Morte celular- apoptose

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MORTE CELULAR: APOPTOSE
Estado normal = Homeostasia 
· A partir do momento que se espoe a célula a uma lesão (stress), ela pode ser reversível (a célula volta ao seu estado normal ou se adapta a lesão) ou irreversível 
Causas de lesão celular 
1. Hipóxia ou Anóxia (dificuldade de oxigenação)
2. Agressão física 
3. Agentes infecciosos 
4. Deficiências ou desbalanço nutricional 
5. Desarranjos genéticos 
6. Carga de trabalho alterada 
7. Toxinas 
8. Disfunção imunológica 
9. Idade 
Mecanismo de Apoptose: a célula se torna retraída (encolhe de tamanho), o núcleo da célula se fragmenta, esse fragmento de núcleo junto com as organelas vão ser eliminados dentro de estruturas chamadas de corpos apoptóticos (são pequenos fragmentos dessa célula que contém os restos de seu material) onde são fagocitados pelos macrófagos e pelas células dendríticas e o tecido morto é removido sem o corpo gerar uma comoção com a morte celular.
Condições patológicas que podem levar a apoptose 
1. Lesão de DNA (ex: quimioterapia)
2. Acúmulo de proteínas (ex: mutações) 
3. Infecções (ex: vírus)
4. Atrofias patológica (ex: obstrução renal) 
· Quem estimula a célula a sofrer apoptose é um conjunto de enzimas chamadas Caspases que são enzimas que se encontram dentro de todas as células do corpo. Existem 2 vias:
· Via intrínseca ou mitocondrial (organela envolvida na morte celular é a mitocôndria)
· Via extrínseca ou iniciada por receptor de morte (receptores da membrana celular que após da sua ativação, serão responsáveis por ativar sinalizadores dentro da célula que irão iniciar a morte celular)
Via extrínseca
· Todas as células do corpo possuem receptores chamados de FAS e receptores de TNF (fator de necrose tumoral) 
· Se a célula for uma velha, tumoral, cancerígena ou se ela sofreu alguma lesão, ela ativa seus receptores FAS e TNF 
· Através da via extrínseca, a célula sinaliza ao meio externo que está doente e entra em contato com a molécula chamada FASL e o receptor TNF, essa interação vai adaptar proteínas intracitoplasmáticas (proteínas adaptadoras) que vão servir para ativar um grupo de Caspases chamadas de Caspases desencadeantes (elas estão presentes no citoplasma da célula mas não são ativadas numa célula saudável) e vão ativar as caspases executoras (a partir desta ativação não é possível reverter a morte celular) 
Via intrínseca 
· Na célula em homeostase, tem-se um fator de crescimento que serve como um sinal de sobrevivência para a célula que vai estimular a célula a produzir proteínas chamadas de antiapoptóticas que na mitocôndria, elas mantém os canais mitocondriais fechados fazendo com que o conteúdo mitocondrial fique restrito a mitocôndrias, então a célula sobrevive por conta dos mecanismos de homeostase 
· Já na via intrínseca da apoptose, seja por uma irradiação que leva a uma lesão no DNA ou pelo armazenamento de proteínas mal dobradas, qualquer um destes 3 mecanismos vai ativar uma serie de sensores dentro da células que são antagonistas ao BCL-2, impedindo que essa proteína antiapoptótica mantesse os canais mitocondriais fechados ou estes sensores podem ativar os canais mitocondriais conhecidas como proteínas Pró apoptóticas que são chamadas de Bax e Bak que através da abertura desses canais mitocondriais tem-se o extravasamento das proteínas que deveriam estar dentro das mitocôndrias e a principal proteína é a Citocromo C ( uma vez fora da mitocôndria, vão ativar as Caspases desencadeantes, que vão ativar as Caspases executora, levando a célula a morte 
· Após isso as etapas são as mesmas a da via extrínseca. A ativação de um grupo de enzimas chamadas de endonucleases que vao dissolver e fragmentar o núcleo da célula em pequenos pedaços e as caspases executoras são responsáveis por degradação do citoesqueleto celular, com isso, a célula perde a sua conformação normal e as organelas da célula morta, fragmentos nucleares e o citoplasma vão formar uma bolha que se solta, formando pequenos fragmentos chamados de corpos apoptóticos que em seu exterior, existem células conhecidas como ligantes para os receptores dos fagócitos que vao fagocitar, degradar e eliminar o corpo apoptótico sem causar uma lesão uma lesão inflamatória 
· A caspase envolvida na via intrínseca é a caspase de número 9
· A ativação pela via extrínseca (via receptor de morte) a caspase envolvida é a 8 
· As caspases 8 e 9 são as desencadeantes 
· Qualquer uma delas pode ativar as Caspases 3, 6, 7 e 12 conhecidas como as caspases executoras que vão ativar as nucleases (responsáveis pela fragmentação citoplasmática) e degradar o citoesqueleto e a matriz nuclear para que se formem os corpos apoptóticos
· Dentro do tecido que esta passando pela apoptose é possível observa-la em diversas etapas como: Célula apoptótica inicial (diminuição da célula), Intermediaria (formação de bolhas) e Tardia (formação dos corpos apoptóticos)
· Os corpos apoptótico são responsáveis por evitar o extravasamento do conteúdo citoplasmático pro meio externo, e com isso acontece a remoção das células do tecido sem desenvolver um processo inflamatório 
REMOÇÃO DAS CELULAS APOPTÓTICAS
· Existe uma molécula chamada de Fosfatidilserina que em condições normais, ela se encontra anexada a membrana interna da membrana celular 
· Durante o processo de apoptose, no momento em que se forma a bolha, ocorre uma inversão de algumas áreas da membrana citoplasmática e a molécula de fosfatidilserina fica no meio extracelular 
· Os fagócitos não reconhecem essa molécula como normal do corpo e ao entrarem em contato com a fosfatidilserina vão conectar seus receptores ao corpo apoptótico, vão realizar a fagocitose, degradação e a eliminação