TUTORIAL 4 - Hipopituitarismo

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Hipopituitarismo
1. Definir hipopituitarismo. 
2. Conhecer a Síndrome Addisoniana (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
3. Conhecer o Hipotireoidismo central (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
4. Conhecer o diabetes insipidus (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
5. Conhecer o hipogonadismo hipogonadotrófico (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
6. Conhecer o diagnóstico, tratamento e acompanhamento da urgência do caso clínico.
Definir hipopituitarismo. 
O hipopituitarismo se refere à redução de um ou mais hormônios hipofisários decorrente de condições que acometem a região hipotálamo-hipofisária. O termo panhipopituitarismo é comumente utilizado quando há redução dos níveis de todos ou de vários hormônios hipofisários ao mesmo tempo.
O hipopituitarismo consiste na deficiência parcial ou completa de um ou mais hormônios hipofisários. Resulta de uma alteração primária da hipófise ou de uma secundária à disfunção hipotalâmica, devido a causas adquiridas ou, com menos frequência, decorre de heranças genéticas.1 
O quadro clínico e as complicações do hipopituitarismo dependem da etiologia, do tipo e da gravidade da insuficiência hormonal. A reserva funcional da hipófise é grande, e as manifestações clínicas do hipopituitarismo são evidentes apenas quando ocorre o comprometimento de, pelo menos, 75% de seu parênquima. As deficiências na secreção dos hormônios hipofisários manifestam-se, em geral, na seguinte ordem: gonadotrofinas (LH, FSH), hormônio de crescimento (GH) ou somatotrofina, tireotrofina (TSH), seguida de corticotrofina (ACTH) e, por último, prolactina (PRL).2
Epidemiologia 
É uma condição rara, com a incidência de 4,2 em 100 mil pessoas/ano e com a prevalência de 45 em 100 mil pessoas. Pode ter várias etiologias, e o quadro clínico varia conforme o tipo de deficiência hormonal, a velocidade de instalação, o sexo, a idade e a causa do hipopituitarismo. Geralmente é um quadro muito subdiagnosticado, e o diagnóstico costuma s*er tardio devido às manifestações clínicas inespecíficas.
Etiologia 
O hipopituitarismo é um evento primário causado pela destruição da adeno-hipófise ou pela deficiência de fatores estimulantes hipotalâmicos que normalmente atuam sobre a hipófise. As etiologias são divididas de acordo com a idade de aparecimento e mecanismo, conforme descrição no Quadro 49.1.
 
Conhecer a Síndrome Addisoniana (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
INSUFICIÊNCIA SUPRARRENAL 
i NTRODUÇÃO
A insuficiência adrenocortical pode ser primária (doença de Addison), consequente à destruição do córtex adrenal ou falência metabólica na produção hormonal, ou secundária, ocorrendo por deficiência na produção de ACTH pela hipófise (Tabela 5).
A doença de Addison é pouco frequente e com prevalência desconhecida em nosso meio. É mais encontrada em mulheres, na proporção de 2,6:1,
sendo habitualmente diagnosticada entre 20-40 anos. A insuficiência adrenal secundária é mais comum. Apesar da raridade da hipofunção do córtex adrenal, devemos sempre ficar atentos para o seu diagnóstico, uma vez que se trata de uma doença potencialmente fatal. Muitas vezes o atraso diagnóstico se deve à natureza pouco específica de seus sintomas, sendo estes inicialmente atribuídos a outras condições como infecções virais, fadiga crônica ou depressão.
ETIOLOGIA E TIOLOGIA 
1. Doença de Addison
A etiologia da doença de Addison tem variado com o tempo. Nos EUA, até a década de vinte do século passado, a tuberculose era a causa mais frequente. Desde 1950, a adrenalite autoimune responde pela maioria dos casos (75-85%). A maior parte dos casos restantes (10-20%) é ainda devido à tuberculose. No Brasil, a tuberculose, por ser muito prevalente, ainda é responsável por uma proporção de casos de doença de Addison significativamente maior do que a encontrada nos países industrializados. No entanto, devemos lembrar que a principal causa de insuficiência adrenal é a forma secundária (ACTH baixo), decorrente do uso crônico de glicocorticoides exógenos 
Embora quase metade dos pacientes com atrofia autoimune (adrenalite) possua anticorpos circulantes, a destruição da glândula se dá pela ação de linfócitos citotóxicos. Em alguns raros casos observa-se a presença de anticorpos contra receptores do ACTH que bloqueiam a ação deste hormônio hipofisário sobre o córtex da suprarrenal. Mutações no gene do receptor também têm sido descritas.
As suprarrenais são as glândulas endócrinas mais frequentemente acometidas em pacientes com Aids. O envolvimento pode ser secundário a infecções oportunistas (tuberculose, citomegalovírus, micobactérias atípicas, micoses etc.), ao uso de determinadas drogas (rifampicina, cetoconazol etc.) e a lesões metastáticas (sarcoma de Kaposi, linfomas).
I – Insuficiência Adrenal Primária (doença de Addison)
1 - Destruição Anatômica da Glândula 
- Atrofia adrenal idiopática: adrenalite autoimune (associada ou não à síndrome poliglandular). 
- Infecções: tuberculose, hanseníase, micoses (paracoccidiodomicose, histoplasmose, criptococose etc.), infecções virais – especialmente CMV na Aids. 
- Doenças infiltrativo-neoplásicas: metástases (pulmão, mama, rim), linfomas. 
- Doenças infiltrativo-metabólicas: amiloidose e hemocromatose. 
- Hemorragia adrenal: trauma, cirurgia, uso de anticoagulantes, síndrome antifosfolipídio primária, sepse, metástases etc. 
- Remoção cirúrgica: adrenalectomia bilateral. 
2 - Falência Metabólica da Produção Hormonal 
- Hiperplasia suprarrenal congênita. 
- Inibidores enzimáticos (metirapona, cetoconazol, aminoglutetimida, etomidato). 
- Agentes citotóxicos.
3 - Anticorpos Antirreceptores do ACTH 
4 - Mutação no Gene do Receptor do ACTH 
5 - Causas Genéticas: hipoplasia adrenal congênita, adrenoleucodistrofia, síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Smith-Lemli-Opitz etc. 
II – Insuficiência Adrenal Secundária
1 - Supressão do Eixo Hipotálamo-Hipofisário (uso de glicocorticoides exógenos). 
2 – Hipopituitarismo 
- Congênito. 
- Adquirido (síndrome de Sheehan, tumores hipofisários e hipotalâmicos, apoplexia hipofisária, hipofisite linfocítica etc.).
O envolvimento adrenal pelo Paracoccidioides brasiliensis tem sido observado em regiões brasileiras onde esta micose é endêmica (Sul, Sudeste e Centro-Oeste).
Independente da etiologia, para que a insuficiência adrenal primária se manifeste, é necessário que mais de 90% do córtex adrenal seja afetado. Este fenômeno justifica a raridade de insuficiência suprarrenal na presença de metástases bilaterais provenientes de carcinomas de pulmão, mama, rim ou intestino. Drogas que inibem a esteroidogênese adrenal (cetoconazol, metirapona e aminoglutetimida) ou aumentem o clearance metabólico dos esteroides adrenais (rifampicina) usualmente só causam insuficiência adrenal se administradas em altas doses ou na presença de uma patologia adrenal de base que limite a reserva secretória da glândula.
Na hiperplasia adrenal congênita, observa-se deficiência de enzimas (principalmente a 21-hidroxilase), importantes nas vias biossintéticas da adrenal; o resultado é o hipocortisolismo.
A adrenoleucodistrofia, uma doença rara ligada ao cromossomo X, compromete a adrenal e o sistema nervoso central. Esta desordem deve ser considerada quando a insuficiência adrenal acometer um indivíduo jovem do sexo masculino que apresente distúrbios neurológicos, como espasticidade de membros inferiores e/ ou distúrbios das funções vesical e sexual.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
1. Doença de Addison
As manifestações da insuficiência adrenal primária refletem a deficiência de glicocorticoides (astenia, perda de peso, anorexia, náuseas e vômitos, hipotensão arterial etc.), mineralocorticoides (avidez por sal, hipovolemia, hipotensão, hipotensão ortostática, hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica leve) e androgênios adrenais (redução da pilificação axilar e corporal em mulheres) – Tabela 7.
Principais Sintomas e Sinais da Doença de Addison 
Sintomas/Frequência
Fraqueza, astenia e perda de peso(97-100%). 
Astenia (90-100%).
Sintomas gastrointestinais (92%): - Náuseas (86%); - Vômitos (75%); - Constipação (33%); - Dor abdominal (30-35%); - Diarreia (16%).
Avidez por sal (20%). 
Sintomas posturais (12%). 
Mialgias ou artralgias (6-13%). 
Amenorreia (20-25%).
Sinais/Frequência 
Perda de peso (100%). 
Hiperpigmentação (92-94%). 
Hipotensão (PS ˂ 110 mmHg) (88-94%). 
Vitiligo (10-20%).
Calcificação auricular (5%).
Hiperpigmentação cutâneo-mucosa é um clássico achado do exame físico na doença de Addison, uma vez que decorre do excesso de ACTH, β-lipotrofina e β-MSH, todos componentes da Macromolécula Pró-Opiomelanocortina (POMC). Esta hiperpigmentação pode ser generalizada ou notada somente em torno dos lábios, gengiva, linhas da palma da mão, leito ungueal, mamilos, aréolas, em áreas expostas ao sol e em locais sujeitos a pressões, como dedos dos pés, cotovelos e joelhos. Cicatrizes formadas após a instalação da doença tornam-se igualmente hiperpigmentadas.
As anormalidades da função gastrointestinal podem ser as manifestações iniciais. Náuseas, vômitos, anorexia com perda ponderal e dor abdominal são os principais achados. Esta última pode ser tão intensa que simula, em alguns casos, um abdome agudo.
Sintomas psiquiátricos, como depressão, psicose, alteração de memória e confusão mental, podem estar presentes.
Achados Laboratoriais
O laboratório inespecífico auxilia muito na suspeita diagnóstica. Ele revela hiponatremia + hipercalemia + tendência à hipoglicemia, além de anemia normocítica normocrômica, eosinofilia, basofilia e linfocitose relativa, bem como uma discreta neutropenia. A hipoglicemia, embora não seja muito comum, pode acometer indivíduos durante jejum prolongado, ou intercorrências como náuseas/vômitos e infecção.
Crise Adrenal Aguda ou Crise Addisoniana
Representa um estado de insuficiência adrenal aguda que pode ocorrer em pacientes com doença de Addison expostos ao estresse de infecções, cirurgia ou desidratação (por privação de sal, diarreia ou vômitos), seja por falta do diagnóstico prévio da doença, seja porque não se fez o ajuste adequado das doses do glicocorticoide necessário para essas situações.
Pode também ocorrer em indivíduos com hipotireoidismo autoimune com insuficiência adrenal primária, caso a reposição dos hormônios tireoidianos seja feita sem a administração concomitante do glicocorticoide. O hipotireoidismo reduz o catabolismo do cortisol; a normalização da função tireoidiana, ao restaurar o catabolismo hormonal, pode revelar o estado de hipoadrenalismo.
Crise adrenal aguda também pode ser secundária à apoplexia suprarrenal (hemorragia adrenal bilateral), como manifestação da síndrome de Waterhouse-Friederichsen (necrose hemorrágica associada à sepse por Gram-negativos ou à meningogococcemia). Hemorragia adrenal pode ser vista no recém-nascido (parto laborioso ou diátese hemorrágica) ou ser secundária ao uso de anticoagulantes, trauma ou cirurgia abdominal, leucemia, trombose de veia adrenal, metástase ou venografia bilateral. Uma das principais causas é a síndrome do anticorpo antifosfolipídeo primária.
Como manifestações clínicas podemos citar: febre alta (do hipocortisolismo), anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal de forte intensidade (pseudo-abdome agudo), fraqueza, apatia, depressão, confusão mental (podendo evoluir e chegar ao coma), hipotensão e choque. A hiperpigmentação, quando presente, nos facilita o diagnóstico. Na síndrome de Waterhouse-Friederichsen, podem estar evidentes petéquias e equimoses.
Outros achados incluem: uremia, hiponatremia, hipercalemia (se houver hipoaldosteronismo), linfocitose, eosinofilia, basofilia e hipoglicemia. A hipercalcemia, por razões desconhecidas, pode estar presente em 10-20% dos casos.
Qualquer paciente que apresente dor abdominal ou em flanco inexplicáveis, colapso vascular, hiperpirexia, vômitos ou hipoglicemia, deve ser tratado empiricamente e investigado para insuficiência adrenal aguda.
DIAGNÓSTICO
O cortisol sérico plasmático deve ser o primeiro exame a ser solicitado. Um valor do cortisol plasmático às oito horas da manhã menor do que 10 µg/dl é muito sugestivo, e um valor inferior a 3-5 µg/dl é quase patognomônico de insuficiência adrenal, enquanto um cortisol superior a 18-20 µg/dl torna o diagnóstico bastante improvável. Níveis intermediários não possibilitam a definição da reserva adrenal, tornando necessária a realização do teste de estímulo com ACTH (teste da cortrosina).
O exame mais importante para confirmar a insuficiência adrenal é o teste de estimulação rápida com ACTH. Este teste consiste na administração de um ACTH humano sintético (cortrosina ou cosintropina), na dose de 250 µg por via IM ou IV, seguida da dosagem do cortisol sérico após 30 e 60 minutos. Este exame pode ser realizado a qualquer hora do dia. Um pico de cortisol ≤ 18-20 µg/dl confirma o diagnóstico de insuficiência adrenal, que pode ser primária ou secundária com atrofia adrenal, dúvida esta resolvida pela dosagem do ACTH plasmático. Uma resposta normal (pico de cortisol > 18-20 µg/dl) exclui tanto a insuficiência adrenal primária como franca insuficiência adrenal secundária com atrofia adrenal. Não descarta, contudo, a possibilidade de insuficiência adrenal secundária sem atrofia da glândula (deficiência parcial de ACTH). Alguns autores defendem a realização desse teste com a dose de 1 µg de cortrosina, advogando que assim se conseguiria aumentar a sensibilidade do teste por diagnosticar disfunção adrenal pré-clínica (ou seja, se o indivíduo recebesse a dose padrão de 250 µg de cortrosina, poderia responder, deixando passar o diagnóstico de disfunção pré-clínica). O teste da cortrosina não se faz necessário para os casos em que o cortisol basal já está baixo o suficiente (< 3-5 µg/dl, dependendo da bibliografia usada) para fornecer o diagnóstico de insuficiência adrenal. Outro teste que pode ajudar na diferenciação entre causas primárias e secundárias é o Teste de Tolerância à Insulina (ITT), descrito adiante.
O próximo passo é solicitar a dosagem do ACTH plasmático. Na doença de Addison, este hormônio caracteristicamente excede o limite superior do normal (VR 10-60 pg/ml) e usualmente está acima de 200 pg/ml. A elevação dos níveis é precoce, podendo estar presente em uma fase em que as adrenais ainda respondam normalmente ao teste de estímulo com ACTH, ou seja, a dosagem do ACTH plasmático poderia servir como um importante screening para insuficiência adrenal primária... Na insuficiência adrenal secundária, o ACTH encontra-se baixo ou normal.
Se o teste da estimulação rápida com ACTH for negativo e o ACTH plasmático for normal, podemos ainda estar diante de uma insuficiência adrenal secundária sem atrofia da glândula (deficiência parcial de ACTH). Portanto, em casos clinicamente suspeitos, vale a pena solicitar exames que testam diretamente a capacidade hipofisária de secretar ACTH. Vejamos quais são estes exames...
Teste de tolerância à insulina: consiste na dosagem do cortisol basal, 30 a 60 minutos após a administração da insulina regular na dose de 0,05 U/kg por via venosa. Este teste baseia-se no fato de que a hipoglicemia induz uma resposta de estresse do sistema nervoso central, aumenta a liberação do CRH e, consequentemente, a secreção de ACTH e cortisol. A resposta normal do cortisol plasmático é um incremento > 8 mg/dl e um pico > 18 mg/dl. Uma resposta do cortisol normal exclui insuficiência adrenal e baixa reserva pituitária. É necessário que a glicemia caia para menos de 40 mg/dl para uma interpretação adequada do teste. Este teste está contraindicado em pacientes idosos, pacientes que apresentem doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou patologias que cursem com convulsões. Nestes casos, deve-se optar pelo teste da metirapona ou do glucagon.
Teste do glucagon: administra-se 1 mg de glucagon (em pacientes obesos 1,5 mg) por via SC. Depois o cortisol é dosado com 0, 90, 120, 150, 180 e 240 minutos. Os critérios para a resposta do cortisol são os mesmos esperados com o teste de tolerância à insulina, porém,por se tratar de um estímulo menos potente, está mais sujeito a produzir resultados equivocados. O teste é mais seguro do que o teste da insulina, tendo como efeito colateral apenas náuseas.
Teste de metirapona: a metirapona bloqueia a síntese do cortisol, inibindo a enzima 11-beta-hidroxilase, que converte o 11-desoxicortisol em cortisol. Isso estimula a secreção do ACTH que, por sua vez, estimula a secreção do 11-desoxicortisol, assim como a concentração urinária dos 17-hidroxicorticosteroides. Administra-se 30 mg/ kg à meia-noite e dosa-se o 11-desoxicortisol e ACTH na manhã seguinte. Uma resposta normal consiste em um nível de 11-desoxicortisol > 7 mcg/dl e um ACTH > 100 pg/ml. Valores menores confirmam a insuficiência adrenocortical.
Pode-se realizar a dosagem de Anticorpos Anticórtex Adrenal (ACA), que podem ser encontrados em 60-80% dos pacientes com doença de Addison autoimune. A enzima 21-hidroxilase parece ser o principal antígeno reconhecido pelos ACA.
A imagem das adrenais, preferencialmente por TC, pode revelar dados sugestivos como glândulas de tamanho normal ou reduzido no caso de doença autoimune, adrenais aumentadas podendo apresentar calcificações nas etiologias infecciosas (ex.: tuberculose), além de poder revelar a presença de hemorragias, tumores primários e metástases.
Meninos com insuficiência adrenal sem evidência de adrenalite autoimune ou causas infecciosas devem ser investigados para adrenoleucodistrofia, com a determinação dos ácidos graxos de cadeia muito longa.
TRATAMENTO T RATAMENTO – ver Tabela 8 
1. Insuficiência Adrenal Aguda
A crise adrenal, por ser uma condição potencialmente fatal, requer tratamento adequado e imediato. Objetiva-se inicialmente reverter a hipotensão e corrigir a desidratação, hipoglicemia e distúrbios eletrolíticos. Devem ser infundidos grandes volumes de solução fisiológica a 0,9% e solução glicosada a 10%. Para que a hiponatremia não seja agravada, evita-se a administração de solução fisiológica hipotônica.
As doses preconizadas de hidrocortisona já possuem efeito mineralocorticoide, não sendo necessário, nas fases iniciais, o uso de fludrocortisona.
2. Insuficiência Adrenal Crônica
A reposição de glicocorticoide deve se iniciar com a administração de 5 mg pela manhã e 2,5 mg à tarde de prednisona ou 15 a 20 mg pela manhã e 5 a 10 mg à tarde de hidrocortisona. Glicocorticoides de longa ação (como a dexametasona) devem ser evitados pelo maior risco de síndrome de Cushing exógena. Independente da droga escolhida, sua dose deve ser duplicada em caso de infecções do trato respiratório, amigdalites ou em caso de extração dentária. Na presença de diarreia e vômitos persistentes, a hospitalização está indicada, para que a medicação seja administrada por via parenteral (endovenosa). Em cirurgias de maior porte, o paciente deve receber 100 mg EV de 8 em 8 horas, até a estabilização do quadro. Reduzir a dose para a anterior em três a cinco dias.
Os melhores indicadores clínicos de reposição adequada de glicocorticoides são sintomas referidos pelo paciente, como apetite e bem-estar. Níveis suprimidos de ACTH podem indicar uma dose de reposição excessiva.
Em caso de cirurgias de emergência, IAM, septicemia etc., devemos tratar o paciente de acordo com as recomendações do item “insuficiência adrenal aguda”.
Reposição de Mineralocorticoide
Necessária apenas para pacientes com doença de Addison, porém cerca de 10-20% destes podem ser manuseados somente com glicocorticoide e adequada ingesta de sódio. Iniciar Fludrocortisona (Florinefe®), na dose de 0,1 mg/dia pela manhã. A dose requerida depende de cada paciente, variando em geral de 0,05 a 0,2 mg/dia pela manhã. A necessidade de aumento da dose evidencia-se por hipotensão, hipotensão ortostática e/ou hiperpotassemia persistentes, enquanto hipertensão, hipopotassemia e edema implicam a redução da dose. Na insuficiência adrenal secundária raramente é necessária a reposição de mineralocorticoides. A resposta ao tratamento é monitorada pelos sintomas, pesquisa de hipotensão postural, potássio sérico e APR.
Reposição de Androgênios
Pode ser indicada no caso de mulheres jovens, com a intenção de melhorar o bem-estar e restaurar a libido. É feita com a administração de DHEA manipulada na dose de 25-50 mg/dia. Em homens não costuma ser necessária, devido à produção de androgênios pelos testículos...
É sempre importante lembrar que os indivíduos com insuficiência adrenal devem ser informados da necessidade de tratamento contínuo com corticoides e do ajuste da dose em casos de estresse, bem como devem possuir um cartão de identificação com as orientações para situações de risco.
Conhecer o Hipotireoidismo central (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
O hipotireoidismo é uma síndrome clínica ocasionada por síntese/secreção insuficiente ou ação inadequada dos hormônios tireoidianos nos tecidos, resultando em lentificação generalizada do metabolismo.
Em suas formas mais graves ocorre deposição de mucopolissacarídeos (glicosaminoglicanas) na derme, gerando um edema (sem cacifo) conhecido como mixedema. Para a maioria dos autores, os termos hipotireoidismo e mixedema são usados livremente como sinônimos...
Podemos classificar o hipotireoidismo em primário (falência tireoidiana), secundário (falência hipofisária – deficiência de TSH) ou terciário (deficiência hipotalâmica de TRH). As formas secundária e terciária costumam ser agrupadas no conceito de “hipotireoidismo central”. Ressalte-se que certas condições ainda podem determinar uma disfunção transitória da glândula, com posterior retorno de sua função, conforme observado em algumas formas de tireoidite como a “tireoidite pós-parto” – ver adiante.
O hipotireoidismo central (secundário ou terciário) tem como causas mais prevalentes em adultos os tumores hipofisários, sendo igualmente importantes os efeitos colaterais de seu tratamento (cirurgia ou radioterapia). A necrose hipofisária que pode surgir no contexto de hemorragias pós-parto graves (síndrome de Sheehan) é outra causa clássica! Em crianças, a causa mais frequente é o craniofaringioma, um tipo especial de tumor hipofisário cujo grande marco radiológico é a presença de calcificações heterogêneas na região da sela turca. Isso é tão importante que sempre devemos pedir uma radiografia lateral de crânio em crianças com hipotiroidismo central, com o intuito de avaliar a presença dessa alteração...
SINAIS E SINTOMAS
As manifestações do hipotireoidismo devem ser entendidas dentro de um espectro de gravidade: quanto maior a duração e a intensidade da carência hormonal, mais graves e numerosas serão as alterações! O quadro “clássico”, multissistêmico, é fácil de reconhecer e relativamente específico (isto é, quando vários comemorativos estão presentes ao mesmo tempo), porém, nos dias de hoje, raramente é encontrado na prática... Em contrapartida, quadros leves e oligossintomáticos são absolutamente inespecíficos, mas representam a maioria dos casos! Estude sem pressa a Tabela 2, que enumera e explica as principais manifestações clínicas decorrentes da falta de tiroxina no corpo. A Tabela 3 completa a visão geral do quadro.
Antes de prosseguir, um “macete”... Para facilitar o trabalho de memorização, compreenda que duas mudanças básicas ocorrem na ausência do hormônio tireoidiano: (1) lentificação generalizada dos processos metabólicos; e (2) acúmulo de glicosaminoglicanos no interstício de órgãos e tecidos... Agora, sua capacidade de “deduzir” as manifestações clínicas do hipotireoidismo será maior!
LABORATÓRIO INESPECÍFICO
Já vimos que o hipotireoidismo pode cursar com anemia, e que esta pode ser normocítica/ normocrômica (hipoproliferação devido ao hipometabolismo generalizado), macrocítica (quando há gastrite atrófica e má absorção de B12 associada) ou microcítica/hipocrômica (pela menorragia)... Já vimos também que esses doentes com frequência apresentam dislipidemia, tanto por aumento de LDL (redução na expressão do receptor hepático de LDL, o que reduz o clearance desta lipoproteína)quanto de triglicerídeos (redução na expressão de lipase lipoprotêica). Devido à miopatia, pode haver elevação sérica de enzimas musculares, como CPK, aldolase, LDH e TGO (AST).
A queda dos níveis de T4 livre promove ativação do eixo hipotálamo-hipofisário, aumentando a liberação de TRH (hipotalâmico) e TSH (hipofisário). O TRH, por ter estrutura semelhante a outros “fatores liberadores” hipotalâmicos, quando muito aumentado pode estimular a secreção de hormônios hipofisários além do TSH. Os principais exemplos são a prolactina (quase sempre < 100 ng/ml), e as gonadotrofinas (FSH e LH). Tanto é assim que faz parte do algoritmo de investigação da hiperprolactinemia a dosagem de hormônios tireoidianos (TSH e T4 livre)!
É válido ressaltar ainda que o hipotireoidismo pode promover discreto aumento nos níveis de Paratormônio (PTH) e vitamina D, o que resulta, em alguns doentes, em hipercalcemia leve...
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Hipotireoidismo Central – Secundário ou Terciário
O TSH encontra-se baixo ou inapropriadamente normal, em face de um T4 livre que está sempre baixo! Raramente o TSH estará discretamente aumentado (até 20 mUI/L), devido à produção de uma molécula biologicamente inativa, porém imunologicamente ativa (trata-se do TSH “rico em ácido siálico” ou macro TSH, detectado pelo ensaio que mede TSH). O próximo passo após a confirmação do hipotireoidismo de padrão “central” é a realização de uma RM da sela túrcica, para pesquisa de doenças que justifiquem este achado (ex.: tumor, lesão infiltrativa, etc.).
Anticorpos Antitireoglobulina e Antiperoxidase (TPO)
Sua presença indica um processo autoimune, quase sempre, como vimos, a tireoidite de Hashimoto. Tal entidade será descrita em detalhes no capítulo seguinte.
Teste do TRH
O teste do TRH foi postulado como um “divisor de águas” para a diferenciação entre doença hipotalâmica x hipofisária... Entretanto, atualmente sabemos que este exame NÃO é útil na prática! O motivo é o seguinte: muitos pacientes com doença hipotalâmica apresentam uma resposta hipofisária subnormal à estimulação com TRH exógeno, isto é, pacientes cuja causa do hipotireoidismo central é uma doença hipotalâmica podem desenvolver atrofia dos tireotrofos da adeno-hipófise e justamente por isso apresentar uma baixa resposta do TSH no teste do TRH, ou seja, na realidade esse teste não tem o poder discriminatório que se acreditava no passado...
O diagnóstico de CeH pode ser alcançado por três meios diferentes:
1. manifestações clínicas (sintomas de hipotireoidismo) – este é um evento raro; um exemplo típico é o baixo crescimento associado à icterícia e hipotonia muscular em lactentes com CeH congênita;
2. achados bioquímicos (T4 livre baixo, ou mesmo baixo-normal, com TSH inapropriadamente baixo/normal) – este é o caso mais frequente possivelmente ocorrendo ao nascimento por causa de uma triagem neonatal positiva ou durante a investigação bioquímica de pacientes com lesões conhecidas do hipotálamo –região hipofisária ou durante seu acompanhamento;
3. investigações genéticas após um diagnóstico probando – vários pacientes diagnosticados com CeH leve isolada na idade adulta não têm a percepção de hipotireoidismo e somente a experiência do tratamento pode revelar os efeitos benéficos da reposição tireoidiana em seu bem-estar. A experiência com pacientes com CeH diagnosticados por testes genéticos nos diz que defeitos genéticos podem ser uma causa provável para CeH idiopática leve descoberta durante a adolescência ou idade adulta após um achado bioquímico incidental de T4 livre baixo (FT4).
TRATAMENTO
Consiste na administração de dose única diária de levotiroxina (T4), de preferência pela manhã e com o estômago vazio (uma hora antes do café). A levotiroxina tem meia-vida de sete dias, sendo, portanto, superior ao T3 (liotironina) para reposição, uma vez que o T3 tem meia-vida relativamente curta, em torno de 24 horas (com maior chance de resultar em concentrações inadequadas do hormônio no sangue)... A dose a ser administrada varia de acordo com o peso do paciente, idade e presença de comorbidades! A dose inicial para um adulto jovem saudável é de 1,6 a 1,8 µg/kg/ dia. Neste tipo de paciente, o tratamento pode ser iniciado em dose plena desde o início... Em pacientes com mais de 60 anos de idade, a dose inicial é de 50 µg/dia, e nos pacientes com cardiopatia grave (ex.: coronariopatia) a dose inicial deve ser de 12,5-25 µg/dia, com incrementos de 12,5-25 µg a cada 2-3 semanas!!! Doses elevadas de levotiroxina nestes indivíduos podem precipitar isquemia miocárdica (aumento do consumo miocárdico de oxigênio), sendo eventualmente necessário revascularizar o miocárdio do paciente antes de aumentar a dose da levotiroxina...
O objetivo é manter o TSH dentro da faixa de referência, isto é, entre 0,5 e 5,0 mU/L. Quando o paciente tem TSH próximo ao limite superior da normalidade, mas ainda assim apresenta sinais e sintomas compatíveis com hipotireoidismo, recomenda-se aumentar a dose de tiroxina de modo a manter o TSH na metade inferior da faixa de referência (entre 0,5-2,5 mU/L). Iniciado o tratamento, devemos dosar o TSH após quatro a seis semanas. Ajustes posteriores na dose, entre 12,5-25 µg, poderão ser feitos com novas dosagens do TSH em 4-6 semanas... No caso de hipotireoidismo central, o controle da dose de levotiroxina deve ser feito pelos níveis de T4 livre no sangue! Uma vez atingida a dose de manutenção, a reavaliação da função tireoidiana pode ser feita a cada 6 ou 12 meses. 
Uma curiosidade... A levotiroxina é mais bem absorvida à noite, momento em que seria necessária uma dose menor do hormônio. No entanto, a administração noturna de levotiroxina pode causar insônia grave, devido ao pico plasmático que ocorre logo após sua administração! Por tal motivo, costuma-se prescrever o medicamento pela manhã e em jejum (para reduzir a ligação às proteínas alimentares). O ideal é que ela seja ingerida uma hora antes do café ou, quando isso não for possível, duas horas após a alimentação...
Existem situações em que os requerimentos de levotiroxina podem sofrer mudanças significativas. Observe-as na Tabela 4.
Os principais efeitos adversos correlacionam-se a um excesso de hormônio: o paciente apresenta sinais e sintomas de tireotoxicose, como taquicardia, palpitações, arritmias, elevação da pressão arterial e osteoporose...
A duração do tratamento depende da etiologia... O hipotireoidismo pós-tireoidite granulomatosa ou consequente à tireoidite pós-parto costuma ser transitório na maioria dos casos, sendo seu tratamento necessário por um tempo limitado.
Na tireoidite de Hashimoto, por outro lado, somente cerca de 10% dos pacientes reassumem a função normal da glândula após meses ou anos de tratamento. Os quadros secundários à radioablação ou cirurgia eventualmente também serão autolimitados, no entanto, caso persistam por mais de seis meses tendem a se tornar definitivos e requerer tratamento para o resto da vida do paciente
Conhecer o diabetes insipidus (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
Distúrbios da neuro-hipófise Gary L. Robertson
A neuro-hipófise, ou hipófise posterior, é formada por axônios que têm a sua origem em grandes corpos celulares nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. A neuro-hipófise produz dois hormônios: (1) a arginina-vasopressina (AVP), também conhecida como hormônio antidiurético, e (2) a ocitocina. 
A AVP atua sobre os túbulos renais, reduzindo a perda de água por meio da concentração da urina. A ocitocina estimula a ejeção do leite no pós-parto em resposta à sucção. A deficiência na secreção ou na ação da AVP provoca diabetes insípido (DI), uma síndrome caracterizada pela produção de grandes quantidades de urina diluída. A produção excessiva ou inapropriada de AVP compromete a excreção urinária de água e predispõe à hiponatremia se o aporte de água não for reduzido paralelamente ao débito urinário.
VASOPRESSINA SÍNTESE E SECREÇÃO 
A AVP é um nonapeptídeo composto de um anel de seis aminoácidos com uma ponte dissulfetoe uma cauda tripeptídica (Fig. 404.1). É sintetizada como um precursor polipeptídico, que inclui a AVP, a neurofisina e a copeptina, todas codificadas por um único gene no cromossomo 20. Após processamento preliminar e dobramento, o precursor é acondicionado em vesículas neurossecretoras, nas quais é transportado ao longo do axônio, sofre processamento adicional em AVP, neurofisina e copeptina, e é armazenado em vesículas neurossecretoras até a sua liberação por exocitose no sangue periférico.
A secreção de AVP é regulada principalmente pela pressão osmótica “efetiva” dos líquidos corporais. Esse controle é mediado por células hipotalâmicas especializadas, conhecidas como osmorreceptores, os quais são extremamente sensíveis a pequenas mudanças na concentração plasmática de sódio e seus ânions, porém em geral insensíveis a outros solutos, como ureia e glicose. Os osmorreceptores parecem incluir componentes inibitórios, assim como estimulatórios, que funcionam em conjunto para formar um sistema de controle baseado em limiar ou em ponto de ajuste. Abaixo desse limiar, a AVP plasmática é suprimida para níveis que possibilitam o aparecimento de uma diurese hídrica máxima. Acima dele, a AVP plasmática aumenta de forma acentuada, em proporção direta com a osmolaridade plasmática, alcançando rapidamente níveis suficientes para provocar uma antidiurese máxima. Os níveis absolutos de osmolaridade/sódio plasmáticos nos quais ocorrem níveis efetivos mínimos e máximos de AVP plasmática variam de modo apreciável de uma pessoa para outra, aparentemente em função de influências genéticas sobre a regulação e a sensibilidade do sistema. Entretanto, o limiar médio, ou ponto de ajuste, para a liberação de AVP corresponde a uma osmolaridade ou a um sódio plasmático de cerca de 280 mOsmol/L ou 135 mEq/L, respectivamente; níveis de apenas 2 a 4% mais altos em geral resultam em antidiurese máxima. 
Embora seja relativamente estável no adulto saudável, o ponto de ajuste do sistema osmorregulador pode ser reduzido em consequência de gravidez, ciclo menstrual, estrogênio e reduções agudas e relativamente grandes da pressão arterial ou do volume sanguíneo. Essas reduções são mediadas, em grande parte, por aferentes neuronais, que se originam nos receptores de pressão transmural do coração e das grandes artérias e que se projetam, por meio dos nervos vago e glossofaríngeo, para o tronco encefálico, a partir do qual projeções pós-sinápticas ascendem até o hipotálamo. Essas vias mantêm um tônus inibitório tônico, o qual diminui quando o volume sanguíneo ou a pressão arterial caem em mais de 10 a 20%. Esse sistema barorregulatório provavelmente temmenor importância na fisiologia da secreção da AVP, visto que as alterações hemodinâmicas necessárias para afetá-lo não costumam ocorrer durante as atividades normais. Entretanto, o sistema barorregulatório desempenha, sem dúvida alguma, um papel importante na secreção de AVP em pacientes com distúrbios que provocam grandes alterações agudas da função hemodinâmica. 
A secreção de AVP também pode ser estimulada por náusea, hipoglicemia aguda, deficiência de glicocorticoides, tabagismo e, possivelmente, hiperangiotensinemia. Os estímulos eméticos são extremamente potentes, visto que provocam aumentos imediatos, de 50 a 100 vezes, na AVP plasmática, mesmo quando a náusea é transitória e não está associada a vômitos ou a outros sintomas. Parecem atuar por meio do centro emético do bulbo e podem ser bloqueados por completo pelo tratamento com antieméticos, como a flufenazina. Não existem evidências de que a dor ou outros estresses nocivos exerçam qualquer efeito sobre a AVP, a não ser que induzam uma reação vasovagal, com náusea e hipotensão associadas.
AÇÃO 
A ação fisiológica mais importante, se não a única, da AVP consiste em reduzir a excreção de água, promovendo a concentração da urina. Esse efeito antidiurético é obtido pelo aumento da permeabilidade hidrosmótica das células que revestem o túbulo distal e os ductos coletores medulares do rim (Fig. 404.2). Na ausência de AVP, essas células são impermeáveis à água e reabsorvem pouco ou nada do volume relativamente grande do filtrado diluído que entra a partir do néfron proximal. A falta de reabsorção resulta na excreção de volumes muito grandes (até 0,2 mL/kg por minuto) de urina de diluição máxima (densidade específica e osmolaridade de cerca de 1.000 e 50 mOsmol/L, respectivamente), uma condição conhecida como diurese hídrica. Na presença de AVP, essas células tornam-se seletivamente permeáveis à água, possibilitando a sua difusão de volta ao longo do gradiente osmótico criado pela medula renal hipertônica. Como consequência, o líquido diluído que passa pelos túbulos é concentrado, e a velocidade do fluxo de urina diminui. A magnitude desse efeito varia na proporção direta da concentração plasmática de AVP e taxa de excreção de solutos. Com níveis máximos de AVP e taxas normais de excreção de solutos, aproxima-se de uma velocidade de fluxo urinário de apenas 0,35 mL/minuto e de uma osmolaridade urinária elevada, de até 1.200 mosmol/L. Esse efeito é reduzido por uma diurese de solutos, como a glicosúria no diabetes melito. A antidiurese é mediada pela ligação aos receptores V2 acoplados à proteína G na superfície serosa da célula, pela ativação da adenilato-ciclase e pela inserção na superfície luminal de canais de água constituídos por uma proteína, conhecida como aquaporina-2 (AQP2). 
Os receptores V2 e a aquaporina-2 são codificados por genes localizados nos cromossomos Xq28 e Em altas concentrações, a AVP também provoca contração do músculo liso nosvasos sanguíneos da pele e do trato gastrintestinal, induz a glicogenólise no fígado e potencializa a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pelo fator liberador da corticotrofina. Esses efeitos são mediados pelos receptores V1a ou V1b , que estão acoplados à fosfolipase C. O seu papel, se houver algum, na fisiologia/fisiopatologia humana permanece incerto. 
METABOLISMO 
A AVP distribui-se rapidamente em um espaço aproximadamente igual ao volume de líquido extracelular. É depurada de modo irreversível, com meia-vida (t1/2 ) de 10 a 30 minutos. A maior parte da depuração da AVP se deve à sua degradação no fígado e nos rins. Durante a gravidez, a depuração metabólica da AVP aumenta em 3 a 4 vezes, devido à produção placentária de uma peptidase N-terminal. 
SEDE
Como a AVP é incapaz de reduzir a perda de água abaixo de determinado nível mínimo estabelecido pela carga de solutos urinários e pela evaporação a partir da pele e dos pulmões, é essencial a existência de um mecanismo que assegure um aporte adequado para evitar a desidratação. Essa função vital é desempenhada pelo mecanismo da sede. À semelhança da AVP, a sede é regulada principalmente por um osmostato, que está situado no hipotálamo anteromedial e que é capaz de detectar mudanças muito pequenas na concentração plasmática de sódio e seus ânions. O osmostato da sede parece ser “ajustado” em um nível cerca de 3% mais alto do que osmostato da AVP. Esse arranjo garante que a sede, a polidipsia e a diluição dos líquidos corporais não ocorram até que a osmolaridade/sódio plasmáticos comecem a ultrapassar a capacidade defensiva do mecanismo antidiurético. 
OCITOCINA
A ocitocina também é um nonapeptídeo que difere da AVP apenas nas posições 3 e 8 (Fig. 404.1). Entretanto, a ocitocina exerce um efeito antidiurético relativamente pequeno e parece atuar principalmente sobre os ductos mamários para facilitar a ejeção do leite durante a amamentação. Além disso, pode ajudar a iniciar ou facilitar o trabalho de parto ao estimular contração do músculo liso uterino, porém não está bem esclarecido se tal ação é fisiológica ou necessária para o parto normal. 
DEFICIÊNCIAS DA SECREÇÃO E AÇÃO DA AVP 
DIABETES INSÍPIDO 
Características clínicas 
Uma diminuição de 75% ou mais na secreção ou na ação daAVP costuma resultar em DI, uma síndrome caracterizada pela produção de volumes anormalmente grandes de urina diluída. O volume de urina de 24horas ultrapassa 50 mL/kg de peso corporal, enquanto a osmolaridade é inferior a 300 mOsmol/L. A poliúria produz sintomas de polaciúria, enurese e/ou nictúria, que podem perturbar o sono e causar ligeira fadiga ou sonolência diurnas. Além disso, resulta em discreta elevação da osmolaridade plasmática, que estimula a sede e um aumento proporcional na ingestão de líquidos (polidipsia). Os sinais clínicos francos de desidratação são incomuns, a não ser que haja também comprometimento da sede e/ou do aumento compensatório na ingestão de líquidos. 
Etiologia 
A deficiência primária na secreção de AVP em geral resulta de agenesia ou de destruição irreversível da neuro-hipófise. Recebe várias designações, como DI neuro-hipofisário, DI neurogênico, DI hipofisário, DI craniano ou DI central. Pode ser causado por uma variedade de distúrbios congênitos, adquiridos ou genéticos, porém é idiopático em cerca da metade de todos os pacientes adultos (Quadro 404.1). 
CAUSAS DE DIABETES INSÍPIDO
Diabetes insípido hipofisário 
O DI hipofisário causado por cirurgia da neuro-hipófise ou ao seu redor costuma aparecer dentro de 24 horas. Depois de alguns dias, pode passar por um período transitório de 2 a 3 semanas de antidiurese inapropriada, quando então o DI pode ou não sofrer recidiva permanente. Atualmente, são conhecidas cinco formas genéticas de DI hipofisário. Sem dúvida alguma, a forma mais comum é transmitida de modo autossômico dominante e é causada por diversas mutações na região codificadora de um alelo do gene da AVP-neurofisina II (ou AVP-NPII). Todas as mutações alteram um ou mais aminoácidos, que são reconhecidamente críticos para o processamento e/ou dobramento corretos do pró-hormônio, interferindo, assim, em seu trânsito até o retículo endoplasmático. O precursor mutante inadequadamente dobrado acumula-se e interfere na produção de AVP pelo alelo normal, destruindo eventualmente os neurônios magnocelulares onde é produzido. A deficiência de AVP e o DI habitualmente não estão presentes no nascimento, porém desenvolvem-se de modo gradual durante um período de vários meses a anos, progredindo de um distúrbio parcial para grave em diferentes taxas, dependendo da mutação. Uma vez estabelecida, a deficiência de AVP é permanente; todavia, por motivos desconhecidos, o DI algumas vezes melhora ou sofre remissão espontânea no final da meia-idade. Os neurônios parvocelulares que produzem AVP e os neurônios magnocelulares que sintetizam a ocitocina não parecem ser afetados. Existem também formas autossômicas recessivas raras de DI hipofisário. Uma delas é causada por uma mutação inativadora na porção AVP do gene; outra é causada por uma grande deleção envolvendo a maior parte do gene da AVP e sequências reguladoras na região intergênica. Uma terceira forma é provocada por mutações no gene WFS 1 responsável pela síndrome de Wolfram (DI, diabetes melito, atrofia óptica bilateral progressiva e surdez neurossensorial [DIDMOAD]). Foi também descrita uma forma recessiva ligada ao X associada a uma região no Xq28. Pode ocorrer também deficiência primária de AVP plasmática devido a seu metabolismo aumentado por uma aminopeptidase N-terminal produzida pela placenta. Essa forma é designada como DI gestacional, visto que os sinais e os sintomas manifestam-se durante a gestação e costumam regredir várias semanas após o parto. As deficiências secundárias na secreção da AVP resultam de inibição pela ingestão excessiva de líquidos. São designadas como polidipsia primária e podem ser divididas em três subcategorias. Uma delas, denominada DI dipsogênico, caracteriza-se por sede inapropriada, causada por uma redução no ajuste do mecanismo osmorregulador. Algumas vezes, ocorre em associação a doenças multifocais do cérebro, como neurossarcoidose, meningite tuberculosa e esclerose múltipla, embora seja frequentemente idiopático. O segundo subtipo, a polidipsia psicogênica, não está associado à sede, e a polidipsia parece constituir uma característica de psicose ou transtorno obsessivo-compulsivo. O terceiro subtipo, a polidipsia iatrogênica, resulta de recomendações para aumentar a ingestão de líquidos em função de seus supostos benefícios para a saúde. As deficiências primárias na ação antidiurética da AVP resultam em DI nefrogênico. 
As causas podem ser genéticas, adquiridas ou induzidas por fármacos (Quadro 404.1). A forma genética mais comum é transmitida de modo semirrecessivo ligado ao X. É causada por mutações na região codificadora do gene do receptor V2 que comprometem o trânsito e/ou a ligação do ligante do receptor mutante. Existem também formas autossômicas recessivas ou dominantes de DI nefrogênico. São causadas por mutações do gene AQP2, que resultam em defeitos parciais ou completos no trânsito e na função dos canais de água que medeiam a antidiurese nos túbulos distais e coletores do rim.
As deficiências secundárias na resposta antidiurética à AVP resultam da própria poliúria. São causadas pela eliminação do gradiente de concentração medular e/ou supressão da função das aquaporinas. Em geral, regridem dentro de 24 a 48 horas após a correção da poliúria, mas podem complicar a interpretação de alguns testes agudos usados para o diagnóstico diferencial.
Fisiopatologia 
No DI hipofisário, gestacional ou nefrogênico, a poliúria resulta em uma pequena diminuição (1 a 2%) da água corporal e em aumento proporcional da osmolaridade plasmática e da concentração de sódio, que estimulam a sede e produzem aumento compensatório na ingestão de água. Em consequência, não há desenvolvimento de hipernatremia e outros sinais físicos ou laboratoriais francos de desidratação, a não ser que o paciente também tenha um defeito na sede ou não consiga aumentar a ingestão de líquidos por alguma outra razão. No DI hipofisário e nefrogênico, a gravidade do defeito na secreção ou ação da
AVP varia significativamente de um paciente para outro. Em alguns, o defeito é tão grave que não pode ser superado até mesmo por um estímulo intenso, como náusea ou desidratação grave. Em outros pacientes, o defeito na secreção ou na ação da AVP é incompleto, e um estímulo moderado, como algumas horas de privação de líquido, tabagismo ou reação vasovagal, pode aumentar a osmolaridade urinária até 800 mOsmol/L. Entretanto, mesmo quando os defeitos são parciais, a relação entre osmolaridade urinária e AVP plasmática apresenta-se subnormal em pacientes com DI nefrogênico (Fig. 404.3A), assim como a relação entre AVP plasmática e osmolaridade e sódio plasmáticos em pacientes com DI hipofisário (Fig. 404.3B). Na polidipsia primária, a patogênese da polidipsia e da poliúria é o inverso daquela observada no DI hipofisário, nefrogênico e gestacional. Na polidipsia primária, uma anormalidade na cognição ou na sede leva à ingestão excessiva de líquidos e a um aumento da água corporal, que reduz a osmolaridade/sódio plasmáticos, a secreção de AVP e a concentração urinária. Por sua vez, a diluição da urina resulta em aumento compensatório na excreção urinária de água livre, que costuma compensar o aumento na ingestão e estabiliza a osmolaridade/sódio plasmáticos em um nível apenas 1 a 2% abaixo do valor basal. Por conseguinte, a hiponatremia ou a hiperhidratação clinicamente reconhecível são incomuns, a não ser que a polidipsia seja muito grave, ou que a diurese aquosa compensatória seja impedida por algum fármaco ou doença capaz de estimular ou de simular o efeito antidiurético da AVP endógena. Uma elevação da osmolaridade e do sódio do plasma produzida por privação de líquido ou por infusão de solução salina hipertônica aumenta normalmente a AVP plasmática. Todavia, o aumento resultante na concentração de urina costuma ser subnormal, visto que a poliúria em si diminui temporariamente a capacidade dos rins de concentrar a urina. Portanto, o nível máximo de osmolaridade urinária alcançado durante a privação de líquido em geral é indistinguível daquele observado em pacientes com DI hipofisário parcial ou DI nefrogênico parcial.
Diagnóstico diferencial 
Quando existem sintomasde polaciúria, enurese, nictúria e/ou sede persistente na ausência de glicosúria, deve-se avaliar a possibilidade de DI por meio de coleta de urina de 24 horas com ingestão de líquidos ad libitum. Se o volume ultrapassar 50 mL/kg por dia (3.500 mL em um homem de 70 kg) e a osmolaridade for inferior a 300 mOsmol/L, o diagnóstico de DI é confirmado, e o paciente deve ser avaliado para determinar o tipo de DI, a fim de selecionar o tratamento adequado. O tipo de DI algumas vezes pode ser deduzido a partir do contexto clínico ou da história médica. Todavia, muitas vezes essa informação está ausente, ambígua ou errônea, e são necessárias outras abordagens para o diagnóstico diferencial. Se os valores basais da osmolaridade e sódio do plasma estiverem dentro dos limites normais, a abordagem tradicional consiste em determinar o efeito da privação de líquido e da injeção de hormônio antidiurético sobre a osmolaridade urinária. Essa abordagem é suficiente para o diagnóstico diferencial se a privação hídrica elevar a osmolaridade e o sódio do plasma acima da faixa normal sem induzir uma concentração da urina. Nesse caso, pode-se descartar a possibilidade de polidipsia primária e defeitos parciais na secreção e ação da AVP, e o efeito da injeção de 2 µg do análogo da AVP, a desmopressina, sobre a osmolaridade urinária indica se o paciente apresenta DI hipofisário ou DI nefrogênico grave. Todavia, tal abordagem tem pouco ou nenhum valor diagnóstico quando a privação hídrica resulta em concentração da urina, visto que os aumentos da osmolaridade urinária alcançados antes e depois da injeção de desmopressina são semelhantes em pacientes com DI hipofisário parcial, DI nefrogênico parcial e polidipsia primária. Esses distúrbios podem ser diferenciados pela determinação do nível plasmático de AVP durante a privação hídrica e sua relação com o nível concomitante de osmolaridade plasmática e urinária (Fig. 404.3). Entretanto, essa abordagem nem sempre diferencia claramente o DI hipofisário parcial da polidipsia primária, a não ser que a determinação seja realizada quando a osmolaridade e o sódio plasmáticos estiverem na faixa normal ou acima dela. É difícil alcançar esse nível com privação hídrica apenas, visto que ocorre concentração da urina. Assim, costuma ser necessário administrar uma curta infusão de solução salina a 3% (0,1 mL/kg de peso corporal por minuto, durante 60 a 90 minutos) e repetir a determinação da AVP plasmática.
Um método mais simples e igualmente confiável para distinguir entre DI hipofisário, DI nefrogênico e polidipsia primária consiste em medir o nível plasmático basal de AVP para determinar se uma ressonância magnética (RM) do cérebro é necessária e suficiente para o diagnóstico (Fig. 404.4). Se a AVP plasmática com a ingestão de líquido ad libitum estiver normal ou elevada (> 1 pg/mL) quando dosada por um ensaio sensível e específico, tanto a polidipsia primária quanto o DI hipofisário são excluídos, e pode-se confirmar o diagnóstico de DI nefrogênico, se desejado, por uma prova terapêutica ambulatorial com desmopressina durante 1 a 2 dias. Entretanto, se o nível plasmático basal de AVP estiver baixo ou indetectável (< 1 pg/mL), existe pouca probabilidade de DI nefrogênico, e pode-se usar a RM do cérebro para diferenciar o DI hipofisário da polidipsia primária. Na maioria dos adultos e crianças saudáveis, a neuro-hipófise emite um sinal hiperintenso visível nas imagens sagitais médias ponderadas em T1. Esse “ponto brilhante” quase sempre é observado em pacientes com polidipsia primária, porém está sempre ausente ou anormalmente pequeno nos pacientes com DI hipofisário, mesmo se a deficiência de AVP for parcial. A RM também é útilpara a pesquisa de patologia responsável pelo DI hipofisário ou pela forma dipsogênica da polidipsia primária (Fig. 404.2). A principal ressalva é que a RM não é confiável para o diagnóstico diferencial de DI em pacientes com sela turca vazia, visto que esses casos em geral carecem de ponto brilhante, mesmo quando a secreção e a ação da AVP estão normais. A RM também não pode ser usada para diferenciar o DI hipofisário do DI nefrogênico, visto que muitos pacientes com DI nefrogênico igualmente carecem de ponto brilhante na neuro-hipófise, provavelmente devido a uma taxa anormalmente alta de secreção e renovação da AVP.
Quando os sintomas sugerem a presença de diabetes insípido (DI), a síndrome deve ser diferenciada de uma anormalidade geniturinária (GU) pela medição do volume e da osmolaridade da urina de 24 horas com ingestão de líquido sem restrição. Se o DI for confirmado, deve-se determinar o nível plasmático basal de arginina-vasopressina (AVP) com ingestão de líquido sem restrição. Se o nível de AVP estiver normal ou elevado (>1 pg/mL), é provável que o paciente tenha DI nefrogênico. Todavia, se o nível plasmático de AVP estiver baixo ou indetectável, o paciente apresenta DI hipofisário ou polidipsia primária. Nesse caso, a ressonância magnética (RM) do cérebro pode ser realizada para diferenciar ambas as condições, determinando se a neuro-hipófise normal apresenta ou não um ponto brilhante nas imagens sagitais médias ponderadas em T1. Além disso, a anatomia da área hipotalâmico-hipofisária pode ser examinada na RM à procura de evidências de patologia que algumas vezes causa DI hipofisário ou a forma dipsogênica da polidipsia primária. A RM não é confiável para o diagnóstico diferencial, a não ser que se tenha descartado a possibilidade de DI nefrogênico, visto que o ponto brilhante também está ausente, pequeno ou fraco nessa condição.
Se a RM e os ensaios para AVP com a sensibilidade e a especificidade necessárias não estiverem disponíveis, e a realização de um teste de privação hídrica não for prática nem desejável, uma terceira maneira de distinguir entre DI hipofisário, DI nefrogênico e polidipsia primária consiste em uma prova terapêutica com desmopressina. Essa prova terapêutica deve ser realizada com monitoração muito rigorosa do sódio sérico e do débito urinário, de preferência com o paciente hospitalizado, visto que a desmopressina provoca hiponatremia em 8 a 24 horas se o paciente tiver polidipsia primária.
TRATAMENTO- DIABETES INSÍPIDO
Os sinais e sintomas de DI hipofisário não complicado podem ser eliminados mediante tratamento com acetato de desmopressina (DDAVP), um análogo sintético da AVP (Fig. 404.1). A DDAVP atua de modo seletivo nos receptores V2, aumentando a concentração urinária e diminuindo o fluxo de urina de maneira dose-dependente. É também mais resistente à degradação do que a AVP e apresenta uma duração de ação 3 a 4 vezes maior. A DDAVP pode ser administrada por injeção intravenosa (IV) ou subcutânea (SC), inalação nasal ou comprimidos orais. As doses necessárias para controlar por completo o DI hipofisário variam bastante, dependendo do paciente e da via de administração. Entretanto, variam habitualmente de 1 a 2 µg, uma ou duas vezes ao dia, por injeção, de 10 a 20 µg, duas ou três vezes ao dia, por aerossol nasal, ou de 100 a 400 µg, duas ou três por dia, por via oral. O início da antidiurese é rápido, variando desde apenas 15 minutos após uma injeção até 60 minutos após administração oral. Quando administrada em uma dose que normaliza a osmolaridade urinária de 24 horas (400 a 800 mOsmol/L) e o volume (15 a 30 mL/kg de peso corporal), a DDAVP produz um ligeiro aumento (1 a 3%) da água corporal total e uma redução da osmolaridade/sódio plasmáticos que elimina rapidamente a sede e a polidipsia (Fig. 404.5). Em consequência, o balanço hídrico é mantido dentro da faixa normal. Não há desenvolvimento de hiponatremia, a não ser que o volume urinário seja reduzido excessivamente (para menos de 10 mL/kg por dia) ou que a ingestão de líquido seja excessiva devido a alguma anormalidade associada na sede ou na cognição. Felizmente, as anormalidades da sede são raras, e, se o paciente for orientado a beber apenas quando estiver de fato com sede, a DDAVP pode ser administrada com segurança em doses suficientes para normalizar o débitourinário (cerca de 15 a 30 mL/kg por dia), sem a necessidade de permitir um escape intermitente para evitar a intoxicação hídrica. A polidipsia primária não pode ser tratada de maneira segura com DDAVP ou com qualquer outro antidiurético, visto que a eliminação da poliúria não elimina o impulso de beber. Por conseguinte, produz invariavelmente hiponatremia e/ou outros sinais de intoxicação hídrica, em geral dentro de 8 a 24 horas se houver normalização completado débito urinário. Não existe nenhuma maneira consistentemente efetiva de corrigir a polidipsia dipsogênica ou psicogênica, porém a forma iatrogênica pode responder à educação do paciente. Para reduzir ao máximo o risco de intoxicação hídrica, todos os pacientes devem ser avisados sobre o uso de outros medicamentos, como diuréticos tiazídicos ou carbamazepina, capazes de comprometer, direta ou indiretamente, a excreção urinária de água livre. A poliúria e a polidipsia do DI nefrogênico não são afetadas pelo tratamento com doses convencionais de DDAVP. Se a resistência for parcial, ela pode ser superada com doses 10 vezes maiores, mas esse tratamento é muito dispendioso e inconveniente para uso em longo prazo. Entretanto, o tratamento com doses convencionais de um diurético tiazídico e/ou amilorida, junto com uma dieta hipossódica e um inibidor da síntese de prostaglandinas (p. ex., indometacina), costuma reduzir a poliúria e a polidipsia em 30 a 70% e pode eliminá-las por completo em alguns pacientes. Os efeitos colaterais, como hipopotassemia e irritação gástrica, podem ser minimizados pelo uso de amilorida ou suplementos de potássio ou pela administração das medicações com as refeições.
Conhecer o hipogonadismo hipogonadotrófico (definição, manifestações, diagnóstico e tratamento). 
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Ocorre deficiência de hormônios esteroides na vigência das gonadotrofinas baixas ou inapropriadamente normais. Pode ter causa hipofisária ou hipotalâmica, estrutural, genética ou idiopática. O acometimento pode ser apenas do eixo gonadotrófico ou de vários eixos hipofisários. 
Quadro clínico. 
Hipogonadismo com altura normal ou alta (se a deficiência central for apenas do eixo gonadotrófico) ou com altura comprometida (se também houver deficiência do eixo somatotrófico). Hábito eunucoide (envergadura > altura em 5 cm). A IO progride normalmente até a idade do início da puberdade, e depois estagna. 
Causas. 
As causas do hipogonadismo hipogonadotrófico são: 
· Tumores de SNC afetando a região hipotálamo-hipofisária (p. ex., craniofaringeoma, o subtipo mais frequentemente causador desta condição; disgerminomas, gliomas, astrocitomas, adenomas hipofisários grandes, prolactinomas, síndrome de Cushing etc.) 
· Radioterapia selar, cirurgia selar, TCE 
· Processos inflamatórios ou infiltrativos de SNC (hemocromatose, amiloidose) 
· Doenças granulomatosas de SNC (sarcoidose, histiocitose X) 
· Infecções de SNC (p. ex., meningite) 
· Malformações congênitas (p. ex., displasia septo-óptica) 
· Hidrocefalia de qualquer causa 
· Doenças crônicas (causas funcionais: desnutrição, exercício físico extenuante, anorexia nervosa, distúrbios psicossociais, estresse social, diabetes melito descompensado, pneumopatias graves, fibrose cística, doença de Crohn, doenças inflamatórias intestinais, AIDS, hipotireoidismo etc.) 
· Causas genéticas: síndrome de Kallmann, mutação no receptor de GnRH (GnRH-r), no GPR54, no DAX1 (gene do cromossomo X importante para diferenciação das gônadas, adrenais, adeno-hipófise e hipotálamo. Pode acometer meninos causando hipogonadismo hipogonadotrófico associado à insuficiência adrenal. Também conhecido como hipoplasia adrenal congênita ligada ao X. Causa defeito nas gônadas e no hipotálamo), no PC1 (pré-convertase 1: causa obesidade associada a hipogonadismo hipogonadotrófico e hipocortisolismo), na leptina (na deficiência de leptina, a puberdade não acontece – a leptina exerce um papel permissivo no controle da puberdade), no PROP1, no HESX1, no LHX3, na subunidade beta do LH (síndrome do eunuco fértil, tem testosterona baixa mas espermatogênese normal), na subunidade beta do FSH (desenvolvimento puberal normal, mas com infertilidade e amenorreia, pois não desenvolve espermatogênese nem folículos ovarianos), síndrome de Prader-Willi (hipotonia, dificuldade de sucção, retardo mental, hiperfagia com obesidade a partir dos 2 anos de idade, atraso puberal, baixa estatura, instabilidade emocional etc.), síndrome de Laurence Moon, Bardet Biedl (obesidade, baixa estatura, hipogonadismo hipogonadotrófico, retinite pigmentosa, polidactilia), síndrome CHARGE (coloboma, cardiopatia, atresia de coanas, retardo do crescimento e desenvolvimento, alterações geniturinárias, alterações de ouvido e surdez) etc. 
· Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI, hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático) normósmico congênito idiopático: deficiência da secreção ou ação do GnRH, causando hipogonadismo hipogonadotrófico com imagem de SNC normal, demais eixos hipofisários normais, olfato normal e sem outras alterações 
· Hipogonadismo idiopático associado a outros déficits hormonais hipofisários. 
Síndrome de Kallmann 
A síndrome de Kallmann é a causa genética mais frequente da deficiência isolada de gonadotrofinas. Prevalência de 1:10.000 homens e 1:50.000 mulheres. Existem vários tipos de herança para esta doença, e várias mutações descritas (gene Kall1). Decorre da alteração da migração neuronal dos neurônios olfatórios e dos neurônios produtores de GnRH (ambos se originam da placa olfatória) pelo septo nasal (via placa cribiforme) até chegarem no SNC. 
Quadro clínico. 
Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a anormalidades do olfato (anosmia ou hiposmia) devido à agenesia ou hipoplasia dos bulbos e sulcos olfatórios. O hipogonadismo hipogonadotrófico pode variar de espectro conforme a quantidade de GnRH que o indivíduo produz, que pode ser de nenhum a até quase normal. Portanto, às vezes pode haver certo desenvolvimento de caracteres sexuais secundários, e apenas não completar a puberdade. Pode haver micropênis, criptorquidia e algumas outras malformações, como renais, faciais, neurológicas, defeitos de linha média, lábio leporino, palato ogival e movimentos em espelho (sincinesia). 
Diagnóstico. 
Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a anormalidades no teste olfatório e ressonância magnética (RM) de bulbos e sulcos olfatórios mostrando comprometimento dessas estruturas (mas em 20% dos casos, a RM pode ser normal, portanto ela corrobora, mas não é essencial ao diagnóstico, diferentemente do teste olfatório). 
Tratamento. 
Indução da puberdade com terapia de reposição hormonal. 
Terapia de reposição hormonal para indução da puberdade, nos casos de puberdade atrasada por hipogonadismo: 
No menino: 
· 12 a 13 anos: testosterona 50 mg IM, 1 vez ao mês, por 6 a 12 meses 
· Aumentar a dose de 50 em 50 mg, a cada 6 meses, aproximadamente, até chegar em 200 a 250 mg IM, a cada 2 a 3 semanas (dose de adulto) – chegar a essa dose depois de 2 anos aproximadamente 
· A dose final deve ser ajustada conforme o nível sérico da testosterona no nadir da próxima dose, que deve estar no limite inferior da normalidade 
· Monitorar: libido, função sexual, disposição, humor, acne e ganho de peso 
· Solicitar no seguimento: LH, FSH, testosterona, hemograma, antígeno prostático específico (PSA), se acima de 40 anos, lipidograma e transaminases IO a cada 6 meses em adolescentes 
· Em adultos, pode-se iniciar o tratamento já com dose plena de testosterona (200 a 250 mg IM, a cada 2 a 3 semanas).
Na menina: 11 a 12 anos: estrogênios conjugados 0,15 mg VO 1 vez/dia durante 2 anos (p. ex., premarin 0,3, 1/2 do comprimido) ou etinil estradiol 5 a 10 μg/dia Depois que as mamas estiverem M3-M4, aumenta para estrogênios equinos conjugados (EEC) 0,3 mg ou etinilestradiol 10 a 15 μg 1 vez/dia, durante 6 a 12 meses 
Depois aumenta para EEC 0,625 mg/dia e associa-se acetato de medroxiprogesterona, 5 a 10 mg VO, 12 dias por mês, deixando o tratamento cíclico (estrogênionos 21 dias iniciais do mês, progesterona nos dias 12 a 21, suspendendo ambos nos dias 22 a 30 do mês para possibilitar a menstruação).
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrófico é feito com a dosagem dos esteroides sexuais baixos (estrógenos e testosterona) e gonadotrofinas inapropriadamente normais ou baixas (FSH e LH), na presença de sintomatologia clínica compatível. O teste dinâmico com hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) não é útil para o diagnóstico, por não haver um ponto de corte estabelecido. É preciso lembrar que até o momento não há um consenso sobre o limite inferior da normalidade para dosagem de testosterona. São considerados normais valores > 12 nmol/ℓ ou > 350 ng/dℓ, enquanto são considerados baixos valores < 230 ng/dℓ. 
O tratamento do hipogonadismo no sexo masculino é feito com terapia de reposição hormonal com testosterona, indicada para induzir a puberdade e os caracteres sexuais secundários nos meninos e para melhorar função sexual, disposição, massa óssea, força e massa muscular na vida adulta. Na fase pré-puberal, utilizam-se 50 mg intramuscular (IM) de enantato ou cipionato de testosterona uma vez por mês, por 6 a 12 meses, com aumento gradativo da dose (50 mg por vez) a cada 6 meses até atingir 200 a 250 mg a cada 2 a 3 semanas (dose plena utilizada em adultos). Para o início de tratamento na fase pós-puberal, iniciar com dose plena de testosterona (200 a 250 mg IM a cada 2 a 3 semanas). O monitoramento do tratamento é feito pela clínica (houve melhora dos sintomas?), dosagem de testosterona (mantém-se a testosterona no limite inferior da normalidade, quando a coleta for feita nos dias que antecedem a próxima aplicação, ou é mantida em níveis médios da normalidade, caso seja coletada no tempo médio entre duas aplicações), presença de efeitos colaterais [alterações psiquiátricas, ginecomastia, apneia obstrutiva do sono, alteração no lipidograma, hemograma e transaminases, aumento de antígeno prostático específico (PSA) em homens > 40 anos] e controle da VC e idade óssea em crianças. 
O tratamento do hipogonadismo no sexo feminino é feito com terapia de reposição hormonal estrógeno-progestogênica, com o objetivo de obter os caracteres sexuais secundários nas meninas, ciclicidade menstrual, manutenção da massa óssea, além dos benefícios do estrógeno na melhora da sintomatologia de climatério. Na fase prépuberal, inicia-se o estrógeno em baixa dose (EEC – estrogênios equinos conjugados – 0,15 mg 1 vez/dia) por 2 anos, até o desenvolvimento mamário (estágio M3-4 de Tanner). Após esse período, aumenta-se a dose para EEC 0,3 mg/dia de estrogênio por mais 6 a 12 meses, ajusta-se novamente para 0,625 mg/dia (dose pela de adulto) e associa-se progesterona do 1o ao 12o dia do mês. Para o hipogonadismo na fase póspuberal, inicia-se a reposição com dose plena de estrógeno (EEC 0,625 mg/dia ou equivalente) com progesterona associada. Essas doses devem ser utilizadas até os 50 a 55 anos de idade. Para informações mais detalhadas sobre tratamento do hipogonadismo feminino e masculino, ver os Capítulos 24 e 25, respectivamente.
DEFICIÊNCIA DE GONADOTROFINAS
O hipogonadismo é a característica de apresentação mais comum do hipopituitarismo adulto mesmo quando os outros hormônios hipofisários também são deficientes. Constitui com frequência um prenunciador de lesões hipotalâmicas ou hipofisárias que prejudicam a produção de GnRH ou sua distribuição por meio da haste hipofisária. Como observado antes, o hipogonadismo hipogonadotrófico é uma apresentação característica comum de hiperprolactinemia. Vários distúrbios hereditários e adquiridos estão associados ao hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) (Cap. 411). Os defeitos hipotalâmicos associados à deficiência de GnRH incluem síndrome de Kallmann e mutações em mais de uma dúzia de genes que regulam a migração, o desenvolvimento e a função do neurônio de GnRH (ver anteriormente). As mutações em GPR54, DAX1, kisspeptina, receptor de GnRH e genes das subunidades de LHβ ou FSHβ também podem causar deficiência de gonadotrofinas hipofisárias. Formas adquiridas de deficiência de GnRH que levam ao hipogonadotrofismo são observadas em associação com anorexia nervosa, estresse, inanição e exercícios extremos, mas também podem ser idiopáticas. O hipogonadismo hipogonadotrófico nesses distúrbios é eliminado pela remoção do estímulo estressante ou pelo reabastecimento calórico.
MANIFESTAÇÃO E DIAGNÓSTICO 
Em mulheres na pré-menopausa, o hipogonadismo hipogonadotrófico se manifesta como função ovariana diminuída que evolui para oligomenorreia ou amenorreia, infertilidade, secreções vaginais reduzidas, diminuição da libido e atrofia das mamas. Em homens adultos hipogonádicos, a insuficiência testicular secundária está associada com diminuição da libido e impotência, infertilidade, menor massa muscular com fraqueza, menor crescimento da barba e dos pelos corporais, testículos amolecidos e pregas (rugas) faciais delicadas características. A osteoporose ocorre tanto em mulheres hipogonádicas não tratadas quanto em homens.
INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL 
O hipogonadismo central está associado a níveis séricos baixos ou inadequadamente normais de gonadotrofinas na vigência de concentrações baixas dos hormônios sexuais (testosterona nos homens, estradiol nas mulheres). Como a secreção das gonadotrofinas é pulsátil, as avaliações válidas podem tornar necessárias dosagens repetidas ou o uso de amostras de soro misturadas. Os homens apresentam uma redução da contagem de espermatozóides. O GnRH intravenoso (100 µg) estimula os gonadotrofos a secretarem LH (que alcança um pico em 30 minutos) e FSH (que alcança um platô durante os 60 minutossubsequentes). As respostas normais variam em conformidade com o estágio do ciclo menstrual, a idade e o sexo do paciente. Em geral, os níveis de LH aumentam cerca de três vezes, enquanto as respostas do FSH são menos pronunciadas. Na presença de deficiência de gonadotrofinas, uma resposta normal desses hormônios ao GnRH indica função intacta dos gonadotrofos hipofisários e sugere anormalidade hipotalâmica. Na ausência de resposta, entretanto, não é possível distinguir as causas de hipogonadismo hipofisário do hipotalâmico. Por esse motivo, o teste do GnRH costuma acrescentar muito pouco à informação obtida por meio da avaliação basal do eixo hipotalâmicohipofisário-gonadotrófico, exceto nos casos de deficiência isolada de GnRH (p. ex., síndrome de Kallmann). A RM da região selar e a avaliação das outras funções hipofisárias estão habitualmente indicadas nos pacientes com hipogonadismo central documentado. 
TRATAMENTO
DEFICIÊNCIA DE GONADOTROFINAS
Nos homens, a reposição de testosterona é necessária para obter e manter o crescimento e o desenvolvimento normais da genitália externa, as características sexuais secundárias, o comportamento sexual masculino e os efeitos anabólicos androgênicos que incluem a manutenção da função muscular e da massa óssea. A testosterona pode ser administrada em injeções intramusculares a cada 1 a 4 semanas ou na forma de adesivos cutâneos repostos diariamente (Cap. 411). Dispõe-se também de géis de testosterona. As injeções de gonadotrofinas (hCG ou gonadotrofina menopáusica humana [hMG]) durante 12 a 18 meses são usadas para restaurar a fertilidade. A terapia pulsátil com GnRH (25 a 150 ng/kg a cada 2 horas), administrada por uma bomba de infusão subcutânea, também é eficaz para o tratamento do hipogonadismo hipotalâmico quando a fertilidade é desejada. Em mulheres na pré-menopausa, a reposição cíclica de estrogênio e progesterona preserva as características sexuais secundárias e a integridade da mucosa do trato geniturinário, além de evitar a osteoporose prematura (Cap. 412). A terapia com gonadotrofina é usada para a indução da ovulação. O crescimento e a maturação dos folículos são iniciados utilizando hMG ou FSH recombinante; a hCG ou o hormônio luteinizante humano (hLH) são injetados subsequentemente para induzir a ovulação. Como acontece nos homens, a terapiapulsátil com GnRH pode ser usada para tratar as causas hipotalâmicas da deficiência de gonadotrofinas.
Conhecer o diagnóstico, tratamento e acompanhamento da urgência do caso clínico.