Nefropatia diabética e amiloidose

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Principais doenças sistêmicas 
QUE CURSAM COM SÍNDORME NEFRÓTICA 
NEFROPATIA DIABÉTICA 
O diabetes mellitus constitui uma das causas mais frequentes de 
doença glomerular, insuficiência renal crônica e necessidade de 
terapia de substituição renal (diálise, transplante). Nos Estados 
Unidos, é a principal causa de diálise e, no Brasil, divide o posto das 
principais causas de diálise com a hipertensão arterial. Os 
portadores de diabetes apresentam pior prognóstico do que a 
maioria dos outros com insuficiência renal dialítica, sendo a 
mortalidade, em algumas séries, de até 50% em 2 anos. Nesses 
casos, portanto, deve-se considerar transplante renal ou transplante 
duplo rim-pâncreas. 
EPIDEMIOLOGIA 
  a epidemiologia da nefropatia diabética é mais 
conhecida no diabetes tipo 1 do que no tipo 2, porque, no tipo 1, o início 
da doença é, em geral, conhecido. Cerca de 20 a 30% dos pacientes 
irão apresentar microalbuminúria após duração média de 15 anos 
do diabetes. Menos da metade desses pacientes vai evoluir com 
nefropatia diabética progressiva. A microalbuminúria pode regredir 
ou permanecer estável em grande parte dos pacientes, 
provavelmente devido ao adequado controle glicêmico e da Pressão 
Arterial (PA). No entanto, após o desenvolvimento de 
macroalbuminúria (> 300 mg/d), a maioria dos pacientes evolui para 
doença renal em estágio terminal. Mesmo após o desenvolvimento 
de macroalbuminúria, os controles glicêmico e da PA rigorosos 
podem reduzir a velocidade de progressão da nefropatia diabética, 
embora não sejam mais capazes de preveni-la nesse estágio; 
  o diabetes tipo 1 evolui mais frequentemente para 
doença renal em estágio terminal que o tipo 2. Entretanto, as 
unidades de diálise têm mais pacientes portadores desse tipo de 
diabetes do que do tipo 1, devido à prevalência bem maior de diabetes 
mellitus tipo 2 (> 90% dos casos) e sua associação a fatores de risco 
adicionais para o desenvolvimento de doença renal crônica. Segundo 
estatísticas americanas, 10 anos após o diagnóstico, as prevalências 
de microalbuminúria, macroalbuminúria e doença renal crônica em 
portadores de diabetes tipo 2 são de, respectivamente, 25, 5 e 0,8%. 
Adicionalmente, as taxas de progressão anual do diagnóstico de 
microalbuminúria, de microalbuminúria para macroalbuminúria e 
de macroalbuminúria para doença renal crônica são de 2, 2,8 e 2,3%, 
respectivamente. De modo semelhante ao diabetes tipo 1, pacientes 
com microalbuminúria, principalmente aqueles com controles 
glicêmico e pressórico adequados, podem evoluir para regressão. 
As taxas de progressão da nefropatia diabética diminuíram 
acentuadamente ao longo das últimas décadas, devido aos cuidados 
médicos ideais para PA, controle glicêmico, controle de lipídios e uso 
de agentes que bloqueiam o sistema renina-angiotensina. 
CLASSIFICAÇÃO 
É muito importante a detecção precoce da microalbuminúria, pois o 
uso dos IECAs (Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina) 
pode retardar a evolução da nefropatia, uma vez que promovem 
vasodilatação da arteríola eferente, com consequente aumento do 
fluxo plasmático renal e diminuição da pressão glomerular. Além 
dos IECAs, outros fatores são importantes na prevenção de lesão 
renal, como rigoroso controle pressórico e rigoroso controle 
glicêmico. 
 
 
HISTOLOGIA 
São 4 as alterações histológicas glomerulares mais frequentes na 
nefropatia diabética: expansão mesangial, espessamento de MBG, 
lesão podocitária e esclerose glomerular. O achado histopatológico 
mais frequente é . Todas as estruturas 
renais são acometidas: interstício, túbulos, vasos e glomérulos. Uma 
forma muito típica, apesar de pouco frequente, do acometimento 
renal do diabetes é a glomeruloesclerose nodular intercapilar, 
conhecida como nódulos de Kimmelstiel-Wilson. Eles se formam 
nas regiões periféricas do mesângio e podem ser únicos ou 
múltiplos. 
PATOGÊNESE 
Aparentemente, há processos patogênicos diferentes envolvidos na 
gênese da nefropatia diabética. A glomeruloesclerose, por exemplo, 
pode ser resultante da hipertensão intraglomerular induzida pela 
vasodilatação renal ou da lesão isquêmica induzida pela estenose 
dos vasos que suprem o glomérulo. 
  o papel da hipertensão glomerular e da 
hiperfiltração na nefropatia diabética é reforçado pelo benefício 
proporcionado pelo bloqueio do sistema renina-angiotensina. O 
antagonismo dos efeitos pró-fibróticos da angiotensina II também 
parece ser um fator significativo para o efeito protetor induzido por 
IECAs e ARAs-II (Antagonistas dos Receptores de Angiotensina II); 
  pode induzir diretamente à expansão mesangial e à 
lesão glomerular, talvez, em parte, por aumento da produção de 
matriz mesangial ou por glicosilação de proteínas da matriz; 
  ativação de citocinas, agentes pró-fibróticos, inflamação 
e fator de crescimento endotelial vascular parecem estar envolvidos 
na deposição de matriz mesangial na nefropatia diabética. 
FATORES DE RISCO 
  parece ter papel importante tanto na 
incidência quanto na gravidade da nefropatia diabética, cujo risco de 
desenvolvimento aumenta significativamente em pacientes com 
história familiar positiva para a doença; 
  a relação da idade com o início e a progressão da nefropatia 
diabética é incerta; 
  há correlação entre a hipertensão e o desenvolvimento de 
nefropatia diabética; 
  metade dos portadores de diabetes mellitus tipo 1 
nos primeiros 5 anos apresenta ritmo de filtração glomerular 25 a 
50% acima do normal e parece ter risco aumentado para o 
desenvolvimento de nefropatia diabética. A hiperfiltração glomerular 
no diabetes tipo 1 é tipicamente associada à hipertrofia glomerular 
e ao aumento do tamanho renal. A associação entre esses fatores 
hemodinâmicos e estruturais e o desenvolvimento da nefropatia 
diabética pode estar relacionada tanto à hipertensão 
intraglomerular (a qual é secundária à hiperfiltração) quanto à 
hipertrofia glomerular (que aumenta o estresse das paredes 
capilares glomerulares). A terapia com o objetivo de reverter essas 
mudanças, com controle adequado e precoce da glicemia e dos níveis 
pressóricos, pode retardar a progressão da nefropatia diabética. No 
diabetes tipo 2, cerca de 45% apresentam aumento do ritmo de 
filtração glomerular ao diagnóstico, porém o grau de hiperfiltração 
é menor que no diabetes tipo 1 (de 20 a 40%, em média). Os 
portadores de diabetes tipo 2 são, em geral, mais velhos do que os 
com diabetes tipo 1 e têm com maior frequência doença 
arteriosclerótica associada, o que limita o aumento da filtração 
glomerular e do tamanho do rim na fase de hiperfiltração da 
nefropatia diabética. A importância da hipertensão intraglomerular 
na patogênese da nefropatia diabética pode explicar por que a HAS 
é um importante fator de risco para o desenvolvimento dessa 
nefropatia; 
  o risco de nefropatia diabética é maior em 
pacientes com mau controle glicêmico; 
  a incidência e a gravidade da nefropatia diabética são de 3 
a 6 vezes maiores em negros do que em brancos. Ascendência 
mexicano-americana ou indígena Pima também estão relacionadas; 
  associa-se ao maior risco de doença renal crônica em 
diabéticos. Entretanto, perda de peso pode reduzir a proteinúria e 
melhorar a função renal nesses pacientes; 8. Tabagismo: pode 
aumentar a albuminúria e o risco de doença renal crônica em 
estágio terminal em diabéticos. Adicionalmente, pode reduzir a 
sobrevida desses pacientes, após o início da diálise; 
  estão sendo estudados. 
CORRELAÇÃO ENTRE NEFROPATIA E RETINOPATIA DIABÉTICA 
Portadores de diabetes tipo 1 associado à nefropatia diabética 
frequentemente apresentam outros sinais de doença diabética 
microvascular, como retinopatia e neuropatia diabéticas. A 
retinopatia é facilmente detectada clinicamente pelo exame de 
fundo de olho e, tipicamente, precede o surgimento da nefropatia. No 
entanto, o pacientepode apresentar retinopatia avançada e não 
apresentar nefropatia diabética. 
Com base na frequente associação entre retinopatia e nefropatia 
diabéticas, sugere-se que a causa da doença renal crônica seja 
atribuída ao diabetes na maior parte dos pacientes que apresentam 
tanto microalbuminúria quanto retinopatia diabética. Porém, devem 
ser consideradas outras causas de doença renal crônica em 
pacientes nos quais a retinopatia diabética esteja ausente. 
TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA 
As medidas terapêuticas com maior eficácia na prevenção e na 
desaceleração da progressão da nefropatia diabética são o adequado 
controle glicêmico e da PA, com ênfase para o uso de IECA e ARA-II. 
  O controle glicêmico adequado pode reverter 
parcialmente a hipertrofia e a hiperfiltração glomerulares, que são 
fatores de risco importantes para o desenvolvimento da nefropatia 
diabética. Adicionalmente, o controle glicêmico é capaz de reduzir o 
desenvolvimento e a progressão da nefropatia diabética, além de 
estabilizar ou reduzir a proteinúria em pacientes com 
macroalbuminúria. 
  O uso de IECA ou ARA-II como parte da 
terapêutica anti-hipertensiva em diabéticos não só reduz a 
proteinúria, mas também diminui a taxa de progressão da doença 
renal crônica, mesmo na ausência de controle glicêmico adequado. 
Todavia, o controle pressórico rigoroso é mais importante para a 
prevenção e a redução da taxa de progressão da nefropatia diabética 
do que o uso isolado de IECA ou ARA-II. Portanto, na maior parte dos 
casos, é necessária associação a outros anti-hipertensivos a fim de 
manter adequado controle pressórico. Resumindo, a PA de diabéticos 
deve ser mantida abaixo de 130 x 80 mmHg ou de 120 x 75 mmHg 
se a proteinúria for > 1 g/24 horas, e os agentes de escolha inicial 
são IECAs ou ARAs. Quando é necessária a associação a outros 
agentes para controle pressórico adequado, podem-se associar 
antagonistas dos canais de cálcio, como o verapamil ou o diltiazem, 
que apresentam efeito protetor adicional contra progressão da 
nefropatia diabética. O bloqueio duplo do sistema renina-
angiotensina com IECA associado a ARA-II não está indicado no 
momento, pois nenhum estudo demonstrou benefício em longo 
prazo dessa associação na preservação da função renal e há 
aumento de efeitos adversos. 
 
Duas complicações potenciais da terapia com inibidores da IECA ou 
BRA em pacientes com doença renal crônica são a queda inicial na 
TFG e o desenvolvimento de hipercalemia. Uma queda inicial na TFG 
resultando em elevação na creatinina sérica é devido à redução 
associada na pressão capilar glomerular. O aumento da creatinina 
sérica acontece tipicamente cedo, durante o ajuste da dose. 
Aumentos agudos tardios da creatinina sérica (em oposição aos 
aumentos graduais devido à progressão da doença) podem ocorrer 
se os diuréticos forem iniciados ou se a dose for aumentada ou, 
ainda, se algum outro insulto renal for sobreposto, como o uso de 
AINH. Uma elevação na creatinina sérica de 30 até 35% acima da 
linha basal que se estabiliza nos primeiros 2 a 4 meses de terapia 
é considerada aceitável e não é uma razão para descontinuar a 
terapia com essas drogas. Já a hipercalemia devido à remoção do 
estímulo mediado pela angiotensina II para a liberação de 
aldosterona é mais provável de ocorrer em pacientes nos quais a 
concentração plasmática de potássio é elevada. 
  Pacientes com nefropatia manifestada com 
macroalbuminúria devem ser tratados com IECAs ou ARAs, mesmo 
se os níveis pressóricos estiverem abaixo do alvo de 130 x 80 mmHg. 
A proteinúria deve ser reduzida para menos de 0,5 a 1 g/d, ou, se 
esse alvo não for possível, para menos de 60% da proteinúria basal. 
  O tratamento da dislipidemia parece ser capaz 
de retardar a progressão da nefropatia diabética. O tratamento da 
nefropatia diabética é feito com base nos controles glicêmico, 
pressórico e de proteinúria (uso de inibidores da enzima conversora 
de angiotensina e antagonistas dos receptores de angiotensina II), 
além do controle lipídico. 
 
O papel da restrição proteica dietética é incerto em diabéticos, 
particularmente em vista de problemas com a complacência em 
pacientes que já estão sendo tratados com restrição de carboidratos 
e gordura simples. Além disso, é incerto se uma dieta pobre em 
proteínas é significativamente aditiva a outras medidas destinadas 
a preservar a função renal, tais como IECAs e controle agressivo da 
PA e glicemia 
AMILOIDOSE 
Amiloidose é o termo geral usado para se referir à deposição 
tecidual extracelular de fibrilas compostas de subunidades de baixo 
peso molecular de uma variedade de proteínas, muitas das quais 
circulam como constituintes do plasma. Esses depósitos podem 
resultar em uma ampla gama de manifestações clínicas, 
dependendo de seu tipo, localização e quantidade de deposição. O 
amiloide é composto por esses precursores e por 
glicosaminoglicanos, proteoglicanos e amyloid P component (SAP). 
No rim, nota-se depósito em matriz mesangial, membrana basal e 
até mesmo em vasos. Com a progressão da doença, o glomérulo 
assume aspecto lobulado, evoluindo para esclerose. A coloração de 
vermelho-congo permite a confirmação diagnóstica, diferenciando a 
amiloidose renal de outras doenças de depósito. 
As doenças por amiloide são classificadas de acordo com a 
composição bioquímica das proteínas precursoras séricas, que 
formam as fibrilas de amiloide e depósitos. As fibrilas amiloides são 
identificadas tanto por sua aparência característica à microscopia 
eletrônica quanto por sua capacidade de se ligar ao vermelho-congo 
na microscopia por luz polarizada. As formas mais comuns de 
amiloidose são AL (primária) e AA (secundária). Outras formas 
importantes vistas clinicamente incluem amiloidose relacionada à 
diálise, amiloidose hereditária, amiloidose sistêmica relacionada à 
idade e amiloidose órgão-específica. 
A biópsia de tecido deve ser usada para confirmar o diagnóstico em 
todos os casos de amiloidose, embora o diagnóstico possa ser 
suspeitado com base na história e nas manifestações clínicas. A 
imunofluorescência pode confirmar a presença de cadeia leve (em 
casos de amiloidose AL), assim como a natureza 
imuno�histoquímica do amiloide. 
 
Figura 15.1 - Depósitos de amiloides invadindo a membrana basal glomerular. 
 
Em razão da deposição de proteínas derivadas de fragmentos de 
cadeia leve de imunoglobulina, a amiloidose AL é uma discrasia 
plasmática na qual uma imunoglobulina monoclonal é detectável no 
soro ou na urina da maior parte dos casos. Usualmente, afeta 
indivíduos com mais de 40 anos, é mais frequente em homens (65%) 
e os sintomas e sinais são frequentemente inespecíficos, como 
fraqueza, fadiga e perda ponderal. As principais repercussões 
clínicas, que alertam para o diagnóstico, comprometem rins, 
pulmões e coração, e são reconhecidas tardiamente, por isso 
apresentam pior evolução. 
A gravidade está relacionada ao aumento dos órgãos secundários 
ao depósito de amiloide. Nos rins, a proteinúria, por vezes nefrótica, 
é encontrada em 1 terço dos pacientes e frequentemente leva à 
insuficiência renal. Em aproximadamente 1 quarto dos casos, 
identificam-se insuficiência cardíaca congestiva, miocardiopatia 
restritiva, baixa voltagem ao eletrocardiograma e hipersensibilidade 
digitálica, responsáveis por 50% dos óbitos nessa forma de 
amiloidose. Um sinal fácil de observação e que apresenta um 
importante valor preditivo na doença é a presença de macroglossia; 
ocorre na amiloidose AL, não estando presente nos outros tipos de 
amiloidose. Pode ocorrer de forma isolada ou associada ao mieloma 
múltiplo ou, mais raramente, à macroglobulinemia de 
Waldenström. 
A amiloidose AA pode complicar diversas doenças crônicas, nas quais 
há inflamação persistente ou recorrente, como artrite reumatoide e 
infecções crônicas. As fibrilas amiloides são constituídaspor 
fragmentos de amiloide A sérico, que é reator de fase aguda. A 
forma reativa a processos inflamatórios crônicos tem sido 
relacionada principalmente às doenças reumatológicas, 
particularmente a artrite reumatoide (do adulto e juvenil), a 
espondilite anquilosante, a síndrome de Reiter e a artrite psoriática. 
O envolvimento renal geralmente se manifesta como proteinúria 
assintomática ou síndrome nefrótica. 
A microscopia óptica da amiloidose renal revela deposição difusa 
glomerular de material amorfo hialino, inicialmente no mesângio e, 
depois, nas alças capilares. A microscopia com luz polarizada mostra 
birrefringência esverdeada nas amostras teciduais coradas pelo 
vermelho-congo. Devido ao depósito renal de material amiloide, os 
rins costumam cursar com tamanho normal ou aumentado na 
amiloidose, mesmo nos casos de insuficiência renal crônica 
avançada. 
Clinicamente, a doença pode ser exclusivamente renal ou, mais 
comumente, vir acometida por outros sistemas. Assim, a amiloidose 
pode gerar insuficiência cardíaca, neuropatia periférica e autonômica 
(é bastante característica a hipotensão postural), perda ponderal, 
macroglossia, alterações dermatológicas, púrpura, 
hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia, hipotireoidismo, 
degeneração articular e miopatia. Além de síndrome nefrótica, a 
doença pode manifestar-se apenas como proteinúria não nefrótica, 
acompanhada de perda variável de função renal. A suspeita 
diagnóstica é levantada quando o paciente apresenta proteinúria, 
que pode variar de subnefrótica a mais de 20 g/d. Muitos exibem os 
aspectos típicos da síndrome nefrótica com ou sem disfunção renal. 
Os pacientes também podem ter síndrome de Fanconi ou diabetes 
insipidus nefrogênico atribuível aos depósitos tubulares de fibrilas 
amiloides. Os rins, infiltrados por proteínas amiloides, muitas vezes 
são de tamanho aumentado ao serem vistos no exame de 
ultrassonografia. A amiloidose renal pode ser a forma de 
manifestação da doença amiloide ou ocorrer em pacientes com 
evidências clínicas de deposição amiloide em outros órgãos. 
Utilizando um ensaio específico e sensível, é possível detectar níveis 
séricos elevados de cadeias leves kappa ou lambda. O prognóstico 
renal é reservado, e a mortalidade chega a 40% em 3 anos. 
O quadro clínico da amiloidose é composto de acometimento renal 
exclusivo (síndrome nefrótica) ou associado a: insuficiência cardíaca, 
neuropatia periférica, perda ponderal, macroglossia, 
hepatoesplenomegalia, anemia, hipotireoidismo e miopatia. 
A meta da terapia da amiloidose AL consiste em erradicar o clone 
de plasmócitos produtores de cadeia leve amiloidogênica, por meio 
da utilização de altas doses de agentes quimioterápicos e 
transplante autólogo da medula óssea. O tratamento deve ser 
realizado em um centro especializado, por uma equipe 
multidisciplinar de nefrologistas, oncologistas e cardiologistas. Os 
regimes menos tóxicos, como a combinação de melfalana a altas 
doses de dexametasona, bortezomibe ou lenalidomida, são utilizados 
em casos de doença cardíaca severa, que não apresentam boa 
tolerância ao transplante de células-tronco. A abordagem da 
amiloidose AA consiste em erradicar a fonte de inflamação crônica, 
sempre que possível.