TECNOLOGIA FARMACÊUTICA - Formas farmacêuticas Líquidas estéreis e não estéreis, validação de limpeza e estudos de pré-formulação.

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INTRODUÇÃO À TECNOLOGIA FARMACÊUTICA 
 
Desenvolvimento do produto  busca permanente 
por aumento de eficácia, segurança e redução dos 
efeitos colaterais. 
Quatro estágios principais: 
1. Pesquisa & Desenvolvimento (P&D) 
2. Produção de Farmacoquímicos 
3. Produção de Especialidades Farmacêuticas 
4. Marketing e comercialização 
Pesquisa & Desenvolvimento 
 Pesquisa  screening, desenho molecular e 
estudos farmacológicos em busca de uma 
molécula promissora 
 Desenvolvimento  estudos toxicológicos, 
clínicos de eficácia e segurança até o 
patenteamento do fármaco 
 
Produção de Farmacoquímicos 
 Países com razoável capacidade industrial de 
química fina 
 Produção de insumos 
 Scale Up  transposição da pesquisa de 
bancada laboratorial, para a utilização de 
planta-piloto  níveis de produção para a 
escala industrial 
 Alto investimento em tecnologia, instalações e 
em recursos humanos qualificados 
Produção de Especialidades Farmacêuticas 
 Países com razoável capacidade de formulação 
de medicamentos e domínio de atividades 
produtivas 
 Pode ser desenvolvida mesmo quando são 
importados praticamente a totalidade das 
matérias-primas de que necessitam 
 Elaboração de produtos em suas diversas 
formas farmacêuticas 
 
Marketing e Comercialização 
 Não exige capacitação produtiva 
 Pode ocorrer em pequenos países sem 
produção farmacêutica local  importação dos 
medicamentos  comercialização 
BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS 
As Boas Práticas de Fabricação de medicamentos é a 
parte da Garantia da Qualidade que assegura que os 
produtos controlados sejam consistentemente 
produzidos e em relação aos padrões de qualidade 
solicitados pelo registro sanitário do produto. 
 
RDC No 17 DE 16 DE ABRIL DE2010 
RDC No 301 DE 21 DE AGOSTO DE2019 
RDC No 658, DE 30 DE MARÇO DE 2022 
 
OBJETIVOS DAS BPF’s 
 Diminuição dos riscos inerentes a qualquer 
produção farmacêutica: 
1. Contaminação cruzada 
2. Contaminação microbiana 
3. Troca ou mistura de produtos 
 Assegurar os requisitos mínimos de higiene e 
organização sejam cumpridos 
 Reduzir desperdícios e trabalhar com segurança 
As BPF determinam que: 
 Todos os processos de fabricação devem ser 
claramente definidos e sistematicamente 
revisados; 
 As etapas críticas dos processos de fabricação e 
quaisquer modificações significativas devem ser 
sistematicamente validadas 
As áreas de produção devem possuir infra-estrutura 
adequada: 
 
Procedimentos operacionais padrão (POP’s) 
Definem as responsabilidades de cada indivíduo e a 
forma como deve executar, interpretar e registrar 
Instruções de trabalho 
Descrevem um equipamento, uma técnica ou um 
procedimento 
Documentos gerais 
Resultantes do registro de atividades, CQ, certificados, 
relatórios, formação do pessoal, registro de produtos 
não conformes, etc 
PESSOAL 
 Deve haver pessoal qualificado em quantidade 
suficiente para desempenhar todas as 
atividades, com todas as responsabilidades 
individuais estabelecidas e em obediência a um 
organograma; 
 Treinamento: para o pessoal que ingressa na 
empresa: anual por departamento, e específico 
para o pessoal que trabalha na área limpa, áreas 
com risco de contaminação 
 Exames na admissão e periódicos 
 Treinamento nas práticas de higiene pessoal 
 Suspeita de enfermidade  não pode manusear 
produto 
 Para proteção do produto, os funcionários 
devem vestir roupas limpas e apropriadas a 
cada área de produção 
 Uniformes : fornecidos e lavados pela empresa, 
EPI 
 Proibido: comer, fumar, beber, presença de 
plantas, alimentos, bebidas, medicamentos 
pessoais, atender telefones nos laboratórios 
 Visitantes e pessoas não treinadas: proibidas de 
entrar na áreas de produção: Se for inevitável 
devem ser orientadas e acompanhadas por 
profissional designado 
INSTALAÇÕES 
 Devem ser localizadas, projetadas, construídas, 
adaptadas e mantidas de forma que sejam 
adequadas às operações a serem executadas, e 
seu projeto deve minimizar o risco de erros e 
possibilitar a limpeza e manutenção 
 Na produção deve existir instalações exclusivas 
e separadas para: 
1. Preparações biológicas 
2. Hormônios 
3. Substâncias citotóxicas 
4. Beta-lactâmicos 
 As paredes, o piso e o teto: revestidos de 
material liso, impermeável, lavável e resistente, 
livres de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, 
permitindo a desinfecção e não devendo liberar 
partículas 
PRODUTOS TERMINADOS 
 Devem ser mantidos em quarentena liberados 
pelo CQ: armazenados disponível até que sejam 
como estoque 
 Produtos reprovados : identificados e 
armazenados devolvidos, reprocessados ou 
destruídos. 
PRODUTOS RECOLHIDOS OU DEVOLVIDOS 
 Destruição imediata, salvaguardando aqueles 
que com possibilidade de “correção”, desde que 
este procedimento não comprometa a 
qualidade final doproduto. 
RECLAMAÇÕES 
 Todas as reclamações e demais informações 
referentes a produtos com possíveis desvios de 
qualidade, devem ser cuidadosamente 
investigadas e registradas de acordo com 
procedimentos escritos 
 Devem ser designada pessoa responsável pelo 
recebimento das reclamações e pelas medidas a 
serem adotadas 
RECOLHIMENTO DOS PRODUTOS 
 Deve haver um sistema que retire imediata e 
efetivamente do mercado os produtos que 
apresentem desvios da qualidade ou que 
estejam sob suspeita 
 Devem ser designada pessoa responsável pelas 
medidas a serem adotadas e pela coordenação 
do recolhimento do produto no mercado 
 Devem existir procedimentos escritos, 
regularmente conferidose atualizados, para 
proceder a qualquer atividade de recolhimento 
DOCUMENTAÇÃO 
 Deve estar relacionada com todos os aspectos 
das BPF: 
 Definir as especificações de todos os materiais e 
métodos de fabricação e controle 
 Os documentos originais devem ser aprovados, 
assinados e datados pela pessoa designada 
 Nenhum documento pode ser modificado sem 
autorização prévia 
 Deve ser mantido registro de todas as ações 
efetuadas, de tal forma que todas as ações 
referentes a fabricação de medicamentos 
possam ser rastreadas 
 Todos os registros devem ser retidos por, pelo 
menos, 01 ano após o vencimento do prazo de 
validade do produto 
RASTREABILIDADE DE MEDICAMENTOS 
 Rastreabilidade: discussão inicial na lei 
11903/2009 Sistema Nacional de Controle de 
Medicamentos (SNCM) 
 RDC 157/2017: mecanismos e procedimentos 
para rastreamento de medicamentos, por meio 
de tecnologia de captura, armazenamento e 
transmissão eletrônica de dados, em toda a 
cadeia dos produtos farmacêuticos no território 
nacional 
 Serialização e registro dos dados de 
movimentação dos produtos: maior controle da 
cadeia de distribuição minimizando eventuais 
fraudes e desvios 
FÓRMULA-MESTRA OU FÓRMULA PADRÃO 
 Documento ou grupo de documentos que 
especificam as matérias-primas e os materiais 
de embalagem com as suas quantidades, 
juntamente com a descrição dos procedimentos 
e precauções necessárias para a produção de 
determinada quantidade de produto 
terminado. Além disso, fornece instruções 
sobre o processamento, e o controle em 
processo 
 Deve existir uma fórmula autorizada para cada 
produto e tamanho do lote a ser fabricado 
 Deve incluir: 
o O nome do produto com o código de 
referência relativo à sua especificação; 
o Descrição da forma farmacêutica, 
concentração do produto e tamanho do 
lote; 
o Lista de todas as matérias-primas a 
serem utilizadas, com quantidade; 
o Declaração do rendimento final 
esperado, com os limites aceitáveis; 
o Os métodos a serem utilizados no 
preparo dos principais equipamentos, 
como limpeza, montagem, calibração e 
esterilização; 
o Instruções detalhadas das etapas a 
serem seguidas na produção, bem como 
relativas a quaisquer controles em 
processo; 
o Exigências relativas ao 
acondicionamento dos produtos, como 
recipiente, rotulagem e condições 
especiais de armazenamento 
REGISTRO DOS LOTES DE PRODUÇÃO 
Os registros doslotes de produção devem conter: 
 Nome do produto e número do lote que estiver 
sendo fabricado; 
 Datas e horários do início e de término das 
principais etapas intermediárias de produção; 
 Nome da pessoa responsável por cada etapa da 
produção; 
 Identificação do(s) operador(es) das diferentes 
etapas de produção e, quando apropriado, da 
(s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas 
operações 
 Número dos lotes e/ou o número de controle 
analítico e a quantidade de cada MPutilizada; 
 Qualquer operação ou evento relevante 
observado na produção e, os principais 
equipamentos utilizados; 
 Controles em processo realizados, a 
identificação da (s) pessoa (s) que os tenha(m) 
executado e os resultados obtidos; 
 Quantidades obtidas de produto nas diferentes 
etapas da produção (rendimento), juntamente 
com os comentários ou explicações sobre 
qualquer desvio do rendimento esperado; 
 Observações sobre problemas especiais, 
incluindo detalhes como a autorização assinada 
para cada alteração da fórmula de fabricação ou 
instruções de produção 
DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS 
 Calibração de aparelhos e estabelecimento do 
Programa de Calibração Periódica; 
 Validação dos processos, métodos analíticos e 
de limpeza; 
 Estudos de Estabilidade acelerada e 
planejamento do estudo de Estabilidade de 
Longa duração 
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA 
Constitui-se de documentos que atestam resultados 
comprovados que levem a uma confiabilidade de que 
determinado processo de fabricação atende as 
especificações e atributos de qualidade determinados a 
um produto. 
Benefícios da validação no âmbito industrial 
 Redução de perdas; 
 Conhecimento profundo do processo; 
 Racionalização do processo; 
 Base sólida para treinamento técnico 
operacional; 
 Aderência às normas de qualidade, para efeito 
de registro de produtos e inspeções; 
 Redução do nível de falhas; 
 Manutenção dos padrões de qualidade e base 
para uma melhoria contínua 
Tipos mais frequentes de validação na indústria 
farmacêutica 
1. Validação de Processos 
2. Validação de Métodos Analíticos 
3. Validação de Sistemas de Água e Ar 
4. Validação de Sistemas Computadorizados 
5. Revalidação 
6. Validação de Limpeza 
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA 
O QUE É? 
Evidência documentada que demonstre que os 
procedimentos de limpeza removem resíduos a níveis 
pré determinados de aceitação levando em 
consideração fatores como: 
 
 Luta contra o risco de contaminação em geral e 
contra o risco da contaminação cruzada entre 
produtos, visando garantir a qualidade e a 
rastreabilidade de possíveis erros, que 
porventura aconteçam durante a fabricação. 
 Busca contemplar a validação de todos os 
processo de limpeza utilizados dentro da planta 
produtiva: 
o Linha de Produção 
o Blistadeiras, embaladoras 
o Equipamentos 
o Granuladores, compressoras, reatores 
o Utensílios 
o Containers de matérias-primas, 
equipamentos de laboratório 
TIPOS DE RESÍDUOS ENVOLVIDOS NA VALIDAÇÃO DE 
LIMPEZA: 
1. Resíduos de princípio ativo 
2. Resíduos de excipientes 
3. Produtos de degradação 
4. Resíduos de detergente e ou sanitizantes 
5. Água e prováveis contaminantes 
microbiológicos 
POR QUE FAZER VALIDAÇÃO DE LIMPEZA? 
 Expectativas regulatórias: 
o Evitar adulteração em produtos 
 Processos controlados 
o Consistência 
 Segurança do paciente: 
o Consideração principal quando tratamos 
de Validação de Limpeza 
O grau de atenção dispensado e o rigor nos critérios de 
aceitação serão proporcionais ao impacto do 
equipamento ou sistema em questão na qualidade final 
do produto. 
PRÉ-REQUISITOS 
 Equipamentos qualificados 
o Pessoal treinado 
o Métodos analíticos validados 
o Definição e caracterização dos materiais 
de limpeza, metodologia de preparação 
e concentrações 
o Procedimentos claros e compreensíveis 
ELEMENTOS DA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA: 
 Devem ser definidos: 
o Procedimentos de limpeza 
o Critérios de escolha e de aceitação 
o Métodos analíticos e suas respectivas 
validações 
o Procedimentos de amostragem 
o Documentação (protocolo de validação, 
plano de teste e relatório de validação) 
PROCEDIMENTOS DE LIMPEZA 
 Devem especificar: 
o Temperatura da solução de limpeza 
o Tempo de contato 
o Volume utilizado 
o Quantidade e tipo do solvente 
o Tipo e concentração do agente de 
limpeza 
o Métodos (quantas vezes uma 
determinada área deve ser esfregada, 
por quanto tempo e em que sentido) 
o Material padronizado 
TIPOS DE LIMPEZA 
1. Manual: São procedimentos que dependem do 
operador. Os operadores devem ser bem 
treinados no procedimento para uniformizar a 
execução e devem ser envolvidos no processo 
de validação. 
2. Semi-automática: Alguns aspectos são 
controlados automaticamente enquanto que 
algumas etapas críticas anda são executadas 
pelo operador. 
3. Totalmente automatizada: Depende muito 
menos do operador e usualmente trata-se de 
circulação e rinsagem de 
soluções/água/solventes de maneira 
automática  A reprodutibilidade é maior e 
deve ser verificada na validação. 
NÍVEIS DE LIMPEZA: 
 
CRITÉRIOS DE ESCOLHA DOS PRODUTOS DE LIMPEZA 
 A escolha dos produtos para se desenvolver e 
validar um procedimento de limpeza é feita com 
base em: 
o Política da empresa 
o Uso do método em produtos futuros 
o Solubilidade em água do produto: 
 Insolúveis (1,0 mg/L) e muito 
pouco solúveis 
o Solubilidade dos excipientes: 
Incrustações quando do uso de água 
para limpeza 
o Toxicidade e restrições ao emprego do 
produto: 
 Citostáticos e digitálicos, beta-
lactâmicos, psicotrópicos 
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO: 
Padrões e especificações com os quais o procedimento 
de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a 
eficácia de remoção de agentes químicos. 
 Os critérios/limites de aceitação serão 
determinados com base em: 
o Tipo de produção: Estéril, sólido, 
cosmético 
o Tipo de limpeza: Manual ou automática 
o Natureza do produto: Potência, 
toxicidade, solubilidade, 
ALERGENICIDADE 
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites 
de aceitação, o procedimento de limpeza deve 
observar: 
 Ausência de resíduos detectados visualmente 
após a limpeza 
 A quantidade limite da substância deve ser 
detectável pelo método analítico proposto. 
 Não mais do que 0,1% (1/1000) da dose normal 
terapêutica do produto fabricado poderá estar 
presente na dose máxima terapêutica do 
produto processado posteriormente após a 
limpeza 
AMOSTRAGEM 
Existem diversas técnicas para amostragem, porém os 
dois tipos mais aceitáveis e validação de limpeza são: 
 Swab (amostragem direta)  a superfície é 
esfregada com algum material embebido em 
um solvente para remover o produto 
 
 Água de rinsagem (ou de enxágue)  rinsagem 
de uma determinada área com um volume 
conhecido de diluente  Adequado para alguns 
tipos de equipamentos onde a amostragem por 
swab não é possível 
 
PONTOS DE AMOSTRAGEM 
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA CONJUNTA 
Processos de limpeza dos produtos e dos 
procedimentos que são muito similares, não 
necessitam ser validados individualmente 
 Analisar e considerar os pontos e produtos 
críticos e estender sua aplicação aos demais 
produtos e equipamentos que compartilham de 
tal similaridade 
 Escolha de um representante de vários 
produtos, com características mais críticas em 
relação aos outros 
 Pior Caso 
 Semelhanças físicas, formulação, quantidade e 
modo de utilização pelo consumidor, tamanho 
do lote, equipamentos compartilhados 
DETERMINAÇÃO DO PIOR CASO 
Visando reduzir os trabalhos de validação escolhe-se o 
pior ou os piores casos que possam dar suporte ao 
trabalho de validação de limpeza 
 O melhor candidato a contaminante é aquele 
que apresenta a combinação das seguintes 
propriedades: 
o Menor solubilidade no solvente utilizado 
no procedimento de limpeza 
o Fármaco mais difícil de ser removido 
 O princípio ativo a ser desafiado na validação de 
limpeza será aquele que representar o “pior 
caso”,ou seja, totalizar a maior pontuação, 
considerando os seguintes critérios: 
o Solubilidade em água 
o Potência 
 
 
DOCUMENTAÇÃO 
Para assegurar que o procedimento seja reprodutível e 
mantido após a validação, a documentação de limpeza 
deve incluir os seguintes itens: 
 Definição detalhada dos níveis de limpeza a 
serem realizados 
 Descrição detalhada dos procedimentos de 
limpeza 
 A necessidade de verificação visual da limpeza 
do equipamento antes da produção do próximo 
lote deve constar no procedimento e ser 
registrada na ordem de produção do lote 
 Etapas necessárias para proteger o 
equipamento de contaminação após a limpeza 
PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO 
Determina como a validação será conduzida, incluindo 
parâmetros de testes, características do produto, 
equipamentos da produção e pontos de decisão que 
constituirão a aceitação dos resultados dos testes. 
 Introdução 
 Objetivo 
 Fluxogramas do processo 
 Equipamentos 
 Lista de procedimentos 
 Plano de amostragem 
 Critérios de aceitação 
 Desvios e tratamento 
CONTROLE DE MUDANÇAS 
 Avaliação da necessidade de revalidação 
 Exemplo de alterações a serem revalidadas: 
o Tempo de enxágue; 
o Detergente (marca, concentração); 
o Temperatura da água; 
o Volume de água; 
o Pressão da água. 
FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS ESTÉREIS E NÃO 
ESTÉREIS 
 
DISPERSÕES 
Mistura de duas ou mais substâncias  partículas de 
uma fase (dispersa, interna) encontram-se distribuídas 
em uma outra fase (dispersante, externa) 
As dispersões podem ser classificadas de acordo com o 
tamanho das partículas da fase dispersa: 
 Moleculares: < 1nm 
 Coloidais: 1 a 500 nm 
 Particuladas: 0,5 a 30 μm 
 
SOLUÇÕES 
Mistura homogênea e molecular de dois ou mais 
componentes 
 Soluções farmacêuticas: Fármaco + excipientes 
sólidos 
 Dispersões moleculares ou iônicas 
CLASSIFICAÇÃO DAS SOLUÇÕES 
 Via de administração: 
o Oral 
o Ocular 
o Otológica 
o Parenteral 
o Tópica 
 Natureza da formulação: 
o Elixires 
 Apresentam álcool como 
cossolvente 
o Xaropes 
 Altas concentrações de sacarose 
o Tinturas 
 Soluções alcóolicas ou 
hidroalcoólicas (vegetais) 
o Espíritos 
 Soluções alcóolicas ou 
hidroalcoólicas (voláteis) 
SOLVENTES 
Água: solvente mais comum  ATOXICIDADE E BAIXO 
CUSTO 
 
 
 
Opções relacionadas à natureza da amostra e a via de 
administração 
Principais excipientes utilizados nas soluções 
farmacêuticas: 
 
CONSIDERAÇÕES DE PRODUÇÃO 
Matéria-prima 
 Deve estar dentro dos critérios de qualidade 
exigidos, incluindo a qualidade microbiológica 
 A água deve estar dentro dos padrões 
necessários 
Equipamento 
 Tanques de mistura, equipados com mecanismo 
de agitação 
 Dispositivos de medição 
 Sistema de filtração final 
 Reatores, Tanques de estocagem sob atmosfera 
de nitrogênio, sistema fechado 
TODOS OS EQUIPAMENTOS TEM QUE ESTAR BASTANTE 
LIMPOS E HIGIENIZADOS!! 
 
SUSPENSÕES 
Forma farmacêutica que contém partículas finas da 
substância ativa em dispersão relativamente uniforme 
em um veículo onde apresenta solubilidade mínima 
 
VANTAGENS DO USO DE SUSPENSÕES 
 
 Possibilidade de administrar fármacos 
insolúveis na forma líquida 
 Preferência por forma líquida (deglutição e/ou 
flexibilidade de dose) 
 Mascarar sabor desagradável de alguns 
fármacos  excipientes 
DESVANTAGENS DO USO DE SUSPENSÕES 
 Efeito mais demorado que nas soluções  
dissolução 
 Erros de dosagem durante administração  
fármacos potentes insolúveis em pequenas 
doses 
 Baixa estabilidade física 
CARACTERÍSTICAS DAS SUSPENSÕES: 
Uma suspensão ideal deve apresentar: 
 
A velocidade de sedimentação das partículas em uma 
suspensão depende: 
 
PRINCIPAIS TIPOS DE SUSPENSÕES 
Suspensões orais (enterais) 
 Os fármacos devem sofrer dissolução nos 
fluídos no trato gastrintestinal formando 
soluções que são absorvidas no intestino 
 Quando em repouso, deixa visível partículas 
misturadas no líquido ou depositadas no fundo 
do frasco 
Suspensões Injetáveis (Parenterais) 
 Estéreis, com partículas entre 1-10μm 
 Veículos: água (fármacos lipofílicos) e óleo 
vegetal (fármacos hidrossolúveis) 
o Vantagem: dissolução lenta e ação 
prolongada 
o Desvantagem: injeção dolorida 
(depósito) 
Suspensões extemporâneas 
 A suspensão pode vir pronta da fábrica ou pode 
trazer apenas o frasco com o pó e instruções 
para a sua preparação  suspensões 
extemporâneas 
 
 Mantém a estabilidade do fármaco até o 
momento do uso  10 a 15 dias 
SUSPENSÕES TÓPICAS 
 Aplicadas na superfície da pele 
 Partículas com tamanho entre 1-10μm 
sensação de aspereza 
 Ações: 
o Protetora (filme protetor sobre a pele) 
o Secante (absorver secreções cutâneas) 
o Medicamentosa (anestésico local) 
SUSPENSÕES OFTÁLMICAS 
 Estéreis 
 Partículas com tamanho entre 1-10μm  
sensação de “areia” nos olhos 
 Ação prolongada 
COMPOSIÇÃO 
 
AGENTES MOLHANTES 
 Suspensões  sistemas naturalmente 
incompatíveis 
 Para que sejam formadas, as suspensões 
necessitam de um certo grau de 
compatibilidade  molhabilidade 
 
 Ângulo de contato  determinação do grau de 
molhabilidade  propriedades de superfície 
dos materiais 
 
 Substâncias hidrofílicas facilmente molháveis 
pela água/ líquidos polares 
 Substâncias hidrofóbicas  repelem a água mas 
podem ser molhadas por líquidos apolares  
agentes molhantes 
 
AGENTES FLOCULANTES 
 
 
 Principais agentes floculantes: tensoativos, 
polímeros hidrofílicos, argilas e eletrólitos 
Exemplos de agentes floculantes : 
1. Lauril sulfato de sódio (0,5 . 1,0%) 
2. Polissorbato 80 (Tween®80) - (0,1 . 3%) 
3. Polietilenoglicol 300 / 400 . (até 10%) 
4. Colóides hidrofóbicos (ex. goma xantana, CMC, 
etc) 
5. Argilas (ex. bentonita) 
6. Cloreto de sódio (até 1%) 
7. Fosfato diácido de potássio (KH2PO4). 
AGENTES SUSPENSORES 
Utilizados para retardar a sedimentação através do 
aumento da viscosidade 
 Um agente suspensor ideal deve: 
o Ser inócuo e não apresentar atividade 
farmacológica na concentração utilizada 
o Proporcionar aumento considerável na 
viscosidade 
o Não alterar as propriedades reológicas 
da suspensão durante o tempo de 
armazenamento 
 
DESENVOLVIMENTO DE SUSPENS ÕES 
 
 
 
Alguns problemas: 
 Mudança do comportamento do agente 
suspensor em função do tipo de agitação  
perda de consistência 
 Distribuição do tamanho de partícula do 
fármaco com comportamento diferente quando 
processado em grande escala  sedimentação 
anormal 
Estudo minucioso do comportamento dos excipientes 
na escala industrial, bem como a manutenção de suas 
características 
FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS ESTÉREIS 
PRODUTOS ESTÉREIS 
São produtos que devem estar livres de microrganismos 
 A presença de uma única célula de 
microrganismo sobrevivente é suficiente para 
classificar o produto como não-estéril 
o Esterilidade  total ausência de formas 
viáveis de microrganismos capazes de se 
reproduzir 
 Inicialmente requerida em produtos para uso 
Parenteral 
 Infecções advindas da terapia oftálmica e 
posterior constatação da má qualidade 
microbiológica destes produtos  condição de 
esterilidade 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
Intravenosa (IV, EV) 
 
biodisponível 
 Rapidez de ação 
 Podem ser administrados pequenos ou grandes 
volumes 
 Soluções aquosas 
 Flexibilidade do esquema posológico 
 Dificuldade de remoção da circulação  
reações adversas e intoxicações 
 Formação de trombos e êmbolos 
 Dose oral diferente da dose intravenosa. 
 
Intramuscular (IM) 
 Deposição do medicamento no interior do 
tecido muscular 
 Efeito mais duradouro que a via IV 
 Velocidade de absorção variável de acordo com 
a formulação 
 
 
 Destinada à aplicação de pequenos volumes (2 
a 5 mL) 
Subcutânea (SC) 
 Deposição do medicamento sob a superfície da 
pele 
 Administração de vacinas, adrenalina, insulina e 
anticoagulantes 
 Lentificar o tempo de absorção sistêmicado 
medicamento administrado 
 Pequenos volumes (1,3 mL) 
Desenvolvimento dos produtos 
 A forma com que o produto parenteral é 
preparado depende das características físico-
químicas e de considerações terapêuticas 
 
 
Veículos não-aquosos: 
 Contornar problemas de solubilidade ou 
hidrólise 
 Não deve ser irritante, tóxico ou sensibilizante 
 Deve ser miscível nos fluidos corporais 
 Farmacologicamente inerte 
 Capaz de suportar tratamentos esterilizantes 
 Estável em diferentes pHs, apresentar 
viscosidade adequada 
Exemplos: Óleos vegetais fixos, glicerina, 
polietilenoglicóis, etanol. 
As soluções, suspensões e emulsões injetáveis são 
preparadas levando em conta os seguintes fatores: 
 Matéria-prima: padrões de pureza  segurança 
 Adjuvantes: restritos, sendo proibido o uso de 
corantes 
 Devem ser esterilizadas e apirogênicas 
 Acondicionamento: recipientes 
hermeticamente fechados 
 Preparo: em áreas ambientalmente 
controladas, por pessoal especialmente 
treinado e paramentado 
Processos de obtenção de produtos estéreis 
Pode-se subdividir a produção dos estéreis em dois 
grandes grupos: 
 
 
“Embora a esterilização terminal de um produto 
embalado seja o procedimento que garanta riscos 
mínimos de contaminação microbiana na produção de 
um lote, existem classes de produtos que não podem 
ser esterilizados no seu acondicionamento final.” 
PROCESSAMENTO ASSÉPTICO 
Projetado para prevenir a contaminação dos 
componentes estéreis por microrganismos viáveis 
 Produto processado assepticamente  
componentes que foram esterilizados por um 
dos processos de esterilização 
 No processo asséptico, o ambiente onde os 
insumos são manipulados e a etapa de 
enchimento asséptico são considerados pontos 
críticos  exigências para um projeto 
adequadamente validado de ambiente livre de 
micro-organismos viáveis 
 O ambiente desejado pode ser obtido por meio 
da tecnologia de filtração de ar  salas/zonas 
limpas 
 Sala limpa é a sala na qual a concentração de 
partículas em suspensão no ar é controlada 
 Minimizar a introdução, geração e retenção de 
partículas dentro da sala 
 Temperatura, umidade e pressão são 
controlados conforme as necessidades 
 Classificação: norma ABNT NBR ISO 14644-1 – 
Salas limpas e ambientes controlados 
 
Tecnologias aplicadas no processamento asséptico 
 Barreiras: dispositivo que restringe o contato 
entre o operador e o campo asséptico 
 Isoladores: proteger o produto da 
contaminação do ambiente/pessoas durante 
envase e fechamento e de proteger pessoas de 
produtos tóxicos ou deletérios durante sua 
produção 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
Deve-se sempre levar em consideração fatores como 
 Higienização e paramentação dos funcionários 
 Limpeza e sanitização do ambiente de trabalho 
 Limpeza e esterilização dos recipientes 
utilizados 
 Limpeza e esterilização das máquinas e 
equipamentos 
Ao longo de todo o processo de fabrico de um produto 
estéril, a filosofia predominante tem de ser a de que 
nenhum esforço é demasiado para conseguir um 
produto final tão perfeito quanto possível. 
ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO 
Antes de produzir um fármaco em forma farmacêutica, 
o produto desejado deve ser delineado tão bem quanto 
possível para estabelecer uma metodologia de trabalho 
para o seu desenvolvimento. 
1. Inicialmente: as formas farmacêuticas são 
formuladas e analisadas 
o Perfil de liberação do fármaco, 
Biodisponibilidade, Eficácia clinica, entre 
outras. 
2. Posterior transposição para escala piloto e 
grande escala. 
3. A formulação que melhor satisfazer as metas 
traçadas é selecionada e denominada de 
formula- padrão. 
o Cada lote do produto 
subsequentemente preparado deve 
atender as especificações estabelecidas 
nessa fórmula. 
Há muitas formas nas quais uma substancia ativa pode 
ser disponibilizada, visando o tratamento eficaz e 
conveniente da doença. 
Para resolver problemas de formulação, os 
pesquisadores empregam o conhecimento obtido por 
meio da experiência com outros fármacos 
quimicamente similares e aqueles extraídos da física, 
química, biologia e das ciências farmacêuticas. 
A primeira etapa do desenvolvimento de uma nova 
formulação inclui o levantamento de informações 
básicas referente às características físicas e químicas do 
fármaco 
Chamados de estudos de pré-formulação são essenciais 
no desenvolvimento de produtos. 
Estudos de pré-formulação 
Antes da formulação da substância ativa em uma forma 
farmacêutica, é fundamental que a substância seja 
caracterizada química e fisicamente. 
Esses estudos, fornecem as informações necessárias 
sobre o fármaco, dando subsídio para a combinação do 
fármaco com adjuvantes farmacêuticos na fabricação 
da forma farmacêutica. 
Descrição Física 
A maioria dos fármacos em uso atualmente inclui 
materiais sólidos, compostos químicos puros de 
constituição cristalina ou amorfa. 
A pureza do composto químico é essencial para sua 
identificação e a avaliação de suas propriedades 
químicas, físicas e biológicas. 
 As propriedades físicas abrangem 
características como: 
o a descrição física, 
o o tamanho de partícula 
o a estrutura cristalina 
o o ponto de fusão 
o a solubilidade 
As propriedades biológicas estão relacionadas à 
capacidade do fármaco de atingir um sítio de ação e 
produzir uma resposta biológica. 
Utilização terapêutica sobre 3 formas: 
 Sólida, Liquida e gasosa 
Os fármacos líquidos possuem obstáculos interessantes 
no desenvolvimento de formas farmacêuticas e 
sistemas de liberação. Exemplos: 
 Volatilidade 
 Problemas associados aqueles destinados a 
administração oral. 
 Capsulas gelatinosas 
 Converte-los em sal ou éster sólidos, 
 Misturar o material com um semissólido 
fundido. 
Análise microscópica 
Fornece a indicação do tamanho de partícula e da 
distribuição granulométrica da matéria-prima, bem 
como da estrutura do cristal. 
 Avaliação da partícula ou do cristal. 
 Durante alguns procedimentos de preparação, 
as partículas do fármaco devem fluir livremente 
sem se aglomerar, 
 Partículas ovais ou esféricas fluem mais 
facilmente do que aquelas em forma de agulha. 
 
Ponto de fusão 
Uma das características de uma substância pura é 
apresentar um ponto de fusão ou uma faixa de 
temperatura de fusão definida. 
Se não for pura, a substância exibirá mudança no ponto 
de fusão. 
Pureza do fármaco, compatibilidade. 
Avaliação térmica das amostras. 
Tamanho de partículas 
São influenciados pelo tamanho de partícula: 
 velocidade de dissolução, 
 biodisponibilidade, 
 uniformidade do conteúdo 
 sabor 
 textura 
 cor 
 estabilidade 
 fluxo 
 velocidade de sedimentação 
 
Polimorfismo 
Um importante fator na formulação é a forma cristalina 
ou amorfa do fármaco. 
Apresentações polimórficas geralmente exibem 
diferentes propriedades físico-químicas, incluindo 
ponto de fusão e solubilidade. 
Relativamente comuns: um terço de todos os 
compostos. 
A energia necessária para que uma molécula do 
fármaco escape de um cristal é muito maior do que a 
necessária pra escapar de um pó amorfo. 
A caracterização da estrutura cristalina dos polimorfos 
e de formas solvatadas é uma etapa fundamental da 
pré- formulação. 
Alterações nas características do cristal interferem na 
biodisponibilidade e na estabilidade química e física do 
fármaco, além de ter implicações importantes na 
preparação das formas farmacêuticas. 
Analise Térmica 
Espectroscopia em infra vermelho 
Difração de raios X 
Solubilidade 
Propriedade físico-química importante, especialmente 
a solubilidade em sistemas aquosos. 
Terapeuticamente eficaz  circulação sistêmica 
Modificação para sal ou éster, para aumento da 
solubilidade. 
É geralmente determinada pelo método estático, no 
qual um excesso de fármaco é colocado em um 
solvente e mantido sob agitação em temperatura 
constante durante um longo período até que o 
equilíbrio seja alcançado. A quantificação do teor do 
fármaco em soluçãoé realizada para obtenção da 
solubilidade. 
Solubilidade e tamanho da partícula 
Embora a solubilidade seja normalmente considerada 
uma constante físico- química, pequenos aumentos na 
solubilidade podem ser obtidos pela redução do 
tamanho de partícula. 
 Solubilidade influenciada pelo Ph 
Dissolução 
Variações na atividade biológica de um fármaco podem 
ser ocasionadas pelas diferentes velocidades em que 
ele se torna disponível no organismo. 
Em muitos casos, a velocidade de dissolução, ou o 
tempo que o fármaco leva para se dissolver nos fluidos 
biológicos, representa a etapa limitante para a 
absorção. 
Fármacos administrados via oral. 
Quando a velocidade de dissolução é a etapa limitante, 
qualquer fator que o afete também interferirá na 
absorção. 
Consequentemente a velocidade de dissolução pode 
afetar o início, a intensidade e a duração da resposta e 
biodisponibilidade do fármaco a partir da forma 
farmacêutica. 
Pode ser influenciada pelo tamanho de partícula e pela 
solubilidade. 
Avaliação inicial da passagem das moléculas do fármaco 
através das membranas biológicas. 
Dados obtidos em estudos físico-químicos 
especificamente sobre pKa, solubilidade e velocidade 
de dissolução fornecem indicativos a cerca da absorção. 
 Técnica do saco intestinal invertido 
Outros estudos de pré-formulação: 
Nos últimos estágios dos testes de pré- formulação ou 
de formulação, estudos em animais e humanos devem 
ser realizados para avaliar a eficiência de absorção e os 
parâmetros farmacocinéticos e estabelecer possíveis 
correlações in vitro e in vivo entre a dissolução e a 
biodisponibilidade. 
 Coeficiente de partição e Constantes de 
dissociação/ pKa.