bmf777-240621-aula5

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Tópicos Especiais
em Química Medicinal 
Código: BMF-777
Carga Horária: 45 horas 
Créditos: 3 créditos
Aula 5 – 24/06
Inflammation = Non-transmissible 
Multifactorial Chronical Diseases 
Inflammatory
diseases
IcosanoidsPDE4
GPCR´s
mPGES-1
cPLA2a
LTA4H
CRTH2
MK2
Syk(TK)
Jak1
IKKb
BTK
CCR1 
CB2
GR
S1PL
COX-2 
COX-1b COX-1
5-LOX
FLAP
PDR
Kinases
TNFa
p38MAP
CCR2 
S1P
SK1
SK2
CTLA4
Jak2
Jak3
IL-6R
GM-CSF
PADi
* K Chaudhari, S Rizvi, BA Syed, Nature Rev Drug Discov 2016, 15, 305
The global RA market
in 2014: US$ 19.7 bi;
TNFa 77%; 
Biologics 20%*
p38 MAPK
Trombina,
ADP
Cascata do Ácido Araquidônico
flogistíco
Citoproteção
algésico
(>BDC)
algésico
Coxibes
1999 – lançamento
09/2004 – retirado*
(APPROVe test)
2004 - US$ 2.5 bilion
* P. Juni et al., “Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta-analysis”, Lancet 2004, 364, 2021
Deracoxib* (DeramaxxR)
Cimicoxib, Tiracoxib
C. M. Corrêa, A.F. de Paula, G. M.S. da Silva, C. M.R. Sant’Annaa,C.A. M. Fraga, E.J. Barreiro, Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 422
COX-1 active site with lumiracoxib
and diclofenac
http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Diclofenac.svg
http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Lumiracoxib.svg
CO2H
NH2
H3C
CH3
C5H11NO2
valina
CO2H
NH2
CH3
H3C
C6H13NO2
isoleucina
Diferenças entre COX-1 e COX-2
homólogos
valina
isoleucina
COX-2 COX-2
COX-2 COX-1
Em verde o diclofenaco e em laranja o lumiracoxibe; Em B observa-se as fortes interações do
carboxilato com Arg-120 e ligação-H com Tyr-355 na COX-1; a presença da isoleucina-384,
nesta isoforma, induz orientação distinta dos pontos farmacofóricos dos inibidores, permitindo
que a metila do lumiracoxibe previna estas interações, possíveis na COX-2. Nesta isoforma,
ambos inibidores tem interações-H com Tyr-385 enquanto que o lumiracoxibe interage também
com a Ser-530. Em suma temos, neste caso, um duplo efeito-Me do ligante e do biorreceptor.
PGF2a em cães provoca
severa broncoconstrição
PGE2 em cães provoca
intensa broncodilatação
PGE2
PGF2a
PGE2PGF2a
The Methylation Effect in Medicinal Chemistry
E. J. Barreiro, A. E. Kümmerle and C. A. M. Fraga
Chem. Rev. 2011, 111, 5215-5246
CH3
15 Da
dx.doi.org/10.1021/cr200060g
XXV Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal
[Link]
http://www.evqfm.com.br/xxv_evqfm/index.php/atividades/cursos
• Quais grupos funcionais da
Química Orgânica, a 
Química Medicinal deve 
estudar prioritariamente, para 
identificar novos compostos-
protótipos, candidatos a novos 
fármacos ?
Os grupos funcionais e os fármacos
N
H
NH3C
S
N
H
N
H
H3C
N
CN
N
N
Cl
HN CH3
O
N
COOHO
HS
CH3H
O N
H
CH3
OH
CH3
HN
N
N
N
O CH3
CH3
O CH3
S
N
N
O O
H3C
N
OH
O
F
Cl
O
F3C
H
N
CH3
NCl
HN
N CH3
CH3
CH3
S
H2N
O O
N
N
CF3
H3C
HN
N N
N
O
OH
O
H2N
HN
N N
F
O
COOH
Características estruturais comuns aos onze fármacos :
➢ São substâncias com singela diversidade química; 
➢Têm 15 funções químicas: alcano, areno, álcool, tiol, haleto, 
éter, tio-éter, amina, cetona, amida, ácido carboxílico, N-óxido, 
amidina, sulfonamida, nitrila;
➢ são moléculas pequenas, valiosas & inteligentes !
➢ Representam inovações terapêuticas importantes: aciclovir,
fluoxetina, cloroquina, clordiazepóxido, propranolol, captopril,
haloperidol, celecoxibe, sildenafila, ciprofloxacina, cimetidina;
➢ pertencem a 08 classes terapêuticas distintas: > SNC;
➢ Possuem apenas 7 elementos químicos: C,H,O,N,S,F,Cl;
➢ 10/11 possuem heteroátomos, 10/11 têm heterocíclos;
➢ 11/11 são multicíclicos (< cinco anéis);
➢ 10/11 possuem sub-unidades aromáticas; 
➢ 11/11 são de origem sintética, como > 88% dos fármacos;