Palestra 07 - DPOC e asma

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Fisiopatologia da DPOC e asma
➔ A DPOC é uma síndrome clínica que compreende a bronquite crônica e o
enfisema pulmonar. Os sintomas mais comuns são falta de ar aos esforços,
tosse, expectoração e cansaço, que aparecem quando a inflamação dos
brônquios e o excesso de muco (característicos da bronquite crônica)
dificultam a passagem do ar, causando perda progressiva da função
pulmonar.
Classificação de doenças pulmonares difusas crônicas e não infecciosas
Com base nos testes de função pulmonar, as doenças pulmonares difusas crônicas
e não infecciosas podem ser classificadas em uma de duas categorias:
(1) doenças obstrutivas (ou doenças das vias aéreas), caracterizadas pelo
aumento da resistência ao fluxo aéreo devido a uma obstrução parcial ou completa
em qualquer nível, da traqueia e brônquios maiores até os bronquíolos terminais e
respiratórios
(2) doenças restritivas, caracterizadas por redução da expansão do parênquima
pulmonar e diminuição da capacidade pulmonar total.
A obstrução do fluxo aéreo expiratório pode ser causada por uma variedade de
condições. Em contraste, as doenças restritivas são identificadas pela capacidade
pulmonar total reduzida e por uma taxa de fluxo expiratório normal ou
proporcionalmente menor.
Os defeitos restritivos ocorrem em duas condições gerais:
(1) distúrbios da parede torácica (p. ex., doenças neuromusculares como
poliomielite, obesidade severa, doenças da pleura e cifoescoliose)
(2) doenças intersticiais e infiltrativas crônicas, como pneumoconioses e fibrose
intersticial de etiologia desconhecida.
Doenças Pulmonares Obstrutivas
Em suas formas prototípicas, estes distúrbios individuais – enfisema, bronquite
crônica, asma e bronquiectasia – possuem características anatômicas e clínicas
distintas
Enfisema e bronquite crônica frequentemente são consideradas como um único
grupo e referidas como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), uma vez
que muitos pacientes apresentam características sobrepostas de lesões tanto em
nível acinar (enfisema) quanto em nível brônquico (bronquite), quase certamente
porque um gatilho extrínseco – o cigarro – é comum a ambas.
Além disso, atualmente sabemos que a doença de pequenas vias aéreas, uma
variante da bronquiolite crônica, contribui para a obstrução tanto no enfisema quanto
na bronquite crônica.
Embora a asma seja distinguida da bronquite crônica e do enfisema pela presença
de um broncoespasmo reversível, alguns pacientes com asma típica sob outros
aspectos também desenvolvem um componente irreversível
Incidência da DPOC
Na maioria dos pacientes, a DPOC é o resultado do uso de cigarros intenso e de
longa duração
Em razão do aumento do tabagismo, de poluentes ambientais e outras exposições
nocivas, a incidência de DPOC aumentou acentuadamente nas últimas décadas e
atualmente está classificada em quarto lugar nos Estados Unidos como causa de
morbidade e mortalidade.
Enfisema
➔ O enfisema é uma condição do pulmão caracterizada pelo aumento
irreversível dos espaços aéreos distalmente ao bronquíolo terminal,
acompanhado por destruição de suas paredes sem fibrose óbvia
Fatores de risco
Existe uma nítida associação entre o hábito intenso de fumar cigarros e o enfisema,
e mulheres e afro-americanos são mais susceptíveis que outros grupos.
Tipos de enfisema
O enfisema é classificado de acordo com sua distribuição anatômica no lóbulo.
Você deve lembrar que o lóbulo é um agrupamento de ácinos, as unidades
respiratórias terminais. Existem quatro tipos principais:
(1) centroacinar
(2) pan-acinar
(3) parasseptal
(4) irregular
Destes, apenas os dois primeiros causam uma obstrução clinicamente significativa
do fluxo aéreo. O enfisema centroacinar é muito mais comum que a forma
pan-acinar, constituindo mais de 95% dos casos.
Enfisema Centroacinar (Centrolobular)
Neste tipo de enfisema, as partes centrais ou proximais dos ácinos, formadas por
bronquíolos respiratórios, são afetadas, enquanto os alvéolos distais são poupados.
Consequentemente, existem tanto espaços aéreos enfisematosos quanto normais
no mesmo ácino e lóbulo. As lesões são mais comuns e geralmente mais severas
nos lobos superiores, particularmente nos segmentos apicais. As paredes dos
espaços enfisematosos frequentemente contêm grandes quantidades de um
pigmento preto. A inflamação ao redor dos brônquios e bronquíolos é comum.
Enfisema Pan-acinar (Panlobular)
Neste tipo, os ácinos estão uniformemente aumentados desde o nível do bronquíolo
respiratório até os alvéolos em fundo cego terminais. O prefixo “pan” refere-se ao
ácino por completo, mas não a todo o pulmão. Em contraste com o enfisema
centroacinar, o enfisema panacinar tende a ocorrer mais frequentemente nas zonas
mais baixas e nas margens anteriores do pulmão e geralmente é mais severo nas
bases. Este tipo de enfisema está associado à deficiência de α1-antitripsina (α1-AT)
Enfisema Acinar Distal (Parasseptal)
Neste tipo, a porção proximal do ácino está normal e a parte distal é
predominantemente envolvida. O enfisema é mais notável em áreas adjacentes à
pleura, ao longo dos septos de tecido conjuntivo lobular e nas margens dos lóbulos.
Ocorre em locais adjacentes a áreas de fibrose, cicatrização ou atelectasia e
geralmente é mais severo na metade superior dos pulmões. Os achados
característicos consistem em múltiplos espaços aéreos aumentados e contínuos, às
vezes formando estruturas císticas. Este tipo de enfisema provavelmente é a base
de muitos casos de pneumotórax espontâneo em adultos jovens.
Aumento do Espaço Aéreo com Fibrose (Enfisema Irregular)
O enfisema irregular, que recebe esse nome porque o ácino é envolvido
irregularmente, está quase invariavelmente associado a uma cicatrização.
Consequentemente, esta pode ser a forma mais comum de enfisema, uma vez que
a pesquisa cuidadosa da maioria dos pulmões na necropsia exibe uma ou mais
cicatrizes derivadas de um processo inflamatório curado. Na maioria dos casos,
estes focos de enfisema irregular são assintomáticos e clinicamente insignificantes.
Patogênese da DPOC
A DPOC é caracterizada por inflamação crônica leve em todas as vias aéreas,
parênquima e vasculatura pulmonar. Macrófagos, linfocitos T CD8+ e CD4+ e
neutrófilos estão aumentados em várias partes do pulmão. As células inflamatórias
ativadas liberam vários mediadores, incluindo leucotrieno B4, IL-8, TNF e outros,
que são capazes de danificar as estruturas pulmonares ou manter uma inflamação
neutrofílica
A hipótese mais plausível para explicar a destruição das paredes alveolares é o
mecanismo de protease-antiprotease, auxiliado e estimulado pelo desequilíbrio
de oxidantes e antioxidantes.
A hipótese do desequilíbrio de protease-antiprotease é baseada na observação de
que pacientes com uma deficiência genética da antiprotease α1-antitripsina
apresentam uma tendência notavelmente maior de desenvolver enfisema pulmonar,
que é aumentada pelo tabagismo
A α1-antitripsina, normalmente presente no soro, em fluidos tissulares e
macrófagos, é um inibidor importante das proteases (particularmente a elastase)
secretadas por neutrófilos durante a inflamação
A seguinte sequência é postulada:
1. Os neutrófilos (a principal fonte de proteases celulares) são normalmente
sequestrados em capilares periféricos, incluindo os do pulmão, e alguns têm acesso
aos espaços alveolares.
2. Qualquer estímulo que aumenta o número de leucócitos (neutrófilos e
macrófagos) no pulmão ou a liberação de seus grânulos contendo protease
aumenta a atividade proteolítica.
3. Com baixos níveis séricos de α1-antitripsina, a destruição do tecido elástico não é
reprimida, resultando em enfisema
Portanto, considera-se que o enfisema resulta do efeito destrutivo de uma elevada
atividade de protease em indivíduos com baixa atividade antiprotease.
A hipótese do desequilíbrio de protease antiprotease também ajuda a explicar o
efeito do fumo no desenvolvimento do enfisema, particularmente a forma
centroacinar, em indivíduos com quantidades normais de α1-antitripsina
Em fumantes, ocorre acúmulo de neutrófilos e macrófagos nos alvéolos.O
mecanismo da inflamação não está totalmente claro, mas possivelmente envolve os
efeitos quimioatraentes da nicotina, assim como os efeitos de espécies reativas de
oxigênio contidas no fumo. Estas ativam o fator de transcrição NF-κB, que aciona os
genes que codificam TNF e quimiocinas, incluindo IL-8. Estes, por sua vez, atraem e
ativam os neutrófilos.
Os neutrófilos acumulados são ativados e liberam seus grânulos, ricos em uma
variedade de proteases celulares (elastase neutrofílica, proteinase 3 e catepsina G),
resultando em lesão tissular
O tabagismo também aumenta a atividade da elastase em macrófagos; a elastase
dos macrófagos não é inibida pela α1-antitripsina e, na verdade, pode digerir
proteoliticamente está antiprotease. Existem cada vez mais evidências de que, além
da elastase, as metaloproteinases da matriz derivadas de macrófagos e neutrófilos
também atuam na destruição dos tecidos.
Normalmente, o pulmão contém um complemento saudável de antioxidantes
(superóxido dismutase, glutationa) que mantém a lesão oxidativa em um mínimo.
A fumaça do tabaco contém espécies reativas de oxigênio (radicais livres) em
abundância, que depletam estes mecanismos antioxidantes, estimulando, assim, o
dano tissular.
Os neutrófilos ativados também contribuem para o pool de espécies reativas de
oxigênio nos alvéolos. Uma consequência secundária da lesão oxidativa é a
inativação das antiproteases nativas, resultando em uma deficiência “funcional” de
α1-antitripsina mesmo em pacientes sem deficiência da enzima.
A perda do tecido elástico nas paredes dos alvéolos que circundam os bronquíolos
respiratórios reduz a tração radial e, consequentemente, causa o colapso dos
bronquíolos respiratórios durante a expiração. Isso provoca uma obstrução funcional
do fluxo aéreo, apesar da ausência de uma obstrução mecânica.
Diversas alterações são observadas:
1. metaplasia de células caliciformes com muco obstruindo a luz.
2. infiltração inflamatória das paredes por neutrófilos, macrófagos, células B
(algumas vezes formando folículos), células T CD4 e CD8+.
3. espessamento da parede bronquiolar devido a hipertrofia de músculo liso e
fibrose peribrônquica.
Em conjunto, essas alterações estreitam a luz bronquiolar e contribuem para a
obstrução das vias aéreas.
Morfologia
O enfisema avançado produz pulmões volumosos, muitas vezes sobrepostos ao
coração e ocultando-o, quando a parede torácica anterior é removida. Em geral, os
dois terços superiores dos pulmões são afetados com maior severidade. Grandes
vesículas ou bolhas apicais são mais características do enfisema irregular
secundário a cicatrização e do enfisema acinar distal.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas do enfisema não aparecem até que pelo menos um terço
do parênquima pulmonar funcionante esteja lesado.
Dispneia geralmente é o primeiro sintoma; ela começa insidiosamente, mas progride
de modo estável. Em alguns pacientes, tosse ou sibilo constitui a queixa principal,
facilmente confundida com asma.
A tosse e a expectoração são extremamente variáveis e dependem da extensão da
bronquite associada.
Perda de peso é comum e pode ser severa a ponto de sugerir um tumor maligno
oculto.
Classicamente, o paciente apresenta um tórax em barril e dispneia, com um
prolongamento óbvio da expiração, senta-se inclinado para frente em uma posição
encurvada e respira por lábios franzidos.
A limitação do fluxo aéreo expiratório, mais bem medido por espirometria, é a chave
para o diagnóstico.
Em indivíduos com enfisema severo, a tosse geralmente é discreta, a super
distensão é severa, a capacidade de difusão é baixa e os valores de gases
sanguíneos estão relativamente normais em repouso. Esses pacientes podem
hiperventilar e permanecer bem oxigenados e, por isso, são chamados de um modo
um tanto inglório de sopradores rosados.
O desenvolvimento de cor pulmonale e, eventualmente, insuficiência cardíaca
congestiva, relacionado à hipertensão vascular pulmonar secundária, está
associado a um prognóstico desfavorável.
A morte na maioria dos pacientes com enfisema é decorrente de (1) acidose
respiratória e coma, (2) insuficiência cardíaca direita e (3) colapso maciço dos
pulmões secundário a pneumotórax.
As opções terapêuticas incluem broncodilatadores, esteroides, bulectomia e, em
pacientes selecionados, cirurgia de redução do volume pulmonar e transplante de
pulmão
Tipos de enfisema
Hiperinsuflação Compensatória (Enfisema). Este termo é usado às vezes para
designar a dilatação dos alvéolos, porém sem destruição das paredes septais, em
resposta à perda de substância pulmonar em outra parte.
Hiperinflação Obstrutiva. Nesta condição, o pulmão se expande porque o ar está
aprisionado em seu interior. Uma causa comum é a obstrução subtotal por um tumor
ou um objeto estranho.
A hiperinflação em lesões obstrutivas ocorre (1) por uma ação de válvula do agente
obstrutor, de modo que o ar entra durante a inspiração, mas não consegue sair na
expiração, ou (2) porque o brônquio pode estar totalmente obstruído, mas, ainda
assim, a ventilação derivada de colaterais pode trazer ar de pontos localizados atrás
da obstrução. Estes colaterais consistem nos poros de Kohn e outras conexões
bronquíolo alveolares acessórias diretas (os canais de Lambert).
Enfisema Bolhoso. Este é um termo descritivo para grandes vesículas ou bolhas
subpleurais (com espaços de mais de 1 cm de diâmetro no estado distendido) que
podem ocorrer em qualquer forma de enfisema
Ocasionalmente, a ruptura das bolhas pode originar um pneumotórax
Enfisema Intersticial. A entrada de ar no estroma de tecido conjuntivo do pulmão,
mediastino ou tecido subcutâneo é chamada de enfisema intersticial
Bronquite crônica
A bronquite crônica é definida clinicamente como tosse persistente com produção
de escarro por, no mínimo, 3 meses em pelo menos 2 anos consecutivos, na
ausência de qualquer outra causa identificável. A bronquite crônica, tão comum
entre fumantes habituais e habitantes de cidades poluídas, não é tão insignificante
quanto se considerava no passado. Quando persiste por anos, ela pode (1)
progredir para DPOC, (2) provocar cor pulmonale e insuficiência cardíaca ou (3)
causar metaplasia atípica e displasia do epitélio respiratório, proporcionando um
terreno fértil para uma transformação cancerosa.
Patogênese
O fator primário ou inicial na gênese da bronquite crônica parece ser uma irritação
de longa duração por substâncias inaladas como fumaça de tabaco (90% dos
pacientes são fumantes) e pó de grãos, algodão e sílica. A característica mais
precoce da bronquite crônica é a hipersecreção de muco nas grandes vias aéreas,
associada a uma hipertrofia das glândulas submucosas na traqueia e nos brônquios.
Proteases liberadas dos neutrófilos, como a elastase neutrofílica e a catepsina, e
metaloproteinases da matriz estimulam esta hipersecreção de muco. Quando a
bronquite crônica persiste, ocorre também aumento acentuado das células
caliciformes das pequenas vias aéreas – brônquios pequenos e bronquíolos –
levando à produção excessiva de muco, que contribui para a obstrução das vias
aéreas. Acredita-se que tanto a hipertrofia das glândulas submucosas quanto o
aumento de células caliciformes constituam reações metaplásicas protetoras contra
a fumaça do tabaco ou outros poluentes (p. ex., dióxido de enxofre e dióxido de
nitrogênio).
O uso de cigarros predispõe à infecção por mais de um mecanismo. Ele interfere
com a atividade ciliar do epitélio respiratório, pode causar lesão direta do epitélio
das vias aéreas e inibe a capacidade de eliminação de bactérias pelos leucócitos
brônquicos e alveolares. Infecções virais também podem causar exacerbações da
bronquite crônica.
Manifestações clínicas
O sintoma primordial da bronquite crônica é uma tosse persistente com produção de
escarro. Durante muitos anos, nenhum outro prejuízo funcional respiratório está
presente, mas, eventualmente, surge dispneia ao esforço. Com a passagem do
tempo, e geralmente com o tabagismo contínuo, outros elementos de DPOC podem
aparecer, incluindohipercapnia, hipoxemia e cianose leve (“inchados azuis”).
A bronquite crônica severa de longa duração geralmente leva a cor pulmonale com
insuficiência cardíaca. A morte também pode resultar do prejuízo adicional da
função respiratória em decorrência de infecções agudas superpostas.
Asma
A asma é um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas que causa episódios
recorrentes de sibilos, falta de ar, opressão torácica e tosse, particularmente à noite
ou no início da manhã. Estes sintomas geralmente estão associados a uma
broncoconstrição difusa, porém variável, e uma limitação do fluxo aéreo, que é ao
menos parcialmente reversível, seja espontaneamente ou com o tratamento.
Os aspectos característicos da doença são: aumento da reatividade das vias aéreas
a uma variedade de estímulos, resultando em broncoconstrição episódica;
inflamação das paredes dos brônquios e aumento da secreção de muco. Alguns
estímulos que desencadeiam as crises em pacientes teriam pouco ou nenhum efeito
em indivíduos com vias aéreas normais. Muitas células atuam na resposta
inflamatória, em particular linfocitos, eosinófilos, mastocitos, macrófagos, neutrófilos
e células epiteliais
Indivíduos com asma apresentam crises de dispneia, tosse e sibilos de severidade
variável decorrentes de episódios súbitos de broncoespasmo. Raramente, um
estado de crises não remitentes, chamado de estado asmático, é fatal; em geral,
esses pacientes têm uma longa história de asma.
Classificação
A asma pode ser classificada em atópica (evidência de sensibilização a alérgenos,
geralmente em um paciente com história de rinite alérgica, eczema) e não atópica
(sem evidência de sensibilização a alérgenos).
Em qualquer delas, os episódios de broncoespasmo podem ser desencadeados por
diversos mecanismos, como infecções respiratórias (especialmente infecções
virais), exposição ambiental a irritantes (p. ex., fumaça, vapores), ar frio, estresse e
exercício.
A asma também pode ser classificada de acordo com os agentes ou eventos que
desencadeiam a broncoconstrição. Estes incluem asma sazonal, induzida por
exercício, induzida por drogas (p. ex., aspirina) e ocupacional, e a bronquite
asmática em fumantes.
Asma Atópica
Este tipo mais comum de asma é um exemplo clássico de reação de
hipersensibilidade mediada por IgE de tipo 1, a doença geralmente começa na
infância e é desencadeada por alérgenos ambientais, como poeira, pólen, excretas
de baratas ou animais e alimentos.
Uma história familiar positiva para asma é comum,
Asma não Atópica
O segundo grupo de indivíduos com asma não apresenta evidências de
sensibilização a alérgenos, e os resultados dos testes cutâneos geralmente são
negativos. Uma história familiar positiva para asma é menos comum nesses
pacientes. Infecções respiratórias causadas por vírus (p. ex., rinovírus, vírus
parainfluenza) constituem gatilhos comuns na asma não atópica. Nesses pacientes,
provavelmente, existe uma irritabilidade excessiva da árvore brônquica subjacente à
asma. Acredita-se que a inflamação induzida por vírus da mucosa respiratória
diminua o limiar dos receptores vagais subepiteliais aos irritantes. Poluentes
inalados do ar, como dióxido de enxofre, ozônio e dióxido de nitrogênio, também
podem contribuir para a inflamação crônica e a hiperreatividade das vias aéreas que
estão presentes em alguns casos.
Asma Induzida por Drogas
Vários agentes farmacológicos provocam asma. A asma sensível a aspirina
representa um tipo raro, mas fascinante, ocorrendo em indivíduos com rinite
recorrente e pólipos nasais. Esses indivíduos são intensamente sensíveis a
pequenas doses de aspirina, assim como a outras medicações anti-inflamatórias
não esteroides, e apresentam não apenas crises asmáticas, mas também urticária
Asma Ocupacional
Esta forma de asma é estimulada por fumaças (resinas, epóxi, plásticos), poeiras
orgânicas e químicas (madeira, algodão, platina), gases (tolueno) e outros
compostos químicos (formaldeído, produtos de penicilina). São necessárias
quantidades mínimas dos compostos químicos para induzir a crise, que geralmente
ocorre após exposição repetida. Os mecanismos subjacentes variam conforme o
estímulo e incluem reações de tipo I, liberação direta de substâncias
broncoconstritoras e respostas de hipersensibilidade de origem desconhecida.
Patogênese
Os principais fatores etiológicos na asma atópica consistem em predisposição
genética à hipersensibilidade de tipo I (“atopia”) e exposição gatilhos ambientais que
ainda são pouco definidos
Postula-se que a herança de genes de susceptibilidade torne os indivíduos
propensos a desenvolver reações intensas de TH2 contra antígenos ambientais
(alérgenos) que são ignorados ou despertam respostas inofensivas na maioria dos
indivíduos.
Nas vias aéreas, o cenário para a reação é estabelecido pela sensibilização inicial a
alérgenos inalados, que estimulam a indução de células TH2. As células TH2
secretam citocinas que promovem uma inflamação alérgica e estimulam a produção
de IgE e outros anticorpos pelas células B. Essas citocinas incluem IL-4, que
estimula a produção de IgE; IL-5, que ativa eosinófilos recrutados localmente; e
IL-13, que estimula a secreção de muco das glândulas submucosas brônquicas e
também promove a produção de IgE por células B
Como em outras reações alérgicas, IgE reveste os mastócitos submucosos, e a
exposição repetida ao alérgeno faz com que os mastócitos liberem o conteúdo dos
grânulos e produzam citocinas e outros mediadores, que coletivamente induzem a
reação de fase inicial (hipersensibilidade imediata) e a reação de fase tardia.
Reação inicial
A reação inicial é dominada por broncoconstrição, aumento da produção de muco e
graus variáveis de vasodilatação com aumento da permeabilidade vascular. A
broncoconstrição é desencadeada pela estimulação direta de receptores vagais
(parassimpáticos) subepiteliais por meio de reflexos centrais e locais (incluindo
aqueles mediados por fibras C sensitivas não mielinizadas).
Reação de fase tardia
A reação de fase tardia consiste, em grande parte, em inflamação com recrutamento
de leucócitos, notavelmente eosinófilos, neutrófilos e mais células T. O recrutamento
de leucócitos é estimulado por quimiocinas produzidas por mastócitos, células
epiteliais e células T e por outras citocinas. Sabe-se que as células epiteliais
produzem uma grande variedade de citocinas em resposta a agentes infecciosos,
drogas e gases e também a mediadores inflamatórios. Esta segunda onda de
mediadores estimula a reação tardia. A principal proteína básica dos eosinófilos, por
sua vez, causa lesão epitelial e maior constrição das vias aéreas
“Suspeitos” na asma aguda
A longa lista de “suspeitos” na asma aguda pode ser subclassificada pela eficácia
clínica da intervenção farmacológica com inibidores ou antagonistas dos
mediadores. O primeiro (e desalentadoramente pequeno) grupo inclui mediadores
propostos, cujo papel no broncoespasmo é claramente evidenciado pela eficácia
das intervenções farmacológicas:
(1) os leucotrienos C4, D4 e E4, mediadores extremamente potentes que causam
broncoconstrição prolongada assim como aumento da permeabilidade vascular e
aumento da secreção de muco, e
(2) a acetilcolina, liberada dos nervos motores intrapulmonares, que pode causar a
constrição da musculatura lisa das vias aéreas pelo estímulo direto dos receptores
muscarínicos.
Um segundo grupo inclui agentes presentes na cena do crime que possuem
potentes efeitos de tipo asmático, mas cujo papel real na asma alérgica aguda
parece pequeno com base na ausência de efi cácia de antagonistas potentes ou
inibidores da síntese:
(1) a histamina, um potente broncoconstritor;
(2) a prostaglandina D2, que estimula broncoconstrição e vasodilatação; e
(3) o fator ativador de plaquetas, que causa a agregação das plaquetas e a
liberação de histamina e serotonina de seus grânulos.
Esses mediadores ainda podem mostrar-se importantes em outros tipos de asma
crônica ou não alérgica.
Finalmente, um grande terceiro grupo compreende os suspeitos para os quais
antagonistasou inibidores específicos não estão disponíveis ou ainda não foram sufi
cientemente estudados. Estes incluem numerosas citocinas, como IL-1, TNF e IL-6
(algumas das quais estão presentes em um estado pré-formado no interior dos
grânulos dos mastócitos), quimiocinas (p. ex., eotaxina), neuropeptídeos, óxido
nítrico, bradicinina e endotelinas.
Obviamente, está claro que múltiplos mediadores contribuem para a resposta
asmática aguda. Além disso, a composição desta sopa de mediadores pode diferir
entre diferentes indivíduos ou tipos de asma
Genética da Asma
A asma representa um traço genético complexo no qual múltiplos genes de
susceptibilidade interagem com fatores ambientais para iniciar a reação patológica.
Como em outros traços complexos, há uma variabilidade considerável na expressão
desses genes e nas combinações de polimorfismos presentes em pacientes
individuais, e mesmo na importância e reprodutibilidade dos polimorfismos
relatados. Muitos destes afetam a resposta imunológica ou a remodelagem dos
tecidos. Alguns genes podem influenciar o desenvolvimento da asma, enquanto
outros modificam a severidade da asma ou a resposta do paciente à terapia
“Remodelagem das vias aéreas”, incluem:
1. Espessamento geral da parede das vias aéreas
2. Fibrose abaixo da membrana basal (decorrente do depósito de colágeno de
tipos l e III abaixo da membrana basal clássica composta por colágeno de
tipo IV e laminina)
3. Aumento da vascularidade
4. Aumento do tamanho das glândulas submucosas e metaplasia mucosa das
células epiteliais das vias aéreas
5. Hipertrofia e/ou hiperplasia dos músculos da parede brônquica (este aspecto
levou à nova terapia de termoplastia brônquica, na qual uma corrente de
radiofrequência é aplicada às paredes das vias aéreas centrais por meio de
uma sonda inserida por broncoscopia, que reduz a hiper-reatividade das vias
aéreas por, pelo menos, um ano).
Embora a obstrução aguda do fluxo aéreo seja atribuída primariamente a
broncoconstrição muscular, edema agudo e obstrução por muco, a remodelagem
das vias aéreas também pode contribuir. Em geral, acredita-se que a remodelagem
das vias aéreas também contribua para a obstrução crônica irreversível das vias
aéreas, embora isso seja difícil de comprovar.
Manifestações clínicas
O ataque asmático agudo clássico dura até várias horas. Em alguns pacientes,
estes sintomas de opressão torácica, dispneia, sibilos e tosse com ou sem produção
de escarro persistem constantemente em um baixo nível.
Em sua forma mais severa, o estado asmático, o paroxismo agudo severo persiste
por dias e até mesmo semanas e, nessas circunstâncias, a obstrução do fluxo aéreo
pode ser tão extrema a ponto de causar cianose severa e até mesmo a morte.
O diagnóstico clínico é facilitado pela demonstração de aumento na obstrução do
fluxo aéreo (a partir dos níveis basais), dificuldade na exalação (expiração
prolongada, sibilos), elevação da contagem de eosinófilos no sangue periférico e o
achado de eosinófilos, espirais de Curschmann e cristais de Charcot-Leyden no
escarro (particularmente em pacientes com asma atópica).
No caso usual, com intervalos de ausência de dificuldade respiratória, a doença é
mais desanimadora e incapacitante que letal, representando um problema maior em
mulheres adultas que em homens.
Histologicamente, os tampões de muco contém espirais de epitélio descamado, que
originam os conhecidos tampões mucosos de forma espiral chamados de espirais
de Curschmann (estes resultam da obstrução dos ductos das glândulas mucosas
subepiteliais por tampões de muco posteriormente expelidos ou de tampões nos
bronquíolos). Numerosos eosinófilos e cristais de CharcotLeyden estão presentes;
os últimos consistem em coleções de cristaloides compostos por uma proteína de
ligação de lisofosfolipase eosinofílica chamada de galectina-10
Classificação de GOLD