apresentação de antígenos às células CD4 – alelo HLA dr2 − Concordância de 15-50% em gêmenos monozigóticos; 2 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 b. Influências Ambientais − Relação entre o gradiente de latitude e a prevalência aumentada de EM em ambos os hemisférios – exposição solar. − 1,25 dihidroxivitamina D: propriedades imunomoduladoras; − Imigrantes que passam de uma área para outra antes dos 15 anos apresentam taxa de prevalência de EM da nova região (exceção aos imigrantes euopeus e norte-americanos nascidos em Israel – fator genético); − Existem terapias que propõem reposição de altas doses de vitamina D, alguns pacientes respondem, mas ainda não existe consenso a respeito. Quadro Clínico − Sintomas iniciais: → Perda sensorial (37%) → Neurite óptica → Fraqueza → Parestesias → Diplopia → Ataxia → Vertigem → Ataques paroxísticos → Bexiga neurogênica → Sinal de Lhermitte: sinal de compressão, paciente sente um choque que descende da cabeça, não é patognomônico. → Dor → Demêcia → Perda visual → Paralisia facial → Impotência → Mioquimia → Epilepsia → Queda → Fenômeno de Uhtaff: aumento da temperatura faz com que os sintomas se pronunciem, diminuindo a capacidade de intervenção neuronal na fibra já desmielinizada. – usa-se coletes para refrigerar o corpo do paciente em climas quentes. Apresentações da Doença – 4 tipos clássicos − Recidivante/remitente: ocorre em surtos, as sequelas são progressivas conforme ocorrem os surtos. – a mais comum − Progressiva-primária: nunca ocorre remissão completa dos sintomas, apenas progressão. − Progressiva-secundária: surto seguido de remissão, e a partir do segundo surto passa a apresentar caráter progressivo. − Progressiva-recorrente: é contínua e progressiva, com surtos de exacerbação mas sem nunca apresentar remissão completa Exames Complemenetares − Ressonância Nuclear Magnética − Exame do líquor: eletroforese de proteínas. → Bandas oligoclonais aumentadas − Potencial evocado: qualquer diminuição da velocidade de transmissão permite indiretamente 3 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 inferir que existe alteração no fluxo do potencial de transmissão neuronal. → Visual: emissão de luz, que deve ser captada pelo nervo óptico e deve gerar ondas no córtex occipital, denotando a velocidade de transmissão. → Auditivo → Somatossensorial Dedos de Dawson: achados geralmente periventriculares da RM, indicando regiões de desmielinização Neurite do nervo óptico com impregnação importante do contraste Diagnóstico − Critérios Clínicos: → Surtos de lesões neurológicas focais: >24h de duração com 1 mês de intervalo, em pelo menos 2 territórios diferentes do SNC. → Exclusão de outras causas. → Exame do líquor: bandas oligoclonais IgG com ausência de pleocitose. → RNM: placas desmielinizantes − Critérios de McDonald: aspecto clínico + aspectos fisiopatológicos + exames complementares → Dois ou mais surtos: evidência clínica objetiva de 2 ou mais lesões ou evidência clínica objetiva de 1 lesão com evidência histórica razoável de surto prévio. → Dois ou mais surtos com evidência clínica de uma lesão com RM sugestiva OU aguardar segundo surto clínico envolvendo outro sítio. – disseminação no espaço → Um surto com evidência clínica de duas ou mais lesões; → Um surto com evidência clínica objetiva de uma lesão – síndrome clínica isolada: disseminação no tempo e espaço. → Progressão neurológica insidiosa sugestiva de esclerose múltipla primariamente progressiva. Critérios Diagnósticos por meio da imagem de RM − Deve ter pelo menos 3: → Uma lesão impregnante por gadolíneo ou 9 lesões hiperintensas em T2; → Pelo menos 1 lesão infratentorial → Pelo menos 1 lesão justacortical (abaixo do córtex) → Pelo menos 3 lesões periventriculares Lesão medular pode ser considerada equivalente à lesão infratentorial; 4 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 Lesão medular com impregnação pode ser considerada equivalente a uma lesão cerebral com impregnação; Lesões individuais na medula podem contribuir juntas com lesões cerebrais para atingir o número mínimo de lesões em t2. Lesão medular típica deve apresentar pouco ou nenhum edema na medula, deve ser inequivocadamente hipertensa em t2, pelo menos 3mm de diâmetro, mas ocupar pelo menos dois segmentos medulares em extensão, e ocupar somente uma parte da área de secção da medula Exame do LCR − Não é fundamental, mas auxilia no diagnóstico. − Pleocitose linfocitária leve ou nível elevado de proteínas são vistos em 35% dos pacientes; − Índice de IgG elevado em até 85% − Bandas oligoclonais em mais de 95% dos pacientes − Tratamento com corticoesteróides diminui nível de IgG, mas não modifica bandas oligoclonais. − Nível elevado de proteína mielínica básica no LCR indica danos à mielina e não ajuda a diferenciar a EM de outras doenças. Tratamento − Não promove cura! Visa retardar a progressão. − Imunomoduladores: → Interferon-beta; → Acetato de Glatirâmer; → Fingolimod; − Natalizumab: anticorpo monoclonal − Mitoxantroma: quimioterápico − Corticoide: importante nas fases agudas e sintomas iniciais. − Outros: azatioprina, metrotexato, ciclofosfamida a. Tratamento de Surto: − Tratamento anti-inflamatório: pulso-terapia com metiprednisolona IV 500-1000mg por 3-5 dias, seguido ou não por 2 semanas de prednisona oral; costuma ser efetiva. − Plasmaférese: opção para pacientes com disfunção neurológica grave pouco responsiva a corticoide, tenta filtrar as imunoglobulinas produzidas naturalmente; Prognóstico − Depende da topografia e extensão das placas de desmielinização; − Após 15 anos apenas 20% dos pacientes estão livres de limitação funcional. − Após 25 anos: sobrevida 95% em comparação à população sadia.− EDSS – Escala expandida do estado de incapacidade; − SF – Sistemas funcionais: avaliar a evolução do paciente. 5 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 Esclerose Lateral Amiotrófica − Doença neurodegenerativa idiopática do neurônio motor: perda progressiva do controle muscular. − Fatal − Descrita por Charcot: doença de Lou Gehrig ou de Charcot − Esclerose – endurecimento e cicatrização − Lateral: atinge a porção lateral da medula espinal Epidemiologia − 2-16 pessoas pessoas/ ano − H>M − 5-10% familiares, 90-95% esporádica − 13 genes envolvidos: SOD1 – codifica para o cobre e para o zinco, e o TARV-bp, codifica para a proteína − Pico de incidência 58-63 anos, um pouco mais precoce na forma familiar Fisiopatologia − Incerta − Atinge tanto primeiro quanto segundo neurônio motor − Neurotransmissores excitotóxicos, como o glutamato, participam da morte de neurônios motores. − Agregação da proteína SOD1 − Deficiência no transporte axonal − Redução da produção de ATP − Outras perturbações da função mitocondrial − Ativação de cascatas neuroinflamatórias dentro da ME − Cigarro: efeito dose dependente sobre o desenvolvimento da ELA. Achados Clínicos − ELA de início em membros com uma combinação de síndrome dos neurônios motor superior e inferior. − De início com síndrome bulbar: alterações da fala e dificuldades de deglutição, com evolução para doenças em membros inferiores no curso da doença. − Doença do neurônio motor superior pura: mais rara. − Como quadro de atrofia muscular progressiva, cm envolvimento puro do NM inferior: também rara. − Apresenta-se mais comumente em síndrome mista. − É uma doença avassaladora, em 300 meses após o diagnóstico a maioria vai a óbito, principalmente aqueles que se inicia como síndrome bulbar. − A maior sobrevida é quando inicia somente no NM superior; − Prognóstico fatal. − Principal característica clínica: alterações no NM superior e inferior 1. Músculos bulbares: 20% dos pacientes têm como sintomas iniciais a fraqueza de músculos bulbares. → Palato baixo → Depressão do reflexo do vômito → Acúmulo de saliva na faringe → Tosse fraca → Língua contraída e espástica, com fasciculações e desvio 6 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 − Diagnóstico diferencial: doenças da orofaringe; − O envolvimento bulbar predomina, sendo decorrente de lesões que afetam os núcleos motores dos nervos cranianos (NM inferiores) no tronco cerebral. 2. Motricidade – Fraqueza nos membros − Fraqueza nos músculos das extremidades superiores – 40% dos pacientes. − Extremidades inferiores − Fatigabilidade fácil − Rigidez − Atrofia − Cãibras − Espasmos − Pode apresentar tanto hiperreflexia quanto atrofia. − Não fecha diagnóstico para síndrome do 1º neurônio motor nem para o 2º (sintomas de ambos). 3. Outros sistemas: − Alterações cognitivas − Alterações de personalidade − Irritabilidade − Incompreensão e déficits na função executiva − Pode cursar com parkinsonismo e características disautonômicas − Funções sensoriais e esfincterianas usualmente preservadas − LCR normal: auxilia a descartar diagnósticos diferenciais. Diagnóstico − Clínico. − Suspeita diagnóstica: sinais de NM inferior, mas não superior, em pelo menos duas regiões. − Possível diagnóstico: sinais de NM superior e inferior somente em uma região OU sinais de NM inferior rostrais aos sinais de NM superior. − Provável diagnóstico: sinais de NM superior e inferior em duas ou mais regioes; regiões podem diferir, mas alguns sinais de NM superior devem ser rostrais em relação ao déficit do NM inferior. − Certeza diagnóstica definitiva: sinais de NM superior e inferior na região bulbar e em duas regiões espinais ou em 3 regiões medulares (cervical, torácica, lombossacra). − Não é necessário realizar exame de imagem para fechar diagnóstico: são mais utilizados no diagnóstico diferencial, assim como outros exames laboratoriais (hemograma, sorologias, dosagem de vitaminas...) Tratamento − Farmacológico: riluzol 50mg VO – inibidor da liberação de glutamato → Terapia neuroprotetora para reduzir a progressão → Aumenta a sobrevida em 2-3 meses → Única droga com eficácia comprovada → Para pacientes que não estejam em ventilação mecânica → Efeitos adversos: fadiga, tontura, distúrbios do TGI, redução da função pulmonar e aumento de enzimas hepáticas. − Quando o paciente entra em insuficiência respiratória existe o risco de fazer infecções do trato respiratório, ITU, dificuldades do trato digestivo, etc. − Pacientes geralmente morrem por complicações pulmonares. − Tratamento paliativo; 7 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 Síndrome de Guillain-Barré – Polineuropatia Inflamatória Desmielinizante Aguda − Polineuropatia autoimune geralmente grave − Paralisia flácida aguda mais frequente − Várias formas de apresentação Epidemiologia − Incidência variável − Sem diferença entre os sexos − Qualquer faixa-etária: leve aumento na incidência a cada década − 70% após processo infeccioso agudo: IVAS, Herpes, CMV, campilobacter jejuni (TGI) − Não existe evidência pós-vacinal − COVID-19 Aspectos Clínicos − Perda de força muscular − Hipo/Arreflexia em 90% dos pacientes − Início geralmente em MMII (90%) − 10-30% insuficiência respiratória – requer ventilação mecânica − 50% dos pacientes apresenta paresia facial − 15% paresia do oculomotor − 80% parestesia − Perda leve da sensibilidade dolorosa e térmica; − Dor lombar e extremidades em 2/3 dos pacientes. − Disautonomias em 70%: bradicardia, retenção urinária, diarreia, constipação − Uma pequena porcentagem podem ter como gatilho imunização, cirurgia, trauma e transplante de medula óssea. − Evolução progressica dos sintomas em 2 semanas: → Em 4 semanas: NADIR (ponto máximo) → >8 semanas é considerada PND crônica Fisiopatologia − 70% ocorrem em 2-3 semanas após processo infeccioso agudo, em geral respiratório ou do TGI. − Ataque à bainha de mielina resulta da deposição de imunocomplexos de ataque à membrana de superfície externa das fibras mielinizadas (plasmalema das células de Schwann). − Nos nervos periféricos, principalmente nas proteínas de membrana GM1, ocorre conexão antígeno- anticorpo – aspecto autoimune − Pode haver comprometimento axonal secundário que, em geral, não é de grande monta – lesão neuronal que pode ter repercussões importantes. 8 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 Subtipos − Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Aguda (PDIA): atinge mais adultos do que crianças, 90% dos casos no mundo ocidental apresentam recuperação rápida, anticorpos anti-GM1, bom prognóstico, observa-se desmielinização com lesão difusa da mielina, ativação de macrófagos e infiltração linfocitária. Lesão axonal secundária é variável. − Neuropatia Axonal Motora (NAMA): crianças e adultos jovens, prevalente na China e México, pode ser sazonal, recuperação rápida, anticorpos anti-GD1a; eletrodiagnóstico axonal. Inicia com ataque aos nodos de Ranvier motores, ativação de marcófagos, poucos linfócitos, macrófagos periaxonais frequentes, extensão da lesão axonal é variável. − Neuropatia Axonal Motossensorial Aguda (NAMSA): principalmente em adultos, incomum, recuperação lenta, frequentemente incompleta, estreita relação com a NAMA; patologicamente igual à nama, mas afeta também nervos e raízes sensoriais, lesão axonal intensa. − Síndrome de Miller Fisher: adultos e crianças, incomum – oftalmoplegia, ataxia e arreflexia, anticorpos anti-GQ1B (90%); eletrodiagnóstico desmielinizante, patologicamente semelhante à PDIA. Diagnóstico − O diagnóstico é clínico – Critérios: → Fraqueza progressiva de grau variável, desde paresia leve até paralisia completa, ascendente. → Hipo/arreflexia generalizada → História pregressa: infecção, quadro viral, diarreia, sorologias, história de cirurgia... o A relação com vacinaçãonão é muito bem descrita, mas se discute sobre. − Aspectos clínicos que auxiliam a firmar diagnóstico: → Progressão dos sintomas: a princípio a fraqueza motora progride rapidamente, porém cessa no decorrer de 4 semanas. o O grau mínimo é alcançado em 90% dos casos em 4 semanas. → Simetria relativa da paresia dos membros → Sinais sensoriais discretos a moderados → Comprometimento frequente de nervos cranianos: facial (50%) geralmente bilateral porém assimétrico, ocasionalmente afeta também XII, X, III, IV, VI e XI. → Recuperação inicia tipicamente dentro de 2-4 semanas após a fase platô. → Disfunção autonômica pode incluir taquicardia, arritmias, hipotensão postural, hipertensão, outros sintomas vasomotores. 9 Mariana Scheffer Sucolotti ATM23 → Comum haver doença gastrintestinal precedente ou IVAS. − Características do LCR que apoiam o diagnóstico: → Elevação seriada da proteína → Contagem de células <10 células mononucleares − Achados de eletroneuromiografia: → 80% evidências de diminuição da velocidade de condução neuronal ou bloqueio de condução em alguma fase. → Redução focal da VCN, alcançando 60% menos que o normal → Aumento da latência motora distal pode alcançar 3 vezes valores normais → Ondas F indicam redução proximal da VCN → Pode não haver anormalidades durante várias semanas. − Achados que reduzem a possibilidade de guillain-barre: → Fraqueza assimétrica → Ausência de resolução dos sintomas intestinais/vesicais → Grave disfunção intestinal/vesical no início da doença → Mais de 50 células mononucleares/mm³ no LCS. → Nível sensorial bem demarcado: até a altura do umbigo por exemplo. − Critérios de exclusão: → Diagnóstico de outras causas de fraqueza neuromuscular aguda: miastenia gravis, botulismo, poliomielite, neuropatia tóxica... → Citologia anormal do LCS sugerindo invasão carcinomatosa das raízes nervosas. Tratamento − Objetivo: eliminar as imunoglobulinas − Filtragem por plasmaférese: 40-50ml/Kg 4 vezes por semana. − Bloqueio por meio da administração de imunoglobulina IV, infusão diária durante 5 dias totalizando dose de 2g/kg: os autoanticorpos da SGB são neutralizados por AC anti-idiotípicos presentes nas preparações de IgIV − Não existe evidência de que o uso de corticóide tenha benefícios. − Quanto mais precoce o tratamento com imunoglobulina, melhor o prognóstico. Prognóstico − Relativamente bom, mortalidade <5% em condições ideais − Morte devido a complicações respiratórias − Pior prognóstico em pacientes com lesão adicional motora e sensorial proximal grave (subtipo mais incomum). − 85% apresentam recuperação funcional completa em meses a 1 ano. − Pode haver sequelas: arreflexia; − Sintomas continuados: fadiga, prostração, déficit motor leve. − 5-10% dos pacientes com a síndrome típica apresentam 1 ou mais recidivas tardia – classificados como polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. − A