PROBLEMA 2 - HEMOSTASIA SECUNDÁRIA; HEMOFILIAS; DOENÇA DE VON WILLEBRAND

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
PROBLEMA 2 - DOR E INCHAÇO NO JOELHO 
Carlos, com 18 meses de idade, foi levado pela mãe ao pediatra por apresentar dor e inchaço no 
joelho direito. Esta relatava que episódios semelhantes vinham ocorrendo desde os doze meses de 
idade, quando se manifestaram por duas a três vezes até o presente momento, acometendo 
articulações de joelhos e tornozelos e, além disso, a criança apresentava frequentemente hematomas 
após pequenas quedas. Quando inquirida acerca da história familiar, lembrou-se de dois parentes, que 
frequentemente necessitavam de atendimento médico devido a hemorragias. Ao exame físico, Carlos 
apresentava hemartrose em joelho direito. O coagulograma evidenciou tempo de atividade de 
protrombina (TAP) normal e tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) aumentado. O 
hematologista iniciou reposição de concentrado de fator VIII e logo Carlos melhorou. A mãe foi 
orientada sobre a necessidade de entender mais sobre a doença e aprender a aplicar a dose 
domiciliar quando fosse necessário. Instrução: Você sabe explicar, em detalhes, os aspectos 
morfofisiológicos e patológicos envolvidos nesta situação? 
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM: 
1. DISCUTIR HEMOSTASIA SECUNDÁRIA (GERAÇÃO DE TROMBINA, COMPLEXOS 
ENZIMÁTICOS PROCOAGULANTES). 
- Aquela que evita o ressangramento, pela formação de uma rede adesiva de fibrina que consolida o 
trombo (a partir dai chamado de coágulo) 
- O sistema de coagulação é representado por um conjunto de proteínas plasmáticas, inicialmente 
inativas (zimogênios), as quais ativam umas às outras numa sequência determinada. Tal processo faz 
com que o número de moléculas ativadas aumente exponencialmente (por exemplo: um fator ativa dez 
moléculas de outro fator, e cada uma dessas ativa mais dez, e assim por diante – efeito de "cascata"). 
Desse modo, até mesmo pequenos estímulos pró-coagulantes podem resultar na produção de uma 
quantidade maciça de fibrina... Os monômeros de fibrina se polimerizam e formam uma "rede" em 
volta do plug plaquetário, acumulando também hemácias e leucócitos: é o chamado trombo vermelho, 
geralmente formado na circulação venosa. O trombo branco é composto quase que exclusivamente 
por plaquetas (pouca fibrina), e predomina na circulação arterial. 
- TODOS os fatores de coagulação são sintetizados no fígado, EXCETO O FATOR VIII! Hoje sabemos 
que este último é sintetizado no endotélio!!! 
- Alguns fatores de coagulação necessitam de modificações pós-sintéticas para funcionar 
adequadamente. São os fatores dependentes de vitamina K, que constituem o chamado complexo 
protrombínico (fatores II, VII, IX, C, além das proteínas C e S, que na verdade são anticoagulantes). A 
vitamina K é necessária para a carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico dessas moléculas. 
- O fosfolipídio plaquetário serve como um “gancho” no qual se prendem os fatores de coagulação 
com resíduos carboxilados. Desse modo são formadas enzimas multimoleculares imprescindíveis para 
a cascata de coagulação: a tenase (X-ase, ou ativador do fator dez, do inglês factor ten) e a 
protrombinase (ativador da protrombina). 
- Porque se formam complexos enzimáticos na superfície das plaquetas? Existem 2 razões: 
(1) a velocidade da reação de coagulação aumenta milhares de vezes na presença dessas 
enzimas multimoleculares 
(2) a formação do coágulo deve ser restrita ao sítio de injúria vascular, o que será facilitado se a 
coagulação se processar na superfície do trombo plaquetário 
1- d
2- c
3- b x E 
4- c
5- a
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CASCATA DA COAGULAÇÃO: 
- A via intrínseca é desencadeada pelo contato do sangue com uma superfície que tenha cargas 
elétricas negativas (vidro, caolin, colágeno). O exame utilizado para avaliá-la é o tempo de 
tromboplastina parcial ativada, o "PTTa". 
 Nestas superfícies, o Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM) ativa o fator XII (fator de 
Hageman), que por sua vez converte a pré-calicreína (PK) em calicreína (K). A calicreína 
aumenta a formação do fator XII numa alça de retroalimentação positiva... O fator XIIa também 
converte o fator XI em fator XIa. Este último, a partir do fator IX (fator anti-hemofílico B ou fator 
de Christmas), forma o fator IXa. Na superfície das plaquetas, utilizando seu componente 
fosfolipídico, e na presença de cálcio ionizado e do fator VIIIa, o fator IXa ativa o fator X (fator 
de Stuart). Esse complexo multimolecular é chamado de Tenase da via intrínseca! O produto 
dessa reação é o fator Xa. O fator VIII é ativado pela trombina (que será formada adiante). 
- A via extrínseca é iniciada com a liberação do fator tecidual (TF, de "Tecidual Factor"), que está 
localizado nas células subendoteliais (músculo liso, fibroblastos) e entra em contato com o sangue em 
caso de lesão do endotélio. O exame que mede a eficiência desta via é o Tempo e Atividade da 
Protrombina, o famoso "TAP". 
 Na membrana celular, o fator VII (pró-convertina) se liga ao TF na presença de cálcio ionizado, 
convertendo-se em fator VIIa. O complexo TFfator VIIa ativa o fator X (fator de Stuart), 
 
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produzindo o fator Xa. Essa é a Tenase da via extrínseca! O fosfolipídio plaquetário e o cálcio 
ionizado também participam na formação deste complexo enzimático multimolecular... 
- Ambas as vias convergem para a via final comum a partir do momento em que o fator X é ativado 
- O fator Xa também se liga ao fosfolipídio plaquetário para converter o fator II (protrombina) em fator 
IIa (trombina), na presença de cálcio ionizado e de um cofator – o fator Va. Esse complexo 
multimolecular é chamado de Protrombinase! Uma grande quantidade de trombina será formada 
nesse momento, devido ao mecanismo de amplificação da "cascata da coagulação". A trombina 
transforma o fibrinogênio plasmático (fator I) em monômeros de fibrina, que se combinam para formar 
um polímero (rede de fibrina). A trombina também ativa os fatores V (pró-acelerina), VIII e XIII, além de 
ser um potente ativador plaquetário. As ligações fibrina-fibrina são estabilizadas (tornam-se 
covalentes) pela ação do fator XIIIa (fator estabilizador de fibrina). A rede de fibrina reveste e estabiliza 
o plug plaquetário, finalizando o processo hemostático. 
2. INTERPRETAR OS EXAMES LABORATORIAIS NAS COAGULOPATIAS 
HEREDITÁRIAS, UTILIZANDO O TAP E TTPA PARA ORIENTAR A 
INVESTIGAÇÃO. 
TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADO (PTTA)> 
- É um teste feito no plasma descalcificado, pelo uso do quelante citrato 
- O valor normal se encontra entre 25-35 segundos na maioria dos laboratórios 
- Clinicamente, o resultado do PTTa deve ser interpretado em função da relação entre o tempo do 
paciente e o tempo de controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais). Por 
exemplo, se o controle for 30s e o tempo do paciente for 60s, a relação do PTTa é 2 (Rel. = 2). 
- O PTTa está alargado nas coagulopatias da via intrínseca ou via comum, geralmente quando há 
deficiência moderada ou grave (<25% da atividade normal) de apenas um fator ou quando há 
deficiência leve a moderada de vários fatores ao mesmo tempo. 
- As condições que mais elevam o PTTa são o uso de heparina não fracionada, deficiência do fator 
VIII (hemofilia A), deficiência do fator IX (hemofilia B), CIVD e presença de inibidores circulantes 
(anticorpos antifator VIII, anticoagulante lúpico, etc) 
- Na doença de von Willebrand, pode haver uma deficiência leve a moderada do fator VIII, não a ponto 
de causar hemofilia mas capaz de alargar o PTTa 
TEMPO DE PROTROMBINA (TAP): 
- A diferença em relação ao PTT é a adição de um extrato de tecido animal que contém além do 
fosfolipídio plaquetário, o próprio fator tecidual. Tal extrato é denominado “tromboplastina completa” 
- Ao se adicionar o cálcio ionizado, a coagulação é prontamente iniciada pela via extrínseca (fatortecidual – fator VII), portando, procede de forma mais rápida 
- O valor normal é de 10-13s 
- Clinicamente, o resultado do TP pode ser dado em termos da relação entre o tempo do paciente e o 
tempo controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais) e pela "atividade de 
protrombina". Se, por exemplo, o controle for 12s e o tempo do paciente for 18s, a relação será 1,5 e a 
atividade de protrombina será 50%. Normalmente existe uma tabela de correlação entre a relação do 
TP e a atividade de protrombina 
Highlight
 
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- O TAP está elevado nas coagulopatias da via extrínsecas ou comum, geralmente quando a 
deficiência é moderada ou grave 
- As condições que mais elevam este tempo são: uso de cumarínicos (varfarina), deficiência de 
vitamina K, insuficiência hepática, deficiência do fator VII e deficiência do fator X 
PTTA ALTERADO E TAP NORMAL  PROBLEMA NA VIA INTRÍNSECA 
- Uso de heparina, deficiências hereditárias da via intrínseca, como fator VIII (hemofilia A), fator IX 
(hemofilia B), fator XI, doença de von Willebrand (redução de fator VIII), anticorpos antifator VIII, IX ou 
XI 
- As deficiências de fator XII, pré-calicreína ou cininogênio de alto peso molecular alargam o PTTa mas 
não se associam a sangramento (pois, como vimos, as etapas iniciais da via intrínseca não são 
importantes para a coagulação do sangue in vivo)!!! 
 Desordem provavelmente adquirida – pensar em uso de heparina ou anticorpo antifator VIII. 
 Desordem provavelmente hereditária – pensar em hemofilia e quantificar fatores da via 
intrínseca cuja deficiência pode levar ao sangramento (VIII, IX, XI). 
PTTA NORMAL E TAP ALTERADO  PROBLEMA NA VIA EXTRINSECA 
- Insuficiência hepática, deficiência de vitamina K, uso de cumarínicos (nesses três casos a deficiência 
predominante é do fator VII), alguns casos de CIVD, anticorpo antifator VII, deficiência hereditária da 
via extrínseca (fator VII). 
 Desordem provavelmente adquirida – pensar em insuficiência hepática, deficiência de vitamina 
K ou uso de cumarínicos. 
 Desordem provavelmente hereditária – quantificar o fator VII. 
PTTA E TAP ALTERADOS  PROBLEMA NA VIA COMUM 
- Insuficiência hepática, deficiência de vitamina K, uso de cumarínicos, uso de heparina, CIVD e 
deficiências hereditárias da via comum (fibrinogênio, protrombina, fator X ou fator V) 
 Desordem provavelmente adquirida – medir o Tempo de Trombina (TT) ou a dosagem 
diretamente do fibrinogênio plasmático, dosar os PDF. Se anormais, praticamente confirma 
CIVD; se normais, pensar em insuficiência hepática, deficiência de vitamina K ou uso de 
cumarínicos. 
 Desordem provavelmente hereditária – quantificar os fatores da via comum (fibrinogênio, 
protrombina, fator X ou fator V). O TT está alterado nos distúrbios do fibrinogênio (pedir testes 
especiais para disfibrinogenemia). 
PTTA E TAP NORMAIS: 
- Se todos os testes convencionais da hemostasia estiverem normais, incluindo aqueles da 
hemostasia primaria, as hipóteses podem ser: 
 Doença de von Willebrand (alguns casos podem ter TAP e PTTA normais) 
 Hiperfibrinólise 
 Deficiência de fator XIII 
 Disfibrinogenemia 
- Se: 
 
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 Desordem provavelmente adquirida – pensar em distúrbios relacionados à hiperfibrinólise. O 
teste da lise da euglobulina e o aumento dos PDF (Produto de Degradação da Fibrina) 
confirmam o diagnóstico. 
 Desordem provavelmente hereditária – considerar deficiência de fator XIII, deficiência de alfa-2-
antiplasmina e disfibrinogenemia. O exame mais importante nesse momento é o teste da 
solubilidade do coágulo a ureia 5M (molar). Este teste é feito adicionando-se ureia na 
concentração 5M ao coágulo formado. Normalmente, não há dissolução – se houver, há forte 
suspeita da deficiência de fator XIII. Na deficiência de alfa-2- antiplasmina, o teste da lise da 
euglobulina pode sugerir o diagnóstico. 
3. DISCUTIR A DEFINIÇÃO, FISIOPATOLOGIA, QUADRO CLÍNICO E MANEJO DAS 
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS, PRINCIPALMENTE HEMOFILIAS E DOENÇA 
DE VON WILLEBRAND (MANUAL DE COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS DO MS) 
- Coagulopatias herediátias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa e/ou 
qualitativa de uma ou mais das proteínas plasmáticas (fatores) da coagulação 
- Tem como característica comum a redução da formação de trombina, fator essencial para a 
coagulação do sangue 
- Pacientes acometidos por coagulopatias hereditárias podem apresentar sangramentos de gravidade 
variável, espontâneos ou pós-traumáticos, presentes ao nascimento ou diagnosticados 
ocasionalmente 
HEMOFILIAS: 
HEMOFILIA A: 
- É causada pela deficiência de fator VIII, resultante de herança genética 
ligada ao cromossomo X e é transmitida quase exclusivamente a 
indivíduos do sexo masculino por mãe portadora (maioria dos casos), 
aparentemente normal 
- Está associada a mutações no gene que codifica o F VIII, localizado na 
porção 2.8 do braço longo do cromossomo X 
- É importante ressaltar que, em cerca de 25%–30% dos casos de 
hemofi - lia A, o evento genético é novo (mutação de novo), não 
havendo, neste caso, relato de ocorrência da doença em outros 
membros da família. A mutação de novo pode ocorrer tanto em mulheres 
quanto em homens; este evento está relacionado à geração de portadoras e hemofílicos, 
respectivamente 
- Apesar de muito rara, pode ocorrer em mulher, em decorrência da união de homem com hemofilia e 
mulher portadora. Mais comumente, mulheres portadoras podem apresentar baixos níveis de fator VIII, 
evento este relacionado à inativação do cromossomo X “normal”, isto é, aquele que não carreia a 
mutação associada à hemofilia. Neste caso, a expressão de fator VIII (variável conforme a mutação) 
ocorre como produto do gene mutante. Filhas de homem com hemofilia serão portadoras obrigatórias 
- As manifestações hemorrágicas podem aparecer já no 1º ano de vida e sua gravidade depende dos 
níveis plasmáticos do F VIII. As hemorragias podem se apresentar sob diversas formas, que podem 
ser espontâneas ou precedidas por traumas. As hemorragias podem ocorrer sob forma de hematúria, 
epistaxe, melena/hematêmese, ou se apresentarem como hematomas, sangramentos retroperitoniais 
 
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e intra-articulares (hemartroses), que constituem um dos aspectos mais característicos das formas 
graves da doença 
- As hemartroses afetam mais frequentemente as articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e 
coxo-femoral. Como o sangue permanece fluido dentro das articulações, há possibilidade de formação 
de cistos hemorrágicos e de danificação da membrana sinovial. Nos casos de hematúria, o 
sangramento pode prolongar-se por semanas, mas a avaliação da perda sanguínea somente pelo 
aspecto da urina é bastante precária, uma vez que uma diluição de sangue de 1/100 pode sugerir 
impressão macroscópica de sangue total. 
- Em geral, as hemorragias desencadeadas por trauma iniciam-se entre 1-3 horas após o trauma, 
podem perdurar por vários dias e, dificilmente, cedem à pressão local, diferentemente das 
hemorragias resultantes de defeito vascular, que são imediatas, cedem em poucas horas e respondem 
a tratamento local 
- A classifi cação da hemofi lia A varia conforme o nível de atividade coagulante do fator VIII (F VIII:C), 
sendo o nível normal defi nido como 1 UI/ml de F VIII:C (100%), segundo recomendação da World 
Health 12 Organization International Standard for Plasma Factor VIII:C 
- Segundo consenso recente da International Society of Thrombosis and Haemostasis recomenda-se 
classificar os pacientes como: 
a) graves, aqueles que possuem F VIII:C inferior a 1% do normal ou < 0.01 IU/ml; 
b) moderados, aqueles que possuem F VIII:C entre 1%-5% do normal ou 0.01 - 0.05 IU/ ml 
c) leve, aqueles que possuem F VIII:C > 5%-<40% do normal ou > 0.05 - < 0.40 IU/ml 
HEMOFILIA B: 
- As características dehereditariedade, do quadro clínico e da sua classificação são semelhantes as 
da hemofilia A, da qual difere quanto ao fator plasmático deficiente que nesse caso é o fator IX 
- A hemofilia B apresenta uma incidência 3-4x menor que a hemofilia A 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND: 
- É uma doença hemorrágica resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand 
( F VW) 
- Das doenças hemorrágicas hereditárias, a DVW é a mais comum, com prevalência de cerca de 1% 
da população 
- A DVW é herdada como caráter autossômico dominante, resultante de mutações no gene que 
codifica o F VW, localizado no cromossomo 12, porção 12p12 
- Os subtipos 1 e 3 são defeitos quantitativos e o subtipo 2, qualitativo 
 
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TRATAMENTO: 
- O tratamento das coagulopatias tem como principal pilar a reposição dos fatores da coagulação que 
se encontram deficientes, devendo-se respeitar as características biológicas de cada fator 
 
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TRATAMENTO DE REPOSIÇÃO NAS HEMOFILIAR A E B: 
- Depende do quadro clínico e baseia-se nas seguintes fórmulas: 
 
TRATAMENTO DA DOENÇA DE VON WILLEBRAND: 
- Na DVW, os episódios hemorrágicos mais característicos são os sangramentos de mucosas, como 
epistaxes, gengivorragias e menometrorragias 
- Na maioria dos casos, que em geral apresentam quadro clínico de pouca gravidade, as epistaxes e 
gengivorragias cessam apenas com tamponamento, gelo local e administração de antifi brinolíticos, 
não sendo necessária terapia de reposição. 
- O DDAVP pode ser utilizado, caso o sangramento não tenha cessado com estas medidas 
- Os episódios de menometrorragia podem ser controlados com antifi brinolíticos, administração de 
anticoncepcionais e/ou DDAVP, havendo, entretanto, em alguns casos, necessidade de terapia de 
reposição 
 
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- Em pacientes grávidas (exceto naquelas acometidas por DVW tipo 3), a doença é geralmente 
benigna, uma vez que durante a gravidez existe aumento do complexo do F VIII/F VW circulante o que 
torna os sangramentos pouco freqüentes. Por isso, nas grávidas acometidas por DVW tipos 1 e 2, os 
sangramentos, quando ocorrem, são de pequena intensidade, até mesmo no momento do parto que 
deve ser, preferencialmente por via vaginal. No entanto, uma atenção especial deve ser dispensada 
durante o puerpério (7.° ao 14° dia), já que sangramento decorrente da queda dos níveis de fator VIII/F 
VW pode ocorrer devido ao retorno das condições hormonais ao estado basal. 
- Nos casos de indicação de cesariana, é obrigatória a terapia de reposição prévia, quando os exames 
laboratoriais, tais como TTPA 42 e dosagem de F VIII estiverem alterados, para que se evite a 
formação de hematoma na cicatriz cirúrgica. A terapia de reposição está indicada em todas as 
mulheres acometidas pela DVW tipo 3. 
O USO DO DDAVP 
 É um análogo sintético da vasopressina, que tem a vantagem de não apresentar efeitos 
vasopressores, como o hormônio natural 
 Vem sendo usado no tratamento das intercorrências hemorrágicas em indivíduos acometidos 
por hemofilia A leve e DVW desde a década de 70 
 Seu mecanismo de ação não está bem estabelecido, mas sabe-se que o efeito hemostático 
está relacionado ao: 
a) Aumento dos níveis plasmáticos do F VIII:C, liberado dos reservatórios da parede 
vascular; 
b) Aumento dos níveis plasmáticos do F VW:Ag, liberado dos reservatórios das células 
endoteliais da parede vascular e grânulos α plaquetários; 
c) Aumento dos níveis plasmáticos do ativador tissular do plasminogênio, liberado dos 
reservatórios das células endoteliais da parede vascular; 
d) Aumento da adesividade plaquetária. 
 O DDAVP deve ser utilizado para o tratamento de sangramentos, tais como epistaxe, 
hematúria, menorragia, pequenos traumas e pequenas cirurgias (p. ex., extração dentária) em 
pacientes com hemofi lia A leve e DVW tipos 1 e 2 A, responsivos ao DDAVP. 
CUIDADOS A SEREM TOMADOS COM OS PACIENTES PORTADORES DE 
COAGULOPATIAS: 
 Não prescrever aspirina e derivados 
 Não prescrever butazona, diclofenaco e derivados 
 Não fazer aplicações IM, exceto as vacinas 
 Não puncionar veias profundas (jugulares ou femurais) ou artérias a não ser em situações de 
extrema necessidade, com infusão prévia de fator 
 Caso seja necessário, ao puncionar artéria, dar preferência à artéria radial e comprimi-la por 15 
min, após a retirada da agulha 
 Nunca proceder à punção lombar sem antes elevar o fator deficiente a 100% 
 Não puncionar as hemartroses. Exceções: quando houver grande volume, com grande 
distensão de tecidos e/ou no caso de haver necessidade de diagnóstico diferencial com 
pioartrite. 
 Os procedimentos invasivos deverão ser precedidos de terapia de reposição, com elevação do 
fator para níveis adequados 
 Cuidado especial deve ser dispensado quando for necessária a imobilização. Nunca prolongar 
a imobilização por mais de 48h, exceto nas fraturas e lesões de ligamentos