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Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 1 Leucemia� Definição: transformação maligna de célula hematopoiética para determinada linhagem: linfóide ou mielóide, gerando 2 características básicas - perda total ou parcial da capacidade de amadurecimento - proliferação intensa e descontrolada células leucêmicas -> células blásticas Diagnóstico Laboratorial - classificação Citomorfológico (morfologia da célula utilizando marcadores) Imunofenotípico (sentriometria) Citogenético Genético-molecular/PCR (rápido e da uma tipagem inicial da leucemia) LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA - LMA (>20%) Definição laboratorial: número de blastos na MO for >30% (FAB); número de blastos na MO for >20% (OMS). Esse conceito independe do número de blastos e da contagem global de leucócitos no sangue periférico. Grupo heterogêneo de doenças que se caracteriza pelo aumento de blastos na MO (incapazes de amadurecer) - acúmulo de células malignas na medula óssea, prejudicando a produção normal de celular sangüíneas (pode se acumular em outros tecidos e órgãos também, como baço, fígado, pele, mucosas, linfonodos e SNC). Redução gradual de eritrócitos (hemácias -> anemia), neutropenia (infecções) e plaquetopenia (sangramentos) Pacientes em quimioterapia -> podem desenvolver leucemia Etiologia e dados epidemiológicos - primária e sem causa aparente Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 2 - secundária a partir de um estado pré leucêmico de mielodisplasia ou após o tratamento de alguma outra neoplasia - REPRESENTA 80% das leucemias agudas no adulto - a incidência aumenta com a idade Na maioria dos casos, a LMA surge sem motivos aparentes, embora algumas vezes possam se identificar possíveis causas, como: - radiação ionizante - vírus oncogênico (HTLV-1) - fatores genéticos e congênitos - algumas substâncias químicas e fármacos (benzenos e agentes alquilantes) - predisposição a doenças hematológicas - anemia megaloblástica Características Clínicas: - palidez - hepatomegalia, esplenomegalia - linfadenopatia - febre em consequência de infecções - faringite - petéquias e outras manifestações hemorrágicas - dor óssea - hipertrofia gengival - infiltrações cutâneas No Hemograma: - Hemoglobina baixa, neutropenia - Plaquetopenia/Trombocitopenia (redução nas plaquetas -> sangramento) - Leucócitos varia de 1.000 - 200.000 (acima de 100.000 - hiperleucocitose) - Têm blasto têm leucemia - Anemia normocrômica, normocítica a depender da invasão na medula Diagnóstico (nucléolos evidentes, ponto preto, ponto branco) presença de blastos no hemograma leucocitose (50.000/mm3), anemia e plaquetopenia - leuco normal em 20 a 30% dos casos - leuco diminuído em 20 a 30% dos casos - hiperleucocitosis > 100.000/mm3 em cerca de 20% dos casos - bastão de Auer (agrupamento de grânulos azurófilos que estão presentes nos blastos das leucemias) aspirado de medula (rápido, mas no aspirado podemos pegar região com poucas células e aí -> falso negativo para leucemia mieloide crônica quando estaria na aguda) e biópsia (padrão ouro para o diagnóstico porém têm a desvantagem da demora, a coleta que é procedimento cirúrgico, mais invasivo e mandar para o laboratório anatomopatológico demorando 3-5 dias) Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 3 Diagnóstico Laboratorial Citoquímica fazer a classificação da leucemia que podem ser classificadas em 7 tipos. Baseado na expressão ou não de células na superfície. Imunofenotipagem (citometria) - monitorização pós tratamento - detecção de doença residual mínima - também é útil na correta identificação dos subtipos Citogenética (identificação de mutações e vai ser de extrema importância para determinação do tratamento, prognóstico) Tratamento A terapia da LMA se divide em duas fases. Na primeira, denominada indução de remissão, o principal objetivo é promover a remissão hematológica completa. O regime mais comumente adotado, denominado “3+7”, consiste Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 4 em um ou dois ciclos de um agente antracíclico (Daunorrubicina 60 ou 90 mg/m2/dia, por três dias, ou Idarrubicina 12 mg/m2/dia, também por três dias) associado a Citarabina 100 ou 200 mg/m2/dia em infusão contínua por sete dias. A segunda fase do tratamento deve ser instituída para os pacientes que alcançarem remissão e é denominada consolidação da remissão. A consolidação pode ser feita com dois a quatro ciclos de Citarabina em altas doses (superiores a 1g/ m2/d, em ciclos duram entre três e sete dias) ou com o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TMO - transplante de medula ossea). LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA - LMC número de blastos medula óssea <20% - cromossomo Philadelfia (Phy) em 95% dos casos - exposição a radiação essa troca de braços -> mutação da tirosina quinase que controla o ciclo celular das células. Isso causa uma aceleração da divisão celular, inibição do reparo de DNA e instabilidade genômica. Dura de 3-5 anos, causas: - fadiga, perda de peso, febre, sudorese noturna, palidez - esplenomegalia (80% dos pacientes), hepatomegalia Fases da LMC Fase crônica: excessiva proliferação de linhagem mielóide (leucocitose >50.000, neutrófilos, mielocitos, basófilos e eosinófilos) Fase de aceleração: mais agressiva, leucocitose >100.000, basofilia e eosinofilia, aumento de blastos e promielócitos. Perda progressiva da diferenciação Fase Blástica: transformação em leucemia aguda caracterizada por mais de 30% de blastos. Ocorre em média após 2-5 anos da fase crônica. Pode agudizar para uma LLA (2-4%) No eritrograma - leucocitose >25.000, basofilia e eosinofilia, blastos <20%, anemia normocítica e normocrômica com presença de eritroblastos. Diagnóstico - leucocitose neutrofílica, inexistência de doença infecciosa ou neoplasia sistêmica. Mielograma - hipercelularidade - proliferação de megacariócitos - diferentes graus de fibrose reticulínica - diferenciação celular acima de 30% Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 5 Citopatologia - identificar basofilia (azul) e eosinofilia (rosa) Citogenética (FISH,PCR) - cromossomo philadelfia/BCR-ABL - diagnóstico confirmatório Imunofenotipagem CD33, CD13 e Anti-Mieloperoxidase - diagnóstico complementar Tratamento Os recursos terapêuticos disponíveis são agentes citostáticos (Hidroxiureia e Bussulfano), α-Interferon IFN (capaz de induzir remissão hematologica completa em 90%), inibidores da tirosinocinase (Mesilato de Imantinibe - inibidor específico da reação dá tirosinocinase produzida pelo gene hibrido) e o Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas TCTH (é o método mais eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa, determinando longa sobrevida e provavelmente cura em 70% dos pacientes). LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA (LLA) OMS: ≥ 20% de blastos na medula óssea para o diagnóstico de LLA, e pesquisar cromossomo Philadelphia (Ph1). Ocorre a presença do cromossomo Philadelphia (Ph1) em uma pequena quantidade dos casos 2-4% (pode surgir de uma LMC, por exemplo que ao se agudizar -> LLA ). Fisiopatologia: • Etiologia variada (participação de fatores genéticos) • Distribuição: 5 a 50 anos, sendo incomum em adolescentes e adultos jovens. A LLA é basicamente uma doença da infância, + comum em crianças, sendo muito menos frequente nos adultos. • Infância (>5 anos): danos cromossômicos ocorridos na fase intra-útero e ao nascer pode desenvolver LLA ou já nasceram e estão expostas ao fator de risco, o tabagismo • Adultos 20% dos casos (>50 anos): fatores ambientais e ocupacionais - Tabagismo: crianças filhas de pais fumantes Predomina nos adultos mais de 50 anos, em cerca de 25% dos casos, e está associada a um menor sobrevida livre de doença (10 a 20%) configurando fator de mau prognóstico Imunofenotipagem: - 25% linhagem T e 75% B Citogenética - As anormalidades são características de maior impacto prognóstico no resultado do tratamento das LLAs e definem hoje alvos terapêuticos. Aproximadamente 60 Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 6 a 80% dos pacientes adultos e 90% dascrianças com LLA apresentam anormalidades cromossômicas. Classificação Morfológica L1 - em crianças, raros vacúolos, uniforme, pequeno, nucléolos discretos. L2 - em adultos, tamanho variável e grande, vacúolos raros, nucléolos proeminentes. L3 - tamanho mais uniforme, grande, muitos vacúolos, de menor frequência. Presença de nucléolos proeminentes. Classificação imunofenotípica Além da clínica, cabe biópsia de medula + imunofenotipagem + cariótipo. Manifestações clínicas se dão pela supressão da hematopoiese normal causada pela infiltração da medula óssea por leucemia: palidez, fraqueza, cansaço, indisposição, febre, sudorese noturna, manifestações hemorrágicas em pele e mucosas, artralgia, dor óssea (devido à distensão do periósteo ou estruturas periarticulares), anemia, infecção (neutropenia). Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 7 Podem ocorrer manifestações neurológicas (confusão mental, cefaléia e comprometimentos dos nervos cranianos VI e VII). Em crianças, principalmente, o acúmulo de celular leucemia determina o aumento do fígado, baço e linfonodos. Timo, rim, pele (por causa da plaquetopenia) e SNC podem ser acometidos também. Sintomas: febre, sangramento mucocutâneo, dor ósseas ou articulares Sinais: adenomegalia, hepatomegalia, esplenomegalia, massa mediastinal, sintomas neurológicos leucemia testicular LLA em Crianças - LLA T contagens de leucócitos > 100.000 - LLA B contagens de leucócitos = 11.700 LLA em Adultos - hemograma (35 a 45% dos casos) - hb >10 - leuco < 10.000 - plaquetas entre 50.000 e 150.000 - alta porcentagem de blastos na MO No hemograma: anemia, trombocitopenia, blastos na contagem diferencial de leucócitos O diagnóstico é feito pelo exame de sangue periférico e esfregaços de medula óssea. Em dos pacientes a aspiração de medula óssea é insatisfatória para o diagnóstico sendo necessária a biopsia. Diagnóstico diferencial: artrite reumatóide juvenil (febre, dor óssea e articular); púrpura trombocitopênica idiopática (alterações plaquetárias); mononucleose infecciosa (linfadenopatia cervical, febre, hepatoesplenomegalia e linfocitose) As diferentes fases do tratamento da LLA consistem na indução da remissão, profilaxia do SNC, consolidação e manutenção. Com esta sequência terapêutica, a remissão completa ocorre na maioria dos casos. Entretanto, a duração da remissão é em média de apenas 15 a 32 meses, e a probabilidade de estar em remissão contínua após o terceiro ano varia entre 30 e 45%. LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA (LLC) Neoplasia hematológica linfoproliferativa que se caracteriza por acúmulo progressivo de linfócitos B monoclonais funcionalmente incompetentes. Inicialmente se acumulam na medula óssea e então se disseminam para linfonodos e outros tecidos linfóides, com o tempo induzido: esplenomegalia, hepatomegalia, fadiga, febre, sudorese noturna, saciedade precoce, perda ponderal não intencional. • Representa cerca de 1/3 de todas as leucemias, sendo a mais comum em adultos. Idade média 70 anos. OBS: LMA é mais comum 1a e depois LLC. • Taxa de incidência das leucemias linfoides é superior no sexo masculino e aumenta com a idade. Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre 8 Exposição a níveis elevados de radiação ionizante, benzeno e formaldeído -> a maioria das pessoas que apresentam fatores de risco para a leucemia não chegam a desenvolver a doença. Por outro lado, muitas pessoas que desenvolvem a doença não apresentam quaisquer fatores de risco. ex: posto de gasolina, polos petroquímicos -> fatores de risco Progressão da doença: Células imaturas proliferam e invadem o espaço que antes era ocupado por células normais. Surgem de maneira inespecífica. Surge: • Dor nos ossos • Trombocitopenia, causada por infiltração da medula óssea, esplenomegalia ou fenômenos imunes (no paciente com LLC -> mal prognóstico - produzir autoanticorpos contra suas hemacias). • Anemia pode ser secundária à infiltração da medula óssea, à esplenomegalia ou hemólise • Neutropenia • Linfocitose A contagem absoluta de linfócitos no momento do diagnóstico varia entre 10.000 e 200.000, mas pode exceder 500.000 (valores normais entre 1000 e 4.800). Linfocitose persistente. Os linfócitos, morfologicamente, aparentam uma maturação normal. Algumas células rompem-se facilmente durante a preparação do esfregaço de sangue e produzem as típicas células esmagadas (“manchas de Gumprecht”) O diagnóstico é por: hemograma completo e esfregado periférico; citometria de fluxo do sangue periférico e imunofenotipagem Tratamento A LLC é uma doença incurável quando tratada por imunoquimioterapia e o transplante alogênico é a única alternativa de cura, mas está associado a alta mortalidade. A terapia de primeira linha para os pacientes que necessitam tratamento e têm condições clínicas de serem tratados, é a quimioimunoterapia com três drogas FCR: Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximabe.
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