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IMUNIDADE INATA E INESPECÍFICA Corresponde à primeira linha de defesa do organismo. É ativada pelo reconhecimento dos PAMPs pelos TOLLs. → É fundamental para que posteriormente a imunidade adquirida possa agir, caso a inata não seja suficiente. ● Reconhecimento INESPECÍFICO pelos PAMPs (substâncias que podem ser comuns a mais de um patógeno e que indicam que são estranhos) ● Receptores de reconhecimento de Padrões Inespecíficos (TOLL): as células próprias expressam características que evidenciam sua origem, impedindo que a imunidade inata ataque o próprio organismo - discriminação entre antígeno próprio e não próprio; também reconhece células prórpias lesadas Ambos os receptores são não clonais Os TOLL na imunidade inata: estimulam fatores de transcrição que levam a produção de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão… COMPONENTES: sempre funcionais: barreiras epiteliais; inativos: fagócitos e sistema complemento BARREIRAS EPITELIAIS Epitélios contínuos da pele, mucosa respiratória e gastrointestinal, os quais são as principais portas de entrada de patógenos. Possuem defensinas e catelicidinas que têm toxicidade direta e são capazes de ativar outras células. FAGÓCITOS POLIMORFONUCLEARES Reconhecem, ingerem e lá dentro destroem os microorganismos invasores. Contribuem na produção de citocinas; podem ser células coordenadas pelos componentes da imunidade adquirida. ● NEUTRÓFILOS (60%) Estão presentes nas fases mais iniciais, tem grânulos preenchidos por enzimas e lisossomos, através dos quais atua. São as células mais presentes e atuantes da imunidade inata; vivem apenas 6 horas ● MONÓCITOS → MACRÓFAGOS O monócito está no sangue e é indiferenciado, vai para os órgãos, se maturam e se diferenciam em macrófagos dentro dos tecidos. Os macrófagos ativados produzem IL-2 para reprodução de NK e LT CÉLULAS DENDRÍTICAS Apresentam ao linfócito T, que passará de uma célula T imatura para uma célula T efetora; podem secretar citocinas; NÃO DESTROEM CÉLULAS T INTRAEPITELIAIS E CÉLULAS B-1 Reconhecem PAMPs e não reconhecem antígenos específicos, sendo parte apenas da imunidade inata; secretam citocinas e ativam fagócitos CÉLULA NATURAL KILLER: destrói aquilo que não apresenta MHCI (toda cél própria saudável apresenta) por: 1. exocitose de grânulos (enzimas que levam apoptose) 2. IFN-gama ativando macrófagos 3. fuga do LTC → Quando a célula expressa MHCI a NK não a ataca pois indica que é uma célula própria e saudável; quando há infecção, entretanto, tem-se fator de ativação SISTEMA COMPLEMENTO: reconhecimento, opsonização (MOSTRA PRAS CÉLULAS IMUNE) e ativação da via das lectinas e via alternativa de microrganismos impróprios → inespecífico e de baixa complexidade RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA LOCAIS DE INFECÇÃO ROLAGEM O leucócito possui ligantes para selectina e integrina, proteínas que estão nas células epiteliais. Nessa fase, os ligantes para selectina ligam e soltam da mesma, e o leucócito percorre o endotélio sem fixar-se. Interferência das citocinas IL-2, pelo aumento dos leucócitos depois da constatação de infecção, e do TNF. ADESÃO Há quimiocinas( IL-1 e TNF) no endotélio que tem sua ação aumentada em caso de infecções, nos quais elas agem aumentando a afinidade do leucócito por integrinas. Começa a reorganização do citoesqueleto do endotélio para que o leucócito possa entrar TRANSMIGRAÇÃO As quimiocinas são ativadas a ajudam na entrada do leucócito no tecido invadido pelos microorganismos. Acúmulo do leucócito no local da infecção. IMUNIDADE ADQUIRIDA E ESPECÍFICA MEMÓRIA, AUTOTOLERÂNCIA, EXPANSÃO CLONAL (DEPOIS QUE O AC ACHA SEU ANTÍGENO E ATACA - ATIVAÇÃO), AUTOLIMITAÇÃO (APOPTOSE DEPOIS DO COMBATE AO AG) LINFÓCITOS T E B NAIVE Ficam circulando pelo sistema linfático e quando o antígeno entra a APC leva-o até o linfonodo. Ainda não foram ativados e podem responder a qualquer antígeno; a partir do momento em que tem-se o contato do Ag com a célula para qual ele foi produzido a célula é ativada e temos expensão clonal; ATIVAÇÃO SÓ PODE SER FEITA PELA CÉLULA DENDRÍTICA LINFÓCITOS ATIVADOS Depois do primeiro contato e ativação, os LT e LB estão atuando para destruir o agente infeccioso; no meio do caminho surgem as células de memória para que numa próxima infecção a resposta seja mais rápida. LB: anticorpo é seu próprio receptor. RECONHECE PEPTÍDIOS E LIPÍDIOS LT: receptor TCR que precisa da APC. RECONHECE SÓ AG PROTEICO → T HELPER é resposta celular mas atua indiretamente na humoral pois indica o ag pro LB → T REG cessa a resposta imunológica → T CITOTÓXICO DESTRÓI A CÉLULA INTEIRA QUANDO O ANTICORPO NÃO FOI CAPAZ CÉLULA B E T DE MEMÓRIA: estão no sg, linfonodo; FICAM PRONTAS PARA SEREM ATIVADAS NOVAMENTE; consequência da adquirida APC, MACRÓFAGOS E NEUTRÓFILOS TAMBÉM FAZEM PARTE DA ADQUIRIDA IMUNIDADE ATIVA: o organismo desenvolve Ac contra os Ag; vacina (precisa de cél dendrítica p ativar o LB); eles perduram (MEMÓRIA) IMUNIDADE PASSIVA: os Ac vem prontos; soro, leite materno; INDUZ MEMÓRIA MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS PARA TOLERÂNCIA AUTOTOLERÂNCIA: não fazer resposta àquilo que é próprio do organismo. Os mecanismos de autotolerância eliminam ou inativam linfócitos que expressam receptores de alta afinidade para autoantígenos. É um processo ativo → A tolerância é antígeno-específica, resultante do reconhecimento antigênico pelos clones individuais de linfócitos. → Pode ser induzida em linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos linfóides geradores (tolerância central) e/ou em linfócitos maduros nos sítios periféricos (tolerância periférica) tolerância central: onde o linfócito está sendo produzido, durante seu estágio de maturação; se no timo o LT encontra um antígeno ele pode morrer ou mudá-lo tolerância periférica: onde o linfócito ainda pode aprender o que é do próprio corpo, TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITO T No timo há a parte cortical e a parte medular. O LT começa ser formado na medula óssea, percorre a corrente sg e chega no timo ainda sem maturação (faz diapedese para entrar). Na medida em que timócito recebe sinais para se multiplicar por mitose, as células vão adentrando a medula; é nesse percurso que ocorrem os processos de seleção, de modo que na medula chega uma quantidade muito menor. Chegam os que não interagem com antígeno próprio, ou seja, os que expressam CDR e TCR. O linfócito T maturação precisa interagir com a célula dendrítica para ser codificado. INTERAÇÃO FRACA As moléculas de MHC das células estão cheias de peptídeos produzidos pelas próprias células do timo (antígeno próprio). O linfócito T que está tornando-se maduro precisa interagir fracamente com esse antígeno , o que vai determinar se ele vai ser CD8 ou CD4, perdendo as propriedades de ser os dois. 2MHC2 pra 1MHC1 → 2CD4 pra 1CD8 INTERAÇÃO FORTE → Deleção clonal: ocorre se essa interação primária do linfócito for muito forte ele morre; se ele não interagir também morre. TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITO T Necessário para quando o linfócito que acabou de sair do timo (novo) entender aquilo que é do corpo. Em nível periférico a alergia é o primeiro passo para deleção do clone que não consegue estabelecer contato pela falta do B7 e pelo excesso de CTLA-4. → O linfócito é cheio de C28, que se liga no CTLA-4 (sinal negativo que desativa o linfócito) e no B7 (sinal positivo para ativação de LB). O sinal de desativação é mais forte do que o de atuação. → A célula dendrítica aumenta o B7 em casos de inflamação, de modo que haja ativação do linfócito = uma forma de regulação da autoimunidade Linfócito T regulador: tem mais quantidade de CD28, competindo pelo B7 dessas células. Dificulta a ativação do linfócito T CTLA-4: liga-se a B7 com alta afinidade (quando níveis de B7 são baixos induz tolerância ANERGIA DELEÇÃO Quando a anergia acontece repetidamente ATIVAÇÃO DO LT REG : suprime a resposta de outros linfócitos por produzir o IL-10 e TGF-BETA e por sequestrar o IL-2 e o B7 TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITO B Antes do linfócito B possuir IgD e IgM, é uma célula pré-B, que mostra apenas IgM.É nesse momento, ainda na medula óssea, que ela está sujeita ao processo de tolerância. Lembrando que dentro da medula não chegam antígenos externos. Para ele sair pronto da medula ele não deve interagir com nada. Caso interaja, ocorre: BAIXA AVIDEZ PELO AG → ANERGIA O anticorpo do LB, ao interagir com um antígeno (como lipídio) com baixa avidez, se tornará um linfócito que precisará de mais ajuda do LT helper para ser ativado. Isso porque houve REDUÇÃO DA EXPRESSÃO DE RECEPTOR ALTA AVIDEZ Se lá na medula ele interagir fortemente, ele bloqueia seu gene e interage com outro, mudando o receptor. Depois disso (de ter mudado seu receptor), se ele interagir novamente, ele morre = PODE MUDAR DE ESPECIFICIDADE APENAS UMA VEZ TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITO B ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS . Uma linhagem mielóide comum origina um LB e um LT, sendo que o LB matura-se (autotolerância) na própria medula e o LT no timo. Depois, os linfócitos naive ganham a circulação. Eles já são adultos e amadurecidos, mas ainda não interagiram com o antígeno. Vai ser nos órgãos periféricos que esse contato acontecerá. O LB naive já produz IgM e IgD CTL, ENDÓGENO: Antígeno de fonte endógena (citosol) → uma pequena parte será digerida em peptídeos, que serão jogados no retículo rugoso dentro do MHC de classe I, que vai parar na superfície da célula (glicoproteína integral de membrana). Portanto independente se a célula está normal ou infectada. PRECISA CD8 PARA LIGAÇÃO HTL, EXÓGENO: Células dentríticas, macrógafos e linfócitos B são os que conseguem expressar o MHC de classe II; será transcrito em RNA mensageiro e depois vai pro retículo rugoso. Logo que o MHC de classe II é produzido já que adicionado a ela uma vesícula de proteção; os antígenos de fonte exógena que será internalizado terá suas proteínas indo pra superfície. PRECISA CD4 PARA LIGAÇÃO Em ambos os casos precisa haver o linfócito T com o TCR para se ligar. Só há a ligação quando o conjunto for “estranho”, ou seja, quando o peptídeo for oriundo de um corpo estranho. No timo há uma capacitação para isso. CD28 do LT: interage com a molécula B71 e B72, esse mecanismo é o mesmo para ambos os linfócitos. → Quando não há a molécula B71, ocorre a “não-resposta”, chamada de ANERGIA. → Quando há microrganismos tem-se o aumento da expressão de B7 e a resposta é aumentada. → A célula dendrítica é a única a estimular LT virgem (vale pro LT helper e citolítico) Depois dessa ligação a célula começa a produzir citocinas para começar de fato a mitose. → As células B já nascem prontas para atuar contra um microrganismo específico, só precisam ser ativadas 1. microorganismo venceu a barreira 2. APC pega ele e o leva até o linfonodo (via linfa) ou até o baço (via sangue) 3. lá no linfonodo ficam passando células B e T naive, que não conseguem identificar o antígeno; até o momento em que uma célula vai e consegue reconhecer. 4. depois do reconhecimento elas geram clones para atuar 5. LB produz ac e LT comanda a destruição 6. os ac são levados por quimiocinas para o local da infecção ● IL-7 gera sobrevida de células T naive ● BAFF (fator ativador de cél. B): gera sobrevida das células B naive TIPOS DE LINFÓCITOS E DIFERENCIAÇÃO . DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS T HELPER (CD4+) Como LTh se diferencia e quais citocinas produz? O linfócito ainda não decidiu o que quer ser; está lá dentro do linfonodo vendo entrar uma bactéria no pé (sem memória). A célula dendrítica avisa os linfócitos T virgens, os quais precisam da CD28 para se relacionar com o antígeno. O que determina o que ele vai fazer são as moléculas que estão sendo carregadas pela cél. dendrítica ao linfonodo, sendo que as citocinas que chegam primeiro vão fazer com que o linfócito vire uma das opções abaixo (MITOSE): → Alergia, asma, bronquite… ocorrem por resposta radical, onde só há TH2. Essa determinação ocorre antes de ele se tornar efetor ou de memória, ele não pode ser ambos. Processo de diferenciação TH1: precisa de IL-12 (produzido por cél, dendrítica e macrófago residente do sítio inflamatório) e IFN-gama (produzido em pouca quantidade por célula NK através da ação da IL-12); com essas 2 citocinas o L virgem se diferencia em TH1 e produz grandes quantidades de IFN-gama. → IFN ajuda o LB a decidir que vai produzir IgG, mas para o LB se replicar pela de TH2. Quando há essa multiplicação ele precisa sair do linfonodo e ir até onde a infecção está acontecendo; cai na corrente sg e faz diapedese para entrar no sítio inflamatório. IgG ajuda na fagocitose, ativa o sistema complemento → tudo para ajudar o macrófago. PARA ISSO PRECISA DO CONTATO FÍSICO E DA CITOCINA (IFN GAMA) Consequência: o macrófago tem sua capacidade de fagocitação e de secreçao de citocina aumentada TH17: precisa de IL-6, IL-1 (produzidas por células dentríticas e macrófagos quando fagocista bac gram negativa que tem LPS) + TGF-beta. Produzem IL-17 e IL-22, que depois irá ativar o neutrófilo IL-17:Ajuda o monócito a virar neutrófilo e migrar para o tecido, induzindo a produção de citocinas que medeiam a resposta inflamatória. IL-22: Ajuda a incrementar a imunidade inata por incremento de tecido de defesa TH1 + TH17 = juntos são responsáveis pela resposta celular AÇÃO DOS LINFÓCITOS: as citocinas que eles produzem LB ativo que produz o anticorpo. A classe de anticorpo que será produzida é determinada pelo T Helper. Para produção de IgG precisa de IFN gama A célula dendrítica internaliza uma partícula viral por pinocitose, a digere e consegue pegar uma parte e colocar na superfície com o MHC de classe II e também consegue pegar outra parte e jogar no citosol, o que depois vai pro retículo rugoso e coloca pro MCH I → mostra tanto pro virgem quanto pro outro = indução da morte da célula dendrítica TH2: precisa de IL-4 (a célula dendrítica produz quando ela está interagindo com verme e o mastócito também produz), que nesse momento faz com que o T Helper vire TH2, que irá produzir o IL-4. ELE PRECISA DE IL-4 PARA VIRAR TH2 E DEPOIS É O QUE PRODUZ → Para que o LB se multiplique, precisa do IL-4 produzido pro TH2 e isso é necessário para produção de anticorpos Resposta humoral relacionada a anticorpos M2 → Quando o monócito sai do sg por diapedese e vai até o tecido e tem o TH2 (mais no final de uma informação crônica) o macrófago vira alternativo que produz substâncias anti inflamatórias e exerce função reparadora do tecido e indução a fibrose. LINFÓCITO CD8+
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