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1 HEMOSTASIA, HEMATOPOIESE E COAGULAÇÃO 1 SUMÁRIO NOSSA HISTÓRIA 2 1. INTRODUÇÃO 3 2. HEMATOPOESE 4 2.1 Locais de Hematopoese 7 2.2 Células-Tronco e Células Progenitoras Hematopoéticas 8 2.3 Regulação da Hematopoese 9 2.3.1 Fatores de crescimento hematopoéticos 10 2.4 Eritropoese 12 2.5 Leucopoese 12 2.6 Trombocitopoese 13 3. COAGULAÇÃO 15 3.1 Iniciação 16 3.2 Amplificação 17 3.3 Propagação 17 3.4 Sistema Fibrinolítico 19 4. HEMOSTASIA 20 4.1 Hemostasia Primária 20 4.2 Hemostasia Secundária 21 4.3 Fibrinólise 22 4.4 Limitação Fisiológica da Coagulação do Sangue 23 5. PRINCIPAIS DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA 27 5.1 Alterações Congênitas 27 5.2 Alterações Adquiridas 27 5.3 Trombose 28 CONCLUSÃO 30 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA 31 2 NOSSA HISTÓRIA A nossa história inicia com a realização do sonho de um grupo de empresários, em atender à crescente demanda de alunos para cursos de Graduação e Pós-Graduação. Com isso foi criado a nossa instituição, como entidade oferecendo serviços educacionais em nível superior. A instituição tem por objetivo formar diplomados nas diferentes áreas de conhecimento, aptos para a inserção em setores profissionais e para a participação no desenvolvimento da sociedade brasileira, e colaborar na sua formação contínua. Além de promover a divulgação de conhecimentos culturais, científicos e técnicos que constituem patrimônio da humanidade e comunicar o saber através do ensino, de publicação ou outras normas de comunicação. A nossa missão é oferecer qualidade em conhecimento e cultura de forma confiável e eficiente para que o aluno tenha oportunidade de construir uma base profissional e ética. Dessa forma, conquistando o espaço de uma das instituições modelo no país na oferta de cursos, primando sempre pela inovação tecnológica, excelência no atendimento e valor do serviço oferecido. 3 1. INTRODUÇÃO O sangue é um tipo especial de tecido conjuntivo composto de células sanguíneas e plasma. Os glóbulos são hemácias, plaquetas e vários tipos de leucócitos. As principais funções do sangue são o transporte de oxigênio, nutrientes, a remoção de dióxido de carbono e a remoção de produtos excretados nos tecidos. A função de defesa também é mediada pelo sangue por meio de células brancas do sangue. O processo de regulação da produção contínua de células sanguíneas é denominado hematopoese. Envolve processos de renovação, proliferação, diferenciação e maturação celular. Essas células devem entrar no sangue, mas antes passarão pelo processo de diferenciação e maturação da medula óssea. Inicialmente, todas as células se originam da medula óssea, sendo a medula óssea e o timo os principais órgãos do desenvolvimento linfático. O baço, os nódulos linfáticos e os agregados linfóides são órgãos linfóides secundários. Hemostasia é o processo fisiológico cujo principal objetivo é a manutenção da integridade vascular e da fluidez do sangue após uma lesão vascular permitindo o equilíbrio do sistema circulatório. Esse processo compreende interações complexas entre os vasos sanguíneos, plaquetas, proteínas da coagulação e o sistema fibrinolítico, os quais levam à formação do coágulo sanguíneo e posterior dissolução do mesmo após o reparo da lesão vascular. A hemostasia tem como parte integrante os vasos sanguíneos, plaquetas, sistemas de coagulação e anticoagulação. Além disso, é indispensável a cooperação de um sistema lítico, capaz de eliminar o coágulo formado, o qual não sendo uma estrutura definitiva, deve ser paulatinamente removido e substituído pelo crescimento fibroblástico, ao iniciar-se a cicatrização definitiva do local lesado. A princípio a interação desses componentes levou à segmentação da hemostasia em três fases distintas: Primária; Secundária ou Coagulação e Terciária ou Fibrinólise. Contudo, vários avanços ocorreram no conhecimento dos mecanismos da coagulação sanguínea, o que mostrou a interdependência das fases hemostáticas. 4 2. HEMATOPOESE A hematopoiese refere-se ao processo pelo qual precursores celulares comuns e indiferenciados (chamados de células hematopoiéticas ou células-tronco) se desenvolvem e amadurecem para formar componentes do sangue (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). Durante a infância e a idade adulta, a medula óssea na cavidade central dos ossos longos produz células sanguíneas. O principal órgão hematopoiético dos adultos é a medula óssea vermelha localizada nos ossos longos. A medula óssea amarela é composta principalmente de gordura e não produz componentes do sangue. No caso de anemia grave, o baço e o fígado não só têm a função de hemocaterese (filtração sanguínea), mas também restauram sua função de produzir células do sangue. As células-tronco (CT) são células indiferenciadas que podem proliferar e originar outras células-tronco e têm a capacidade de se diferenciar em células com capacidades funcionais normais. Cada CT tem capacidade de se auto-renovar e pluripotencialidade, ou seja, tem plasticidade. A plasticidade diminui à medida que a célula-tronco se diferencia, ou seja, se compromete com uma linhagem celular específica. A medula é altamente vascularizada e constituída por tecido conjuntivo contendo células livres, sendo as mais primitivas chamadas de células-tronco ou células matrizes, que são as precursoras de duas linhagens celulares diferentes (linhagens mielóides e linfóides). A linhagem linfóide se diferencia em linfócitos. As células-tronco se diferenciam por meio da diferenciação sanguínea e produzem células sanguíneas. Nem todos os elementos sanguíneos conhecidos são constituídos por células. As hemácias ou eritrócitos, ou glóbulos vermelhos são as únicas células anucleadas, pois se originam de células embrionárias que perdem por expulsão o seu núcleo inteiramente. Possuem vida limitada, cerca de 100 dias e estão presentes em grande quantidade no sangue (3 a 4 milhões/ cm3 de sangue). São células indivisíveis e flexíveis que passam facilmente pelos capilares. Têm a responsabilidade de transportar oxigênio e gás carbônico através da corrente sanguínea. Possuem aspecto discóide com nítida depressão na região mediana. 5 A hemoglobina é um pigmento avermelhado encontrado nas células vermelhas do sangue e é responsável por levar oxigênio para os tecidos e remover o dióxido de carbono das células. O fígado e o baço removem os glóbulos vermelhos velhos do corpo. A partir da hemoglobina liberada dos glóbulos vermelhos velhos é produzido um pigmento chamado bilirrubina. É uma espécie de escória excretada na bile e liberada do corpo junto com as fezes. O ferro liberado da hemoglobina durante a formação da bilirrubina se liga às proteínas do plasma e entra na medula óssea para formar uma nova hemoglobina. Os leucócitos ou glóbulos brancos são células nucleadas, incolores que desempenham mecanismo de defesa do organismo contra infecções. São células de vida curta, duram cerca de sete dias e estão presentes no sangue em uma quantidade menor que as hemácias, em torno de 5 a 9 mil leucócitos por milímetros de sangue. Cada pessoa possui um número de leucócitos específicos que permanece ao longo dos anos. Assim, uma diminuição na contagem dos leucócitos (leucopenia) ou um aumento na quantidade das células brancas (leucocitose) são o indicativo de algum problema pode estar acontecendo. A função hematopoiética tem como pré-requisito um microambiente normal, que pode sintetizar fatores necessários para a sobrevivência das células progenitoras, facilitar a interação entre diferentes tipos de células e se adaptar às células em desenvolvimento. Desta forma, nos diferentes nichos hematopoéticos desde a vida uterina até fase adulta, existem, alémdos precursores hematopoéticos, outras células, que constituem o estroma, formado por componente celular (representado por fibroblastos, osteoblastos, osteoclastos, células-tronco mesenquimais, adipócitos, macrófagos, linfócitos e células endoteliais dos sinusóides medulares), e um componente acelular, composto por substâncias que modulam as atividades celulares, chamadas fatores de crescimento, citocinas e proteínas de matriz extracelular, as quais favorecem a organização e a estrutura da MO. A regulação de CT compreende, portanto, um processo multifatorial, incluindo também sinais químicos, físicos e mecânicos, como temperatura, força de cisalhamento, tensão de oxigênio constituintes de matriz e presença de íons As células mais numerosas são os eritrócitos (especializados no transporte de oxigênio e dióxido de carbono), seguidos pelas plaquetas, responsáveis pela hemostasia (coagulação) e pelos leucócitos, que fazem parte da defesa do organismo. 6 Temos quatro tipos de fagócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos) e linfócitos B (plasmócitos), envolvidos na produção de anticorpos e linfócitos T (CD4 e CD8), relacionados à resposta imune e à proteção contra vírus e demais partículas estranhas. A cada dia são produzidos aproximadamente 1012 cariócitos e, consequentemente, 1011 eritrócitos, 108 plaquetas e 108 mega-leucócitos por meio de um processo complexo e finamente regulado na medula óssea. O aumento no número de células depende da população de células hematopoiéticas e da disponibilidade de progenitores, além de estímulos do organismo devido a condições fisiológicas ou patológicas. Por exemplo, quando há sepse, os leucócitos armazenados precisam chegar à circulação o mais rápido possível. As vitaminas e os oligoelementos são indispensáveis à hematopoiese, que é afetada pela ausência ou diminuição deles (insuficiência na maturação da eritopoese). A vitamina B12 e o ácido fólico, por exemplo, são necessários para a síntese do DNA. A carência desses elementos acarreta diminuição de DNA e, consequentemente, deficiência na divisão e na maturação nuclear. Nessas condições, as células passam por um processo de maturação rápido, sendo produzidos eritrócitos maiores que o normal (macrocíticos) e com a membrana celular mais frágil. São rompidas mais facilmente, de modo que apresentam um tempo de meia vida mais curto (metade ou um terço da vida normal). Essa situação caracteriza a anemia megaloblástica. O ferro é um elemento importante na síntese da hemoglobina no processo de eritropoiese. A falta de ferro pode levar à produção de hemácias microcíticas (menores que as normais) e hemácias hipocrômicas (células menos coradas que o normal). É uma característica da anemia por deficiência de ferro. A renovação celular é elevada: ocorre, em média, a cada 120 dias na população eritróide, 10 dias para as plaquetas e algumas horas (neutrófilos e monócitos), dias (eosinófilos e basófilos) e de semanas a anos (linfócitos) para os leucócitos. Os eritrócitos, conforme vão envelhecendo, sofrem alteração na sua membrana plasmática (diminuição da flexibilidade), que se torna frágil. Muitos se rompem, e isso pode ocorrer no baço. A hemoglobina liberada é imediatamente fagocitada por macrófagos em muitas partes do organismo, principalmente no fígado, no baço e na medula óssea. O ferro e a globina são reutilizados no organismo. enquanto a porção porfirina é convertida em bilirrubina no fígado e excretada. Já as plaquetas são fagocitadas pelos macrófagos 7 e os leucócitos sofrem apoptose (morte celular programada) para serem eliminados do organismo quando envelhecem ou para diminuir a população de células necessárias em um processo de defesa do organismo. 2.1 Locais de Hematopoese Em humanos, a hematopoese inicia-se trinta dias após a formação do embrião. Nesta fase, chamada primitiva, as CT estão localizadas no saco vitelínico e são capazes de dar origem apenas a eritrócitos. A capacidade de gerar todas as linhagens hematopoéticas e de autorrenovação das células -tronco (fase definitiva ou adulta) emerge na quarta semana de gestação. Ainda na vida intrauterina, a hematopoese migra para a placenta e fígado fetal em torno da quinta semana e, definitivamente, para a medula óssea (MO) na décima segunda semana de gestação. Após o nascimento, a MO é a única responsável pela produção de células hematopoéticas. Nos primeiros anos da infância, a atividade hematopoética pode ser detectada em todos os ossos e em toda a medula óssea. Próximo da puberdade, há a substituição gradual da medula hematopoética ativa (chamada vermelha), por um tecido gorduroso (amarelo). Esse processo ocorre principalmente em ossos longos e inicia-se nas diáfises, restringindo gradualmente o tecido hematopoético ativo às epífises, além de ossos chatos como pélvis, crânio, vértebras, costelas e esterno. Linfócitos T e linfócitos B são produzidos e armazenados nos órgãos linfóides, incluindo os linfonodos, baço, timo, tonsilas e diversas concentrações de tecido linfóide em outras áreas do organismo, especialmente na medula óssea e nas placas de Peyer abaixo do epitélio na parede intestinal. Os megacariócitos também são formados na medula óssea e ali se fragmentam, e os fragmentos (plaquetas) passam para o sangue. Desse modo, a medula óssea é considerada um órgão hematopoético primário, e os demais órgãos citados são órgãos hematopoéticos secundários. Quando se fala em órgãos linfóides primários, considera-se a medula óssea e o timo. Os linfócitos B são produzidos na medula e nos órgãos linfóides secundários (OLS) (baço, linfonodos, tonsilas, intestino); já os linfócitos T são produzidos no timo e nos OLS. Os eritrócitos, ao longo da vida, em condições normais, são formados apenas na medula óssea, assim como os granulócitos e os monócitos. Os granulócitos são 8 armazenados na medula até serem necessários no sistema circulatório. armazenados na medula óssea. A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para hematopoética e, em muitas doenças, também pode haver expansão da hematopoese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoético fetal (“hematopoese extramedular”). 2.2 Células-Tronco e Células Progenitoras Hematopoéticas As células-tronco são células primitivas com capacidade de autorrenovação e diferenciação e pode originar células especializadas em diferentes categorias celulares do organismo, como, por exemplo: células ósseas, musculares, da pele, do sangue, nervosas, entre outras. As células-tronco estão presentes no embrião, quando são, então, designadas células-tronco embrionárias (blastocisto), as quais podem diferenciar-se em qualquer tipo de tecido; e também podem ser encontradas em tecidos adultos, originando as células-tronco adultas, com menor capacidade de diferenciação. No adulto, essas células localizam-se, principalmente, no cordão umbilical e placentário, na medula óssea, no sangue periférico, no fígado, nos rins e na primeira dentição (dente de “leite”). Dentro da célula, os sinais transmitidos pelos fatores de crescimento ativam fatores de transcrição específicos, como moléculas ligadoras de DNA que atuam como principais interruptores a determinar o programa genético subsequente, que, por sua vez, conduz ao desenvolvimento de diferentes linhagens celulares. Após estímulo apropriado, as células-tronco hematopoiéticas originam um compartimento de células já comprometidas com uma determinada linhagem hematológica, podendo dar origem tanto a progenitores mieloides quanto a linfóides. Os progenitores mieloides comuns originam progenitores restritos às linhagens de granulócitos/macrófagos e de megacariócitos/eritrócitos. Os progenitores linfóides comuns dão origem aos linfócitos B, T e às células natural killer(NK). As células formadoras de colônias (CFC), também chamadas de unidade formadora de colônia, são as células reconhecidas morfologicamente como as precursoras imediatas das diversas células maduras presentes no sangue periférico. 9 As células-tronco classificam-se em totipotentes, pluripotentes e multipotentes. As totipotentes podem originar tanto um organismo totalmente funcional quanto qualquer tipo celular do organismo (inclusive sistema nervoso) e correspondem às células do embrião recém-formado. As pluripotentes são células capazes de gerar qualquer tipo de tecido sem originar um organismo completo (não podem gerar a placenta e outros tecidos de apoio ao feto); formam a massa celular interna do blastocisto depois dos quatro dias de vida e participam da formação de todos os tecidos do organismo. As células multipotentes são um pouco mais diferenciadas, estão presentes no indivíduo adulto e têm capacidade de originar apenas um limitado número de tipos teciduais. Essas células são designadas de acordo com o órgão de que derivam e podem originar apenas células desse órgão, possibilitando a regeneração tecidual. Figura 1: Diferenciação celular da hematopoese. Fonte: Hoffbrand e Moss, (2018). 2.3 Regulação da Hematopoese A hematopoiese começa quando as células-tronco são divididas em duas, uma das quais a substitui (autorrenovação) e a outra é responsável pela diferenciação. 10 Essas células progenitoras comprometidas precocemente expressam baixos níveis de fatores de transcrição, que podem as comprometer com linhagens específicas. A escolha da linhagem de diferenciação pode ser variada por alocação aleatória e sinais externos recebidos pelas células progenitoras. Vários fatores de transcrição regulam a sobrevivência das células-tronco (ex: SCL, GATA-2, NOTCH-1), ao passo que outros estão envolvidos na diferenciação ao longo das principais linhagens celulares. Autorrenovação, proliferação, diferenciação e homing (volta à medula óssea) são fases da hematopoiese reguladas por mecanismos que envolvem o microambiente da medula óssea e pelas próprias células hematopoéticas. O microambiente medular favorável é fornecido pelas células do estroma que secretam a matriz extracelular e fatores de crescimento. A medula óssea é um ambiente adequado para a diferenciação de células progenitoras. O meio é composto por células do estroma e rede microvascular. Na matriz, existem células mesenquimais, adipócitos, fibroblastos, osteoblastos, células endoteliais e macrófagos, que secretam moléculas extracelulares (colágeno, glicoproteínas, glicosaminoglicanos) para formar a matriz extracelular. Além disso, secreta vários fatores de crescimento necessários para a sobrevivência das células- tronco. As células do estroma são as principais fontes de fatores de crescimento, com exceção da eritropoetina, 90% da qual é sintetizado no rim, especialmente pela baixa concentração de oxigênio no organismo, e da trombopoetina, sintetizada principalmente no fígado. Devido a isso, pacientes com danos ou doenças hepáticas podem ter redução no número de plaquetas circulantes. 2.3.1 Fatores de crescimento hematopoéticos Fatores de crescimento hematopoiéticos são hormônios glicoproteicos que podem regular a proliferação e diferenciação de células progenitoras hematopoiéticas e as funções de células sanguíneas maduras. Eles podem agir onde são produzidos por meio do contato célula a célula ou podem circular no plasma. Eles também podem se combinar com a matriz extracelular para formar uma parede onde as células-tronco e as células progenitoras aderem. 11 Os fatores de crescimento podem causar não só proliferação celular, mas também estimular diferenciação, maturação, prevenir apoptose e afetar as funções de células maduras. A eritropoietina (principalmente do rim) é responsável por regular a produção de glóbulos vermelhos. Qualquer condição que provoque uma redução na quantidade de oxigênio entregue ao tecido formará esse hormônio em alguns minutos, atingindo assim a produção máxima em 24 horas, aumentando assim a produção de glóbulos vermelhos. Já a trombopoetina desempenha um papel na regulação da produção e diferenciação de megacariócitos, que são decompostos na medula óssea e produzem plaquetas. As citocinas são polipeptídeos ou glicoproteínas produzidas por diversos tipos celulares e capazes de modular a resposta celular de diversas células, incluindo dela própria. Podem ser divididas em: interleucinas (IL), fatores estimuladores de colônias (CSF) (estimulam a produção ou maturação específica de determinada linhagem), fator de necrose tumoral (TNF) (têm capacidade de provocar apoptose e possuem ações pró-inflamatórias), interferons (IFN) (interferem na replicação de microrganismos e estimulam a atividade de defesa do organismo) e fatores de crescimento (TGF) (controlam a divisão celular). As interleucinas são proteínas produzidas, principalmente, por leucócitos (principalmente por linfocitos T, macrófagos e eosinófilos) com diferentes funções, sendo que a maioria está envolvida na ativação ou supressão do sistema imune e na indução de divisão de outras células. A interleuquina-3 (IL-3) e GM-CSF são fatores de crescimento multipotentes com atividades parcialmente superpostas. O G-CSF e a trombopoetina aumentam os efeitos de SCF, FLT-L, IL-3 e GM-CSF na sobrevida e na diferenciação das células hematopoéticas primitivas. Esses fatores mantêm um pool de células-tronco e células progenitoras hematopoéticas sobre o qual agem os fatores de ação tardia, eritropoetina, G-CSF, M-CSF (fator estimulador de colônias de macrófagos), IL-5 e trombopoetina, para aumentar a produção de uma ou outra linhagem em resposta às necessidades do organismo. A formação de granulócitos e monócitos, por exemplo, pode ser estimulada por infecção ou inflamação por meio da liberação de IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF), os quais, por sua vez, estimulam as células do estroma a produzirem fatores de crescimento em uma rede. 12 Contrariamente, as citoquinas, como o fator de crescimento transformador-β (TGF-β) e o interferon-γ (IFN-γ) podem exercer um efeito negativo na hematopoese e podem desempenhar algum papel no desenvolvimento de anemia aplástica. 2.4 Eritropoese A primeira célula que pode ser identificada como série vermelha é o pró- eritroblasto. A linhagem seguinte é do eritroblasto basofílico (possui um núcleo grande, cora com corantes básicos e com pouco acúmulo de hemoglobina). A cada divisão, o núcleo vai diminuindo de tamanho e a célula é preenchida com hemoglobina; assim, temos o eritroblasto policromatófilo, o eritroblasto, reticulócitos (ainda contêm restos de núcleo) e o eritrócito maduro (célula sem núcleo ou restos nucleares) Figura 2: Estágios da diferenciação das hemácias. Fonte: Hoffbrand e Moss, (2018). 2.5 Leucopoese A leucopoiese dividida em linhagem mielocítica — mielopoiese, produção de granulócitos (granulopoese) e monócitos — e linhagem linfocítica — linfopoiese, 13 formação dos linfócitos. Ambas as linhagens iniciam com uma célula comum, o blasto (mieloblasto e linfoblasto). Figura 3: Estágios da diferenciação dos granulócitos e monócitos. Fonte: Hoffbrand e Moss, (2018). 2.6 Trombocitopoese A trombocitopoiese (plaquetopoiese) se refere a formação das plaquetas, que são fragmentos dos megacariócitos. Figura 3: Formação das plaquetas. Fonte: Hoffbrand e Moss, (2018). 14 Para saber mais: http://nicsaude.com/assets/sistema_hematopoietico .pdf https://hematologia.farmacia.ufg.br/p/7063- hematopoese https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-84842009005000057&script=sci_arttext&tlng=pt 15 3. COAGULAÇÃO A coagulação do sangue envolve a conversão de fibrinogênio (proteína plasmática solúvel) em fibrina, um polímero insolúvel, por meio da ação de uma enzima chamada trombina. A fibrina forma uma rede de fibras elásticas que consolida o tampão plaquetário e o transforma em tampão hemostático. A coagulação é uma série de reações químicas entre várias proteínas que convertem pró-enzimas (zimogênios) em enzimas (proteases). Essas enzimas e pró- enzimas são chamadas de fatores de coagulação. A ativação destes fatores é provavelmente iniciada pelo endotélio ativado e finalizado na superfície das plaquetas ativadas e tem como produto essencial a formação de trombina que promoverá modificações na molécula de fibrinogênio liberando monômeros de fibrina na circulação. Estes últimos vão unindo suas terminações e formando um polímero solúvel (fibrina S) que, sob a ação do fator XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) e íons cálcio, produz o alicerce de fibras que mantêm estável o agregado de plaquetas previamente formado. A clássica cascata da coagulação é a ativação de cada fator da coagulação que leva a ativação de outro fator até a eventual formação da trombina. Esses fatores são numerados de I ao XIII, com seus respectivos sinônimos. O número correspondente para cada fator foi designado considerando a ordem de sua descoberta e não do ponto de interação com a cascata. O fator VI, que foi utilizado para designar um produto intermediário na formação da tromboplastina. O fator III é a tromboplastina tecidual, chamada atualmente de fator tecidual ou tissular (TF). O fator IV é utilizado para designar o cálcio iônico (Ca++). O modelo da cascata dividiu a sequência da coagulação em duas vias: a via intrínseca na qual todos os componentes estão presentes no sangue e na via extrínseca na qual é necessária a presença da proteína da membrana celular subendotelial, o fator tecidual (TF). Os eventos comuns da coagulação (via final comum), quer sejam iniciados pela via extrínseca ou intrínseca, são a ativação do fator X(Xa), a conversão de trombina a partir da protrombina pela ação do fator Xa, formação de fibrina estimulada pela trombina e estabilização da fibrina pelo fator XIIIa. A coagulação, pela via intrínseca, é desencadeada quando o fator XII e ativado pelo contato com alguma superfície carregada negativamente (por exemplo, colágeno 16 ou endotoxina). Além do fator XII, estão envolvidos neste processo o fator XI, a pré- calicreína e o cininogênio de alto peso molecular (cininogênio APM). Tanto o fator XI quanto a pré-calicreína necessitam do cininogênio APM para efetuar a adsorção à superfície em que está ligado o fator XIIa. Da interação destes elementos é ativado o fator XI, que transforma o fator IX em IXa. O fator IXa e o fator VIIa associam-se à superfície de fosfolipídio através de uma "ponte" de cálcio estimulando a conversão de fator X para Xa. De modo mais simples, na via extrínseca, a coagulação é desencadeada quando os tecidos lesados liberam o fator tecidual (tromboplastina tecidual TPL), que forma um complexo com o fator VII, mediado por íons cálcio. Este complexo age sobre o fator X estimulando sua conversão em Xa. A partir deste ponto, as duas vias encontram um caminho comum em que ocorre a conversão de protrombina (também chamada de fator II) em trombina que, por sua vez, estimula a transformação de fibrinogênio em fibrina. O sistema de coagulação por muito tempo foi considerado constituído apenas por fatores de coagulação e plaquetas. Atualmente, considera-se um sistema multifacetado (iniciação, amplificação e propagação), extremamente balanceado, no qual participam componentes celulares e moleculares. 3.1 Iniciação O processo de coagulação sanguínea se inicia com a exposição do fluxo sanguíneo a células que expressam fator tecidual (TF). A expressão de TF é iniciada por lesão vascular ou por ativação endotelial através de substâncias químicas, citocinas ou mesmo processos inflamatórios. Uma vez combinado com o FT, o fator VII é ativado (FVIIa). O complexo FT/FVIIa ativado ativa o fator X e fator IX, tornando- os fator Xa e fator IXa. Fator Xa pode ativar fator V. Se o fator Xa dissociar-se da superfície celular, ele é inativado pela antitrombina III e pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI). O fator Xa, permanecendo na superfície celular juntamente com o fator V convertem uma pequena quantidade de protrombina em trombina, que participa fundamentalmente da fase de ampliação. 17 3.2 Amplificação A adesão de plaquetas no colágeno subendotelial é mediado pelo receptor de colágeno plaquetária específica (glicoproteína Ia/IIa) e fator de vonWillebrand, os quais formam ligações entre plaquetas e fibras de colágeno para ativar as plaquetas. A pequena quantidade de trombina gerada na fase de iniciação amplifica o processo da coagulação proporcionando ativação de mais plaquetas, aumentando a adesão das plaquetas e ativando os fatores V, VIII e XI. Plaquetas ativadas liberam fator V na sua forma parcialmente ativada que é então completamente ativada pela trombina ou fator Xa. O fator de vonWillebrand é partido pela trombina para liberar o fator VIIIa. Plaquetas ativadas têm agora fatores ativados Va, VIIIa e IXa em sua superfície. 3.3 Propagação A fase de propagação é caracterizada pela produção de complexos e protombinases que são agrupados na superfície das plaquetas ativadas. O complexo, fator VIIIa e fator IXa, é formado quando o fator IXa move-se da célula expressadora TF, onde é ativado, para ligar-se ao receptor expressado nas plaquetas ativadas. O complexo fator VIIIa/IXa ativa fator X que juntamente com o fator Va formam o complexo protrombinase. O complexo protrombinase intensifica em muito a produção de trombina que converte o fibrinogênio solúvel em fibrina e também ativa o fator estabilizador da fibrina, fator XIII, para formar o coágulo de fibrina hemostático. Embora o fator XII não esteja envolvido na hemostasia, existem evidências que ele tem papel fundamental na hemostasia anormal ou trombose. Níveis aumentados de fator XI são associados com risco aumentado de tromboembolismo venoso, infarto do miocárdio e AVC, mas pacientes com deficiência grave de fator XI não estão protegidos contra infarto agudo do miocárdio. O sistema de coagulação é contido e inibido por anticoagulantes específicos que incluem inibidor da via do fator tecidual (TFPI), proteína C, proteína S e antitrombina III. Para impedir que a produção de trombina escape do controle, a fase de iniciação é controlada pelo TFPI que atua inibindo o complexo FT/FVIIa. O maior sítio de produção do TFPI é a célula endotelial. 18 A ativação da proteína C ocorre na superfície da célula endotelial pela trombina juntamente com um receptor da célula endotelial, trombomodulina. A proteína C ativada (APC) em combinação com a proteína S degradam os fatores Va e VIIIa que são necessários para sustentar a formação de trombina na coagulação. A APC também exerce atividade antiinflamatória, atividade citoprotetora e proteção endotelial, atua também com papel fundamental na prevenção da inflamação e trombose microvascular que ocorrem após contato com endotoxinas. A proteína C ativada humana recombinante administrada por via intravenosa diminui significativamente a mortalidade em pacientes com sepse. A antitrombina III é a maior inibidora dos fatores de coagulação incluindo trombina, fator IXa e Xa. Em adição a propriedade de anticoagulação, a ATIII também possui efeitos anti-inflamatórias e antiangiogênicos. As fases de amplificação e propagação são controladas, principalmente, pela ação da antitrombina III. Ressalta-se que a heparina quando administrada, forma um complexo com a antitrombinaIII, potencializando muito seus efeitos anticoagulantes. A deficiência de antitrombina III torna o efeito da heparina muito diminuído ou ausente. Figura 4: Cascata de coagulação, via intrinseca e extrinseca. Fonte: BLAYA, Carolina et al, 2020. 19 3.4 Sistema Fibrinolítico Em circunstâncias normais, a coagulação e a fibrinólise estão em equilíbrio dinâmico, de modo que ocorrem simultaneamente, enquanto a primeira interrompe a perda de sangue, a última remove o excesso de fibrina e o sangue geralmente flui de volta para os vasos sanguíneos restaurados. A plasmina, proteína que lisa a rede de fibrina, é derivada do plasminogênio que está ligado internamente à rede de fibrina. O ativador tecidual do plasminogênio (TPA = tecidual plasminogen activator) liberado pelo endotélio que circunda a área da lesão é responsável pelo desencadeamento do processo que limita a progressão desnecessária da trombose. A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o excesso de plasmina liberada, impedindo o aparecimento de fibrinólise generalizada. Esta proteína está presente na circulação em concentração plasmática 10 vezes maior do que a plasmina. A plasmina não restringe sua ação apenas sobre a fibrina. Também é capaz de quebrar o fibrinogênio ou agir diretamente sobre a fibrina, quer seja polimerizada ou não, formando os "produtos de degradação da fibrina" (PDFs). Os PDFs são removidos da circulação principal pelo fígado e pelo sistema retículo endotelial (SRE). Entretanto, se a produção de PDFs superar a capacidade de clareamento, ocorre acúmulo do excedente produzido, podendo atingir níveis tais que passam a inibir a coagulação normal, através da interferência com a polimerização da fibrina e induzindo alteração funcional das plaquetas. Para saber mais: https://sites.usp.br/dcdrp/wp- content/uploads/sites/273/2017/05/hemostasia_revisad o.pdf https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid =S1516-84842010000500016 https://www.youtube.com/watch?v=qnrC2_KCVL0 20 4. HEMOSTASIA A hemostasia pode ser definida como uma série de fenômenos biológicos complexos, esses fenômenos são a resposta imediata ao dano dos vasos sanguíneos para parar o sangramento. O mecanismo de hemostasia inclui três processos: hemostasia primária, coagulação (hemostasia secundária) e fibrinólise. O objetivo desses processos em conjunto é manter a fluidez do sangue necessária sem vazamento através dos vasos sanguíneos ou obstrução do fluxo sanguíneo devido à presença de trombo. 4.1 Hemostasia Primária Este é o processo inicial de coagulação causado por danos nos vasos sanguíneos. Imediatamente, os mecanismos locais produzem vasoconstrição, alterações na permeabilidade vascular com produção de edema, vasodilatação das tributárias regionais onde ocorrem danos e aderências plaquetárias, esta contração imediata dos vasos sanguíneos lesados e as contrações reflexas das artérias e arteríolas adjacentes são responsáveis por uma diminuição inicial do fluxo sanguíneo na área doente. Quando ocorre lesão grave, essa resposta vascular evita o sangramento. Ao mesmo tempo, a formação de edema intersticial reduz o gradiente de pressão entre o interior do vaso sanguíneo lesado e a área adjacente, criando um tampão natural e ajudando a estancar o sangramento. Em condições normais, os vasos sanguíneos devem constituir um sistema tubular não trombogênico capaz de desencadear, por mecanismos locais, os processos que iniciem a coagulação e que, após a recuperação da lesão anatômica, possam remover o coágulo e restabelecer a circulação local (fibrinólise). A redução do fluxo sanguíneo pode ativar o contato plaquetário e os fatores de coagulação. As aminas vasoativas e o tromboxane A2 (TXA2) liberados das plaquetas, além dos fibrinopeptídios liberados durante a formação de fibrina, também têm atividade vasoconstritora. Após a ruptura do revestimento endotelial, há aderência inicial de plaquetas (via receptores GP1a e GP1b) ao tecido conectivo exposto, no caso de GP1b, mediada pelo fator de vonWillebrand (VWF). Em condições de fluxo sob pressão (p. 21 ex., nas arteríolas), a matriz subendotelial exposta reveste-se inicialmente de VWF. A exposição de colágeno e a geração de trombina pela ativação do fator tecidual produzida no sítio da lesão fazem as plaquetas aderentes liberarem o conteúdo dos grânulos e ativarem a síntese de prostaglandina, levando à formação de TXA2. O ADP liberado provoca ingurgitamento e agrega- ção das plaquetas. As plaquetas rolando no sentido do fluxo sobre o VWF exposto, com ativação dos receptores de GPIIb/IIIa, aderem de modo ainda mais firme. As plaquetas adicionais do sangue circulante são atraídas para a região da lesão. Essa agregação contínua de plaquetas promove crescimento do tampão hemostático, o qual logo cobre o tecido conectivo exposto. O tampão hemostático primário instável, produzido por essas reações das plaquetas já ao fim do primeiro minuto depois da lesão, costuma ser suficiente para controle temporário do sangramento. O aumento localizado da atividade plaquetária por ADP e TXA2 resulta em uma massa plaquetária suficiente para cobrir a área de lesão endotelial. 4.2 Hemostasia Secundária A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina formada pela coagulação do sangue é adicionada à massa plaquetária, e a contração / compactação das plaquetas induzida pelo coágulo atinge certo efeito hemostático. Depois da lesão vascular, a formação de VIIa, TF, PL e Ca2+, inicia a cascata da coagulação. A agregação de plaquetas e as reações de liberação aceleram o processo de coagulação pelo fornecimento abundante de fosfolipídio de membrana. A quantidade muito maior de trombina gerada pelo complexo de fatores (tenases) fatores VIIa, TF, PL e Ca2+ secundária no sítio da lesão converte o fibrinogênio solúvel do plasma em fibrina, potencializa a agregação e as secreções das plaquetas e também ativa os fatores XI e XIII e os cofatores V e VIII. A fibrina, como componente do tampão hemostático, aumenta à medida que as plaquetas fundidas se degranulam e se lisam. Após algumas horas, todo o tampão hemostático é convertido em fibrina reticulada sólida. A retração do coágulo mediada pelo receptor GPIIb / IIIa conecta os filamentos de actina citoplasmáticos aos polímeros de fibrina ligados à superfície. No entanto, devido à combinação de plasminogênio e TPA, o tampão já começou a se digerir. 22 Figura 5: Hemostasia. Fonte: Medicplus. 4.3 Fibrinólise A fibrinólise (assim como a coagulação) é a resposta hemostática normal ao dano dos vasos sanguíneos. O plasminogênio é um tipo de zimogênio β-globulina no sangue e no fluido do tecido, que pode ser convertido em serina protease plasmina pelo ativador de parede dos vasos sanguíneos (ativação interna) ou tecidos (ativação externa). A via mais importante é desencadeada pela liberação do ativador do plasminogênio tecidual (TPA) das células endoteliais. O TPA é uma serina-protease que se liga à fibrina, aumentando sua capacidade de converter o plasminogênio ligado ao trombo em plasmina. Essa dependência de fibrina da ação do TPA localiza e restringe a geração de plasmina por TPA à fibrina do coágulo. A liberação de TPA ocorre depois de estímulos, como traumatismo, exercício e estresse emocional. A proteína C ativada estimula a fibrinólise por destruir os inibidores plasmáticos de TPA. 23 A produção de plasmina no local da lesão limita a extensão da formação do trombo. Os produtos de degradação fibrinolítica também são inibidores competitivos da polimerização da trombina e da fibrina. Em geral, qualquer plasmina livreé inibida localmente pela α2-antiplasmina. A plasmina é capaz de digerir fibrinogênio, fibrina, fatores V e VIII e muitas outras proteínas. A clivagem de ligações pep- tídicas na fibrina e no fibrinogênio gera vários produtos de degradação. Grandes quantidades dos fragmentos menores podem ser detectadas no plasma de pacientes com coagulação intravascular disseminada. 4.4 Limitação Fisiológica da Coagulação do Sangue Se os mecanismos de proteção, a inibição dos fatores de coagulação, a diluição do fluxo sanguíneo e a fibrinólise não funcionarem, a coagulação sanguínea não controlada pode levar a uma oclusão vascular perigosa (trombose). É importante que o efeito da trombina seja limitado ao local da lesão. O primeiro inibidor a agir é o da via do fator tecidual (TFPI), sintetizado nas células endoteliais e presente no plasma e nas plaquetas, acumulando-se no sítio da lesão pela ativação local das plaquetas. Ele inibe os fatores Xa, VIIa e o fator tecidual, para limitar a principal via in vivo. Há inativação direta da trombina e de outros fatores serina- proteases por outros inibidores circulantes, dos quais a antitrombina é o mais potente; ela inativa serina-proteases. A heparina potencializa muito sua ação. Outra proteína, o cofator II da heparina, também inibe a trombina. α2-Ma- croglobulinas, α2-antiplasmina, inibidor de C1-esterase e α1-antitripsina também exercem efeitos inibidores nas serina- -proteases circulantes. O endotélio é de importância ímpar no controle de diversos aspectos da hemostasia, pois além de sua capacidade de secretar substâncias como a prostaciclina (PGI2-um vasodilatador eficaz com atividade antiplaquetária), o endotélio também é responsável pelas características não trombogênicas da superfície interna dos vasos sanguíneos. Caso contrário, em qualquer parte da rede vascular, danos anatômicos e função endotelial anormal aumentariam o risco de trombose com frequência variável. Proteína C e proteína S são inibidores dos cofatores de coagulação V e VIII. A trombina liga-se ao receptor trombomodulina da superfície da célula endotelial. O 24 complexo formado ativa a proteína C, uma serina-protease dependente de vitamina K, capaz de destruir os fatores V e VIII ativados, evitando, assim, mais geração de trombina. A ação da proteína C é amplificada por outra proteína dependente de vitamina K, a proteína S, que liga a proteína C à superfície da plaqueta. Um receptor endotelial de proteína C localiza-a na superfície endotelial e promove sua ativação pelo complexo trombina-trombomodulina. Além disso, a proteína C ati- vada estimula a fibrinólise. Como as demais serina-proteases, a proteína C ativada está sujeita à inativação pelos inativadores de serina-proteases como a antitrombina. Em torno da área danificada do tecido, o fluxo sanguíneo rapidamente causa a diluição e dispersão do fator de ativação antes que mais fibrina seja formada. As células do parênquima hepático destroem os fatores de ativação, e as células de Kupffer e outras células reticuloendoteliais removem o material particulado. Figura 6: Fatores anticoagulantes fisiológicos. Fonte: Medicplus. 25 Figura 7 - Ilustração esquemática das vias da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. As grandes setas azuis correspondem à principal via da coagulação, incluindo os complexos tenase e protrombinase (círculos em vermelho). Linhas contínuas e descontínuas representam vias de ativação e inativação, respectivamente. As setas vermelhas correspondem às diversas funções da trombina, as verdes às do TFPI, as azuis às da antitrombina, alaranjado às da proteína Z e roxo às da proteína C. PC: proteína C; APC: proteína C ativada; PS: proteína S; FL: fosfolipídios; tPA: plasminogênio tissular; Ca+2: cálcio; FT: fator tissular; i: inativo; EPCR: endothelial protein C receptor; ZPI: protease dependente da proteína Z; TAFI: thrombin- -activatable fibrinolysis inhibitor. Figura 7: Ilustração esquemática das vias da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. Fonte: Adaptado de Rezende SM, PhD thesis. 26 Para saber mais: http://reficio.cc/wp- content/uploads/2017/12/HematologiaClinica.pdf http://dx.doi.org/10.5892/ruvrv.2012.101.218233 Suely Meireles Rezende - Distúrbios da hemostasia: doenças hemorrágicas Rev Med Minas Gerais 2010; 20(4): 534-553 27 5. PRINCIPAIS DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA As doenças hemorrágicas abrangem diversas condições clínicas, sendo caracterizadas por hemorragias de gravidade variável em diferentes locais do corpo. Podem ser de causa hereditária ou adquirida, relacionadas a doenças hematológicas ou a outras condições sistêmicas. 5.1 Alterações Congênitas ● Hemofilia A: Deficiência do fator VIII (hemofilia clássica) de caráter hereditário recessivo e ligada ao sexo é a mais comum das coagulopatias congênitas, com incidência variando entre 30 e 120 por milhão, dependendo da população estudada. Os problemas vividos pelo portador desta condição estão diretamente relacionados com a reduzida concentração da proteína no sangue, que prejudica a formação de trombina através de via intrínseca. A manipulação deste tipo de paciente exige a determinação da atividade plasmática do fator VIII. ● Hemofilia B: Deficiência do fator IX (doenças de Christmas) de caráter hereditário recessivo e ligado ao sexo deve ser distinguida da hemofilia A pela determinação específica do fator deficiente. O número de afetados é aproximadamente seis vezes menor do que para a hemofilia A. Em situações em que exista risco de sangramento, os cuidados devem ser semelhantes aos da hemofilia clássica ● Doença de von Willebrand. Deficiência do fator de Von Willebrand (VIII:vW) de caráter hereditário dominante e autossômico afeta tanto a hemostasia primária — pois funciona como mediador da adesividade plaquetária — quanto a secundária, que regula a produção ou liberação do fator VIII:C que participa da via intrínseca. A administração de plasma fresco ou crioprecipitado produz elevação imediata do fator VIII:vW, que corrige o tempo de sangramento durante duas a seis horas, enquanto o pico para o fator VIII:C ocorre 48 horas após. 5.2 Alterações Adquiridas ● Politransfusão: A necessidade de administrar grandes volumes de sangue estocado para corrigir hipovolemia termina por produzir distúrbios da coagulação. O 28 principal responsável pela situação é a plaquetopenia diluicional. Os fatores VIII e V, mesmo após duas semanas de estocagem, ainda apresentam níveis compatíveis com atividade normal e raramente podem ser responsabilizados pelas coagulopatias da transfusão maciça. ● Drogas: Heparina. Sua principal ação é formar um complexo com a antitrombina III (ATIII), fazendo com que aumente a velocidade de formação de complexo com a trombina, interrompendo o processo de coagulação. O complexo heparina-ATIII também aumenta a velocidade de neutralização dos fatores X, XII e IX, da plasmina e da calicreína. A protamina forma um complexo estável com a heparina, neutralizando seus efeitos. ● Drogas: Cumarínicos. Para que os fatores II, VII, IX e X funcionem normalmente é necessário que passem por uma reação química mediada pela vitamina K. Esta reação consiste na conversão das cadeias laterais de ácido glutâmico em resíduos de ácido gamacarboxiglutâmico através dos quais os fatores vitamina K dependentes irão ligar-se aos íons cálcio e à superfície de fosfolipídios. Os cumarínicos bloqueiam o funcionamento do sistema de carboxilação e o resultado final é o mesmo da deficiência da vitamina K. ● Doença do Fígado: Ocorre plaquetopenia devido ao sequestro por hiperesplenismo, diminuição da síntesede fatores da coagulação proporcional à destruição dos hepatócitos e fibrinólise. Ao mesmo tempo, o clareamento de PDFs está prejudicado pela lesão hepatocelular. A administração de vitamina K pode corrigir o TP apenas quando a causa básica for deficiência de absorção por falta de sais biliares na luz intestinal. ● CIVD (Coagulação intravascular disseminada): é um distúrbio secundário que se caracteriza por conversão de fibrinogênio, consumo dos fatores V e VIII, desenvolvimento de plaquetopenia e ativação do sistema fibrinolítico. Isto sugere que tanto a formação de trombina quanto sua neutralização pelo sistema antitrombínico estão superando os mecanismos de controle da hemostasia, criando um paradoxo em que a hemorragia e a trombose ocorrem simultaneamente 5.3 Trombose Trombos são massas sólidas ou tampões formados na circulação por constituintes do sangue – plaquetas e fibrina formam a estrutura básica. Sua 29 significância clínica resulta da isquemia por obstrução vascular local ou embolia à distância. Os trombos estão envolvidos na patogenia do infarto do miocárdio, da doença cerebrovascular, da doença arterial periférica, da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP). A trombose, tanto arterial como venosa, é mais comum à medida que aumenta a idade e quase sempre é associada a fatores de risco, como cirurgias ou gravidez. O termo trombofilia é utilizado para descrever distúrbios hereditários ou adquiridos do mecanismo hemostático que predispõem a trombose. 30 CONCLUSÃO Após a leitura foi possível identificar as diferenças entre o conceito clássico da coagulação que sugere a ativação sequencial de diversas pró-enzimas e o conceito atual que propõe o mecanismo de coagulação dependente das superfícies celulares e não envolve todos os fatores previamente propostos, como por exemplo, o fator XII. A contribuição da superfície endotelial, micropartículas e plaquetas no processo de coagulação e todo este processo ocorre através de passos sequenciais, sendo referido como hemostasia primária e secundária. Após o reparo da lesão vascular, o sistema fibrinolítico ou hemostasia terciária atua no restabelecimento do fluxo sanguíneo, impedindo a coagulação excessiva e desnecessária. A perda do equilíbrio dinâmico destas reações tem como consequência o aparecimento de distúrbios hemorrágicos graves que podem comprometer a vida do paciente. A coagulação insuficiente pode se manifestar em desordens tais como a hemofilia A, hemofilia B e a doença de von Willebrand. Por outro lado, um aumento excessivo na coagulação pode causar complicações como, por exemplo, o aparecimento de trombose. ● Trombose arterial: Aterosclerose da parede arterial, ruptura de placa e lesão endotelial expõem o sangue ao colágeno subendotelial e ao fator tecidual. Isso inicia a formação de um nicho de plaquetas ao qual elas se aderem e se agregam. A deposição de plaquetas e a formação do trombo são im- portantes na patogênese da aterosclerose. O fator de crescimento derivado de plaquetas estimula a migração e a proliferação de células musculares lisas e de fibroblastos na íntima arterial. O crescimento do endotélio e o reparo no local da lesão arterial, assim como o trombo incorporado, resultam no espessa- mento da parede do vaso; ● Trombose venosa: Na trombose venosa, aumento de coagulabilidade do san- gue e estase são mais importantes. A lesão à parede vascular é menos relevante do que na trombose arterial, embora possa ser significativa em pacientes com sepse, cateteres venosos e em locais onde há dano venoso por tromboses prévias. A estase permite que a coagulação do sangue seja completada no local de início do trombo. 31 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA Andrews RK, Berndt MC. Platelet adhesion: a game of catch and release. J Clin Invest. 2008; 118(9):3009-11. 3 Becker BF, Heindl B, Kupatt C, Zahler S. Endothelial function and hemostasis. Z Kardiol. 2000; 89:160-7. Ellison N. Blood Coagulation and Coagulopathies. in Annual Refresher Course Lectures. 1988. San Francisco: American Society of Anesthesiologists. -Falcão, R.P.; Pasquini, R. Hematologia Fundamentos e Prática. 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