Estabilidade de Medicamentos - Resumo

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Estabilidade
de medicamentos
R E S U M O
Estabilidade de medicamentos
Estabilidade = característica do fármaco ou
medicamento de manter as mesmas características
físico-químicas e potência de quando foi obtido, sob
condições específicas de armazenagem.
→ Tipos de estabilidade:
● Física
● Química
● Toxicológica
● Microbiológica
● Terapêutica
→ Define o prazo de validade e período de utilização
em embalagens e condições de armazenamento
especificados.
→ Fatores que geralmente afetam a estabilidade dos
medicamentos: calor, ar, umidade, luz,
microrganismos
→ Fatores Intrínsecos que interferem na estabilidade:
● Hidrólise
○ Quebra da molécula de fármaco pela
ação da água
○ Grupos funcionais que favorecem a
hidrólise: Lactonas (ésteres cíclicos),
Lactamas (amidas cíclicas), Ésteres,
Amidas.
○ Para evitar ou diminuir a hidrólise:
■ Remover a água: substituir
por solventes como glicerina,
sorbitol...
■ Proteger da umidade, usar
dessecantes – formas sólidas.
■ Preparar suspensões em vez
de soluções.
■ Acondicionamento
impermeável.
● Oxidação
○ Série de reações em cadeia
intermediadas por radicais livres
○ Compostos sujeitos à oxidação:
alcenos, aldeídos, heteroátomos
adjacentes a anel benzênico
(hidroquinonas), tióis e compostos de
enxofre não totalmente oxidados
● Racemização
○ conversão de um isômero em outro,
resultando em mistura de ambos,
geralmente, acompanhada de perda
de atividade.
○ Ocorre com compostos que possuem
carbono quiral.
○ Seus isômeros são denominados de
enantiômeros.
● Fotólise
○ A radiação UV afeta as ligações
química fornecendo energia para o
rompimento dessa ligação
○ Resulta em formação de radicais
livres no processo de oxidação
○ Fármacos mais suscetíveis: Ácido
fólico, Metotrexato,
Corticoesteróides, Vitaminas (A, B1,
B12, D, E), Dipirona.
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ESTUDOS DE ESTABILIDADE
→ RDC No 318, DE 6 DE NOVEMBRO DE 2019:
Estabelece os critérios para a realização de Estudos
de Estabilidade de insumos farmacêuticos ativos e
medicamentos, exceto biológicos.
→ Realizados em câmaras climáticas
● Zonas climáticas:
○ Zona 1: Clima temperado
○ Zona 2: Clima mediterrâneo
○ Zona 3: Clima quente e seco
○ Zona 4: Clima quente e úmido
→ Executado com o produto farmacêutico em sua
embalagem primária.
→ Possíveis complicações:
● Instabilidade intrínseca do fármaco
● Incompatibilidade com outros fármacos
● Incompatibilidade com excipientes ou
embalagens
→ Incompatibilidade com excipientes ou
embalagens
Estabilidade química intrínseca do fármaco
→ Classificação dos fármacos segundo sua
sensibilidade à decomposição:
Classificação Exemplo
Estável em todas as
condições
Caolim
Estável se manipulado
corretamente
AAS
Moderadamente
instável mesmo em
condições especiais de
manipulação
Vitaminas
Muito instável Alguns antibióticos
→ Adequação da formulação e da forma
farmacêutica:
● Formas farmacêuticas sólidas: armazenagem
a baixa umidade e embalagens que
protegem contra umidade
● Fármacos sensíveis ao oxigênio: uso de
antioxidantes
● Fármacos sensíveis a luz: material de
acondicionamento que proteja da luz
● Formas farmacêuticas líquidas: Uso de
tampões para o controle do pH.
● Formas farmacêuticas com grande
quantidade de água:Uso de antimicrobianos.
Tipos de estudo de estabilidade:
→ Estabilidade preliminar ou triagem
● Teste na fase inicial do desenvolvimento do
produto, utilizando-se diferentes
formulações de laboratório e com duração
reduzida.
● Resistência à centrifugação: 3000 rpm, 30
minutos
● Ciclo gela-degela: Ciclos de 24 horas a 40 ±
20 C, e 24 horas a 4 ± 20 C - durante quatro
semanas.
→ Degradação forçada
● RDC 318/2019: permite a geração de
produtos de degradação através da
exposição do insumo farmacêutico ativo e
produto acabado a condições de estresse,
(luz, temperatura, calor, umidade, hidrólise
ácida/ básica e oxidação…).
● Permite fornecer informações acerca das
possíveis rotas de degradação de um
determinado produto.
● Devem promover degradação em extensão
suficiente (10 a 30%) a fim de permitir
avaliação da formação de produtos de
degradação.
→ Estabilidade acelerada
● Previsão do que acontecerá no estudo de
longa duração;
● Avaliação do impacto de curtas exposições a
condições fora daquelas estabelecidas no
rótulo do produto, que podem ocorrer
durante o transporte.
○ Condições do estudo:
■ 0, 3 e 6 meses para
doseamento, quantificação
de produtos de degradação,
dissolução (quando aplicável)
e pH (quando aplicável).
■ Para as demais provas
apresentar estudo aos 6
meses comparativo ao
momento zero.
→ Estabilidade de longa duração
● Verificação de um produto farmacêutico
durante e, opcionalmente, depois do prazo
de validade esperado.
● = estabilidade de prateleira
○ Condições do estudo:
■ 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses
para doseamento,
quantificação de produtos de
degradação, dissolução
(quando aplicável) e pH
(quando aplicável).
■ Para as demais provas,
apresentar estudo no prazo
de validade requerido
comparativo ao momento
zero.
→ Fotoestabilidade
● Câmaras de luz:
○ UV/visível
○ Lâmpada fluorescente e lâmpada UV
(Quantidade de luz/hora preconizada
pela ANVISA)
→ Estabilidade de acompanhamento
● Realizado durante todo o período no qual o
produto é produzido e vendido, somente
para alguns lotes aleatórios.
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PRAZO DE VALIDADE
→ Quando um prazo de validade é colocado
somente em termos de mês e ano, corresponde ao
último dia do mês especificado.
→ O prazo de validade máximo para uma
preparação manipulada deve ser de 6 meses ou 25%
do tempo restante entre a data de manipulação e a
data do ingrediente com prazo de validade mais
curto.
→ Exemplo: se o Diazepam utilizado na fórmula
possui prazo de validade restante de um ano e é o
menor prazo de validade da fórmula, a partir da data
de manipulação calcula-se o prazo de validade desta
fórmula, sendo neste caso de 3 meses (25% de 1
ano).
● Além do cálculo, o farmacêutico deve
analisar outros fatores para validar o
medicamento, como sua estabilidade
intrínseca.
● Assim, seria prudente que o prazo de
validade fosse inferior a 3 meses
Pós e cápsulas:
→ Ao dispensar o medicamento como cápsulas ou
pós em um recipiente hermético, a instrução é de 6
meses ou 25% do tempo restante entre a data de
manipulação e a data do ingrediente com prazo de
validade mais curto, conforme a farmacopeia
Americana.
→ Se o recipiente não for hermético, sendo um
frasco que não permita agitação, é necessário usar
uma abordagem mais conservadora. O ideal é
fornecer o número limitado de unidades e atribuir o
prazo de validade de duas vezes a quantidade de
tempo que o paciente levará para usar a prescrição.
Soluções e suspensões:
→ Se não for possível encontrar um prazo de
validade específico, mas tratando-se de um fármaco
estável, um prazo de validade de um mês é razoável,
desde que contenham um conservante para
assegurar a estabilidade microbiológica.
→ Se a estabilidade do fármaco não for conhecida,
um prazo de validade mais coerente seria de 7 a 14
dias.
→ A Farmacopeia Americana recomenda que
formulações que contenham água, preparadas a
partir de ingredientes sólidos com estabilidade não
conhecida, tenham um prazo de validade não
superior a 14 dias quando armazenadas a baixas
temperaturas.
● Os conservantes são recomendados para
formulações que contenham água.
● Se o uso do conservante na preparação é
contra-indicado devido à idade do paciente
ou à alergia, o produto deve ser armazenado
no refrigerador.
→ Mesmo quando conservadas, as soluções e
suspensões orais devem ser armazenadas sob
refrigeração, a menos que isso seja contra-indicado
● A refrigeração não é recomendada para
soluções de concentração próxima ao seu
ponto de saturação como para suspensões
espessas (antiácidos) ou para fármacos que
são instáveis a baixas temperaturas.
Soluções e suspensões - uso tópico
→ Os produtos como loção de calamina, que é muito
estável, o prazo de validade pode ser de dois a seis
meses.→ Se contém solventes voláteis como tinturas,
devem ter prazo de validade mais curto.
Emulsões
→ Em geral, as emulsões para uso interno devem ser
seguras por um prazo de 14 dias desde que:
● Os ingredientes sejam conhecidos por serem
estáveis;
● A emulsão for formada apropriadamente na
hora da manipulação;
● A emulsão contenha um conservante;
● O produto esteja rotulado para ser
armazenado no refrigerador.
→ As emulsões para uso externo podem ter o prazo
de validade por um mês desde que os ingredientes
sejam estáveis por esse período.