Farmacologia Aplicada - QUINOLONAS _ FLUORQUINOLONAS

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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
QUINOLONAS / FLUORQUINOLONAS
É uma classe de antibióticos bastante utilizada. As quinolonas são fármacos bastante bons para
utilizar para muitas coisas.
#Introdução
● Descrito pela primeira vez em 1949 - Ácido carboxílico
● 1962, Lesher e col., dos Laboratórios Sterling-Winthrop, EUA, durante o processo de síntese
da cloroquina, era produzida uma substância halogenada, a 7-cloroquinolina, a qual
demonstrou alguma ação contra bactérias gram-negativas
● Ácido nalidíxico, a primeira das substâncias atualmente conhecidas como quinolonas de uso
clínico, e que mostrou ação bactericida contra bactérias gram-negativas
● Inúmeros derivados quinolônicos foram produzidos em laboratório, ocorrendo um grande
avanço nesta classe de antimicrobianos a partir de 1980
O antibiótico foi descrito pela primeira vez em 1949 foi ácido carboxílico, mas só descreveu, não
entrou no mercado e nem teve substância eficaz. Somente nos anos 60 o Lesher e colaboradores nos
Laboratórios Sterling-Winthrop, EUA, estavam sintetizando a cloroquina, um antimalárico e viram
que durante síntese de cloroquina foi produzida uma substância halogenada chamada
7-cloroquinolina, tinha uma ação contra bactérias gram-negativos e depois da síntese
7-cloroquinolina chegou-se a síntese de um outro agente (as quinolonas são todos agentes sintéticos,
não existe quinolona natural) que é o ácido nalidíxico.
Então a primeira substância conhecida como quinolona de uso clínico foi o ácido nalidíxico, ele é
portanto a quinolona de primeira geração. As quinolonas também são divididas em gerações, assim
como as cefalosporinas, sendo que as quinolonas vão de 1ª a 4ª, sendo 5 gerações: temos a 1ª, a 2ª é
dividida em 2, tipo A e B, 3ª e 4ª gerações, portanto, são 5 grupos.
A 1ª geração, o ácido nalidíxico só tem efeito contra bactérias gram-negativo e depois disso muitos
derivados quinolônicos, principalmente na década de 80 foram sintetizados, tivemos um grande
avanço na classe das quinolonas a partir de 1980.
As gerações de cefalosporinas
tinha relação direta com o
espectro de ação e as
quinolonas também tem.
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As de 1ª geração tem um espectro de
ação muito curto, basicamente só
servem para gram-negativos de origem
comunitária e praticamente não
usamos mais; hoje o início do uso de
quinolonas a gente praticamente já
parte para a 2ª geração-Subgrupo B;
tem uma resistência muito grande
mesmo dos gram-negativos
comunitários à 1ª e 2ª gerações-subgrupo A de quinolonas, mesmo a E. coli grande causadora de
infecção urinária tem resistência crescente do ácido nalidíxico e do norfloxacino, basicamente o
norfloxacino hoje tem indicação em uma doença tanto profilática quanto terapêutica, mais
profilática até, que é a PBE (peritonite bacteriana espontânea), ocorre em pacientes com
insuficiência hepática, com cirrose e há uma contaminação do líquido ascítico pelas bactérias
gastrointestinais, há uma translocação das bactérias gastrointestinais para o líquido ascítico e aí
causa um PBE, e é prevenida com o uso de norfloxacino nessas populações.
A 2ª geração das quinolonas tem bastante ação, onde encontramos o ciprofloxacino (grande
representante dessa geração - subgrupo B), tem uma capacidade de ação desde os estafilococos
meticilino-sensíveis até os gram-negativos de origem comunitária, mas não tem ação contra um
estreptococos muito comum que é o pneumococo, E. pneumoniae, então pega os gram-positivos,
exceto o E. pneumoniae e os estafilos meticilino-resistentes, pega muito bem os gram-negativos
comunitários e não pega bem os gram-negativos de origem hospitalar (quinolona em geral não serve
para gram-negativos de origem hospitalar, tem uma resistência muito grande), o ciprofloxacina vai
servir para pele, trato urinário e trato gastrointestinal. Portanto, as quinolonas de 2ª geração vão
servir principalmente para esses sítios: pele e anexos, trato urinário e trato gastrointestinal.
Com o tempo surgiu a 3ª e 4ª gerações de quinolonas, a 3ª é o levofloxacino e a 4ª é o moxifloxacino.
As quinolonas de 3ª e 4ª gerações são chamadas de quinolonas respiratórias, porque elas ganham
além dos sítios: pele e anexos, trato urinário, trato gastrointestinal, elas pegam o trato respiratório
tanto alto quanto baixo. Só dá para fazer 3ª e 4ª geração para trato respiratório, não dá para fazer
cipro pra trato respiratório, pois não pega o principal microrganismo de infecções respiratórias,
principalmente respiratória baixa que é o pneumococo.
A diferença entre 3ª e 4ª geração é que a 4ª geração tem um melhor espectro para anaeróbios, por
exemplo uma pneumonia aspirativa que pode ter envolvimento de anaeróbio devemos fazer
moxifloxacino como opção.
As quinolonas têm uma vantagem que todas as gerações têm drogas via oral e IV, nos permitindo o
tratamento ambulatorial de grande parte das doenças, de vários sítios diferentes.
obs.: não pode ser primeira escolha para anaeróbio, a primeira escolha para anaeróbio é
clindamicina ou metronidazol (anaerobicidas)
#Mecanismo de ação
● 2 alvos⇒ DNA-girase e topoisomerase IV
● O cromossomo bacteriano é formado por uma única e longa molécula de DNA
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● DNA encontra-se dobrado sobre si mesmo e super enrolados em espirais apertadas. A
manutenção deste estado e a divisão, reunião das novas cadeias e enrolamento do novo DNA,
ao ocorrer a replicação do cromossomo e a divisão celular, são controlados por meio de
enzimas denominadas topoisomerases, entre as quais a topoisomerase II, também chamada
DNA-girase e topoisomerase IV
● DNA-girase nos gram-negativos e topoisomerase IV nos gram-positivos
As quinolonas atuam em duas enzimas cromossômicas das bactérias, em dois alvos, nos
gram-negativos elas atuam na enzima chamada DNA-girase ou topoisomerase II, e nos
gram-positivos elas agem na topoisomerase IV. A função dessas enzimas é apertar a hélice do DNA
bacteriano, é fazer com que a hélice de DNA seja formada em espirais e espirais bem apertados.
O DNA bacteriano encontra-se dobrados sobre si
mesmo e super enrolados em espirais apertados, quem
mantém esse espiralamento e o rolo do DNA são essas
enzimas. Então, a manutenção deste estado e a divisão
e o enrolamento do novo DNA são controlados pelas
topoisomerases, II ou IV, essas enzimas enrolam o
DNA e faz com que fiquem em espirais bem
apertadinhos.
Quando damos uma quinolona, ela impede a ação
dessas enzimas, abrindo as hélices de DNA, levando a
uma explosão da célula por uma expansão das espirais cromossômicas.
As quinolonas são bactericida, matam as bactérias.
#Espectro de ação
● Gram-negativo: E. coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter e Neisseria.
Pseudomonas (a partir do ciprofloxacino da 2ª geração)
● Gram-positivo: Estafilococos sensíveis à meticilina. Estreptococos (a partir do Levofloxacino -
3ª geração)
● Bactérias intracelulares: Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, Mycobactérias ⇒ as
quinolonas são muito boas para as bactérias atípicas. Tanto que o Ofloxacino é o tratamento
alternativo para a tuberculose, com etambutol e estreptomicina (que é uma aminoglicosídeo);
o esquema 1 para tuberculose é o RIPE, quando se tem intolerância se faz a segunda opção que
é Ofloxacino, Etambutol e Estreptomicina, pela mesma quantidade de tempo
Quando tempos uma pneumonia comunitária grave que interna quando faço quinolona posso fazê-la
sozinha, então interno e faço uma quinolona de 3ª ou 4ª geração, posso fazer só ela, porque quando
ela age, age tanto no microrganismo típico da pneumonia, pneumococo, quanto no microrganismo
atípico que são a chlamydia, mycoplasma, legionella. Quando para pneumonia comunitária grave
faço um betalactâmico, por exemplo uma cefalosporina de 3ª geração tenho que associar um
macrolídeo, azitromicina ou claritromicina, justamente porque a cefalosporina pega bem o típico, o
pneumococo, e faço o macrolídeo para pegar o atípico,já que as cefalosporinas não pegam bem esses
intracelulares.
● Anaeróbios ⇒ servido para os anaeróbios, sendo que o melhor é o Moxifloxacino, 4ª geração
de quinolonas
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As quinolonas pegam bem os gram-negativos de origem comunitária (E. coli, Salmonella, Shigella,
Enterobacter, Campylobacter e Neisseria); pega bem Neisseria, mas tem um detalhe, não serve para
SNC, não tento capacidade adequada de concentração no líquor; apesar da 3ª e 4ª geração pegar o
pneumococo, pegar o hemófilos, pegar o meningococo, não serve para tratar infecções do SNC.
Pseudomonas pode ter algum espectro a partir do ciprofloxacino, porém a resistência é crescente,
então, não deve ser feito quinolona como primeira opção sem antibiograma para infecções de origem
hospitalar.
As quinolonas também são boas para gram-positivos, Estafilococos sensíveis à meticilina, a partir da
2ª geração - subgrupo B do ciprofloxacino, e Estreptococos, lembrando que para o pneumococo a
partir da 3ª geração.
1ª geração ⇒ basicamente só serve para
gram-negativos de origem comunitária,
Enterobactérias
2ª geração ⇒ já pega bastonetes gram-negativos e
alguns gram-positivos, o estrepto não pneumococo e
os estáfilos
3ª geração ⇒ já pega tanto gram-negativos quanto
gram-positivos
4ª geração ⇒ gram-negativos, gram-positivos e
anaeróbios.
#Resistência
● Mutação nos genes que codificam as topoisomerases (principal)
● Modificações nos canais de porínicos da membrana externa das bactérias (gram-negativos)
● Transporte ativo do fármaco para fora da bactéria (bomba de efluxo)
● Resistente crescente em Estafilococos e Pseudomonas
O mecanismo de resistência está relacionado as
enzimas, já que o sítio de ação das quinolonas são
enzimas cromossômicas as chamadas topoisomerases,
portanto o principal mecanismo de resistência às
quinolonas é a modificação do sítio de ação, mutação
nos genes que codificam as topoisomerases dando
origem à topoisomerases anormais com menor
afinidade pelas quinolonas.
Também pode sofrer o mecanismo de impermeabilidade, ou seja, modificação ou não expressão dos
canais porínicos, lembrando que esse é um mecanismo de resistência de bactérias gram-negativas.
Como são antibióticos que agem dentro da célula, o sítio de ação das quinolonas é o cromossomo
(enzimas cromossômicas, podem sofrer bombas de efluxo, transporte ativo para fora da célula.
A resistência é crescente nas duas bordas da nossa tábua de espectro, nos estafilococos e nas
pseudomonas, acinetobacter, nos gram-negativos de origem hospitalar. Não servem para as nossas
duas pontas.
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Recentemente foi descrito um quarto mecanismo de resistência onde uma pseudomonas foi capaz de
modificar a sequência proteica da quinolona, a bactéria alterou o antibiótico ⇒ alteração da
sequência de aminoácidos do antibiótico pela bactéria.
Atualmente todo o mecanismo de resistência eram na célula bacteriana, esse último não, foi uma
modificação no antibiótico. (somente quinolona)
#Farmacocinética
● Bem absorvidas por via oral
● Distribuem-se bem pelo corpo
● 1-3 horas atingem nível sérico máximo
● Biodisponibilidade > 50%, alguns >95%
● Meia vida 3 a 5 horas
● Concentrações intracelulares boas
● Menores concentrações no líquor, ossos e próstata
● Eliminados pelo rim, exceto pefloxacino e moxifloxacino (metabolismo hepático)
As quinolonas em relação a farmacocinética, todas tem drogas oral, sendo bem absorvidas por essa
via; a biodisponibilidade é alta, em todo maiores que 50% e alguns maiores que 95%, portanto, não
tem muita diferença fazer quinolona pela veia ou pela via oral. Se distribuem bem pelo corpo, têm
menor concentração em três sítios: líquor, osso e próstata, então não pode usar para SNC, pode usar
para osso e nem para próstata. Na osteomielite e na prostatite podemos usar quinolonas, mas nessas
situações vamos aumentar o tempo de uso, por exemplo uma infecção do trato urinário comum, uma
cistite, vamos usar quinolona por 1 semana; numa prostatite vamos usar quinolona de 4 a 6 semanas
(por conta da cápsula prostática). As quinolonas concentram bem no olho; órgãos que têm menos
vascularização.
As quinolonas têm excelentes concentrações intracelular e por isso tem uma ótima cobertura para os
chamados microrganismos atípicos.
A maioria das quinolonas tem uma eliminação pelo trato urinário direto como molécula inteira,
exceto o pefloxacino que é a da mesma geração do ciprofloxacino (2ª geração, subgrupo B) e
moxifloxacino (que é de 4ª geração), essas duas sofrem metabolismo hepático.
#Indicações
● ITU ⇒ grande indicação para o uso das quinolonas são as infecções do trato urinário ⇒
ciprofloxacino 500 mg, 14 comprimidos, 1 comprimido VO de 12 em 12 horas por 7 dias;
lembrando que as quinolonas não devem ser feito para gestante e crianças. Com o
levofloxacino e o moxifloxacino é 24 horas, só precisa fazer uma vez ao dia
● Prostatite (4-6 semanas) ⇒ posso fazer ciprofloxacina de 12 em 12 horas, mas aqui vou
precisar fazer por 30 a 45 dias, por causa da menor concentração do antibiótico na próstata
● DSTs - uretrites/cervicites (não são 1ª opção) ⇒ posso fazer quinolonas, mas essas não são a
primeira opção. Sendo a primeira opção, uretrite e cervicites tem muita relação com o agente
etiológico principal é a clamídia e o antibiótico que temos mais eficaz são as tetraciclinas,
principalmente a doxiciclina (semissintética); sendo que as quinolonas ocupam a segunda
opção de tratamento
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● Gastroenterites ⇒ diarréia, gastroenterite bacteriana no adulto é igual a quinolona,
ciprofloxacino
● Infecções abdominais ⇒ apendicite, colecistite, diverticulite, peritonite = quinolona,
ciprofloxacino ou após o ciclo, são ótimas opções
● Infecções respiratórias ⇒ 3ª e 4ª geração ⇒ aqui utilizamos levofloxacina e moxifloxacina,
alto ou baixa, na 3ª geração muda a dose para o trato respiratório alto é 500 mg/dia e pro trato
respiratório baixo é 1g/dia, a 4ª geração é sempre 500 mg
● Osteomielite ⇒ posso fazer quinolona, em sua maioria é estafilo meticilino-sensível, tem que
estender o tempo porque a concentração óssea é menor
● Artrite⇒ infecções intra-articulares, artrite séptica
● Infecções de tecidos moles ⇒ pele, subcutâneo e seus anexos, servindo para músculos,
miosites
● Tuberculose⇒ é ofloxacino, é o esquema dois para a tuberculose
obs.: meia-vida é o tempo de redução da concentração pela metade; tempo de ação é o tempo que o
antibiótico fica dentro da janela terapêutica
obs.: trato urinário, trato ginecológico, trato gastrointestinal e pele e anexos⇒ 2ª geração, subgrupo
B; trato respiratório 3ª ou 4ª geração, tanto que essas quinolonas são chamadas de quinolonas
respiratórias
Diferença entre a 2ª geração tipo A e tipo B: potência
⇒ Tipo B é 4 a 8 vezes mais ativo
que o grupo A
⇒ o Tipo A, norfloxacino só tem via
oral
⇒ a Ciprofloxacina tem via oral e
via intravenosa
A 3ª geração tem via oral e via
intravenosa e ganha o trato
respiratório, bronquite crônica,
sinusite, pneumonia, exacerbação
de DPOC, a 3ª e a 4ª geração
ganham esse trato, uma vantagem
tem oral, portanto, muita das vezes
posso conduzir uma pneumonia de
forma ambulatorial, de forma domiciliar com o uso de uma quinolona de 3ª ou 4ª geração.
#Efeitos adversos
● Bem toleradas⇒ em geral é muito bem tolerado, dificilmente dá alergia (poucos fenômenos de
hipersensibilidade), é uma substância semissintética
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● Náusea, vômito e dor abdominal 3-17% ⇒ dá bastante sintoma gastrointestinal: inapetência,
tira a fome, pode dar náuseas e vômitos em até 17% dos pacientes
● Colite por C. difficile (pseudomembranosa) ⇒ é uma doença causada por um anaeróbio
chamado Clostridium difficile, é o anaeróbio que vive normalmente no nosso intestino grosso,
que vive no nosso cólon, mas ele compete com os outros gram-negativos entéricos e aí fica em
pequeno número. Quandofaço um antibiótico capaz de matar gram-negativos entéricos a
microbiota normal do meu trato gastrointestinal acabo selecionando, por exemplo as
quinolonas não atuam sobre C. difficile, mas atua sobre os gram-negativos entéricos, então, ela
mata os gram-negativos entéricos e aumenta a proliferação do C. difficile, que é um
gram-positivo, e vai levar a formação no cólon de pseudomembranas, na superfície mucosa e
elas vão impedir a absorção de água, levando a uma diarréia volumosa.
Então a colite pseudomembranosa ocorre por seleção dos gram-negativos entéricos, mata-se eles
aumentando a proliferação do C. difficile que forma pseudomembranas no cólon dificultando,
principalmente a absorção de água levando a uma diarréia volumosa com grande perda de volume
durante ou após o ciclo do antibiótico. Para tratar a colite pseudomembranosa preciso fazer dois
antibióticos: metronidazol (IV) e a vanco (VO), a vanco só tem IV, mas pega-se a ampola da vanco e
dá para o paciente tomar via oral para chegar inteira no cólon e matar o C. difficile.
● Alterações da glicemia (gatifloxacino - saiu do mercado) ⇒ no caso aqui causava hipoglicemia
era a gatifloxacino que era de 3ª geração e por isso saiu do mercado, pois causava alterações
glicêmicas
● Efeitos no SNC ⇒ pode causar efeitos no SNC, principalmente enxaqueca, está relacionado ao
surgimento de crises de enxaquecas
● Ruptura do tendão Aquileu ⇒ recente tem sido descrito alterações do tecido conjuntivo por
uso de quinolonas levando a ruptura tendínea, ruptura de grande tendões, como a ruptura do
tendão do aquileu e até mesmo ruptura de grandes vasos, como a ruptura da aorta. Houve até
uma recomendação em 2019 da ANVISA para considerar quinolonas antibiótico de uso restrito
pelo risco de rompimento de vasos, dissecção aórtica, por exemplo - leva a ruptura das fibras
conjuntivas; ainda se usa normalmente
● Artropatias em crianças ⇒ relatada principalmente nos filhotes dos cobaias e por isso se
transferiu para crianças e gestantes; é fechamento precoce das epífises do crescimento, por
isso crianças e gestantes não podem fazer uso de quinolonas
● Gestantes
#Referência
● Goodman e Gilman⇒ capítulo 52
● Walter Tavares⇒ capítulos 21 e 22
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