Resumo Sistema Cardiovascular (Reparado)

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Resumo Sistema Cardiovascular
ANATOMIA:
Coração bombeia mais de 14 mil litros por dia e bate em torno de 100 mil vezes no repouso.
Coração apresenta forma cuneiforme, estando repousando sobre o diafragma, localizado no mediastino médio, na linha mediana da cavidade torácica. Estende-se do esterno até a coluna, entre os pulmões. De acordo com a linha mediana, apresenta um deslocamento de 2/3 para a esquerda. Apresenta ápice e base.
Apresenta lados e faces. As faces são: esterno-costal e diafragmática. Apresenta margens direita e esquerda, as quais estão em contato com os pulmões respectivos. Apresenta também pontos superiores (direito e esquerdo) e inferiores (direito e esquerdo). Tais pontos determinam o tamanho do coração, verificando se há algum tipo de alteração ou patologia.
Os grandes vasos do coração emergem da base. 
O coração apresenta pericárdio, o qual envolve e protege o coração.
Fibroso: é mais externo e superficial, formando um saco de TCPD denso modelado.
Seroso: é mais interno e apresenta camada dupla:
Lamina parietal: mais próxima ao pericárdio fibroso, fundindo-se a ele. Entre a lâmina parietal e o epicárdio corre o líquido pericárdico, cuja função é reduzir o atrito entre as duas laminas.
Lamina visceral: mais interna, está em contato direto com o coração. É o epicárdio.
Camadas do coração:
Epicárdio: constituído de TCPD frouxo, sendo a ultima camada do pericárdio seroso.
Miocárdio: constituído de músculo estriado cardíaco.
Endocárdio: constituído de endotélio sobreposto por TC. É do endocárdio que se originam os grandes vasos do coração.
Câmaras do coração:
Átrio direito: recebe sangue desoxigenado, drena sangue desoxigenado das veias cavas superiores e inferiores, além do seio coronário, o qual drena sangue do próprio coração. Apresenta músculos pectíneos, exclusivos da musculatura atrial. Apresenta a aurícula direita. O sangue é impulsionado para o ventrículo direito pela valva atrioventricular direita, ou tricúspide. Entre os átrios direito e esquerdo há o septo interatrial.
Ventrículo direito: apresenta trabéculas cárneas, as quais são compostas por fibras musculares cardíacas estando presentes apenas nos ventrículos. As valvas atrioventriculares e arteriais estão ancoras por cordas tendíneas, as quais são similares a tendões, estando presas a músculos papilares, ambos presentes apenas nos ventrículos. A artéria tronco pulmonar sai do ventrículo direito, transporta sangue para os pulmões e apresenta a valva arterial pulmonar ou tronco pulmonar. O tronco pulmonar se bifurca em artérias pulmonares direita e esquerda as quais direcionadas aos pulmões direito e esquerdo a fim de oxigenar o sangue.
Átrio esquerdo: o sangue oxigenado retorna pelas veias pulmonares, as quais são em nº de 4, duas de cada pulmão. Também apresenta aurícula e músculos pectíneos. Apresenta a valva atrioventricular esquerda ou bicúspide ou ainda mitral.
Ventrículo esquerdo: também apresenta trabéculas, cordas tendíneas e músculos papilares. Entretanto, sua camada muscular é mais proeminente que do ventrículo direito, em função do esquerdo bombear sangue para a circulação sistêmica, enquanto o direito bombeia para a circulação pulmonar. A artéria aorta sai do ventrículo esquerdo, levando sangue oxigenado para todo corpo, apresenta a valva arterial aórtica. A artéria aorta apresenta 3 porções importantes: o ramo ascendente (sai do ventrículo esquerdo e dá origem as artérias coronárias, as quais irrigam o coração); o arco aórtico e o ramo descendente que se ramificará conforme os órgãos.
O arco aórtico dá origem a 3 artérias: a artéria subclávia esquerda, a carótida comum esquerda e o tronco braquiocefálico. O tronco braquiocefálico se ramifica em: artéria carótida comum direita e artéria subclávia direita.
As valvas são envolvidas por anéis fibrosos de TC e músculo. Cada valva tem seu anel fibroso: anéis fibrosos valvas atrioventriculares, anel fibroso valva pulmonar e anel fibroso valva aórtica. As valvas impedem o retorno (refluxo) do sangue de uma câmara a outra. As valvas aórtica e pulmonar são menores que as atrioventriculares.
Estenose é quando a valva não abre completamente.
Insuficiência cardíaca é quando a valva não fecha completamente e o sangue vai e volta. Acontece principalmente com a atrioventricular esquerda, num quadro chamado prolapso da valva atrioventricular esquerda.
Os músculos papilares e as cordas tendíneas estão relaxados e encurtados quando a valva está aberta, quando a valva está fechada eles se encontram contraídos e esticados.
As bulhas cardíacas são as batidas do coração e correspondem à turbulência do sangue pelo fechamento das valvas. A primeira bulha é mais alta e longa e corresponde ao fechamento das valvas atrioventriculares. A segunda bulha corresponde ao fechamento das valvas arteriais pulmonar e aórtica.
No sopro cardíaco ouve-se as duas primeiras bulhas e mais algum outro barulho de turbulência de sangue, o qual pode estar relacionado com algum prolapso de valva.
HISTOLOGIA:
Tecido muscular:
Compõe 40% da massa corporal.
Liso, estriados: cardíaco e esquelético.
Ação voluntária (estriado esquelético) e involuntária (estriado cardíaco e liso).
Célula muscular = fibra muscular.
Miofibrila – fibra – endomísio – feixe – perimísio – fascículo – epimísio. O endomísio apresenta colágeno III, perimísio e epimísio apresentam TCPD denso.
Sarcômeros:
São delimitados pela linha Z.
A banda I tem filamentos finos (actina) e a banda A filamentos grossos (miosina).
Ao deslizar o miofilamento não muda de tamanho na contração. As linhas Z se aproximam. Fazendo a actina deslizar sobre a miosina, encurtando o sarcômero e, portanto a miofibrila, as fibras musculares, promovendo a contração muscular.
O complexo troponina-tropomiosina se conecta a actina a fim de que esta deslize.
O Ca++ se liga a troponina C, mudando sua conformação liberando o sitio da actina, que em tal sitio se ligará a cabeça da miosina, a qual apresenta ATPase que promoverá a fosforilação do ATP, levando ao deslizamento.
O Ca++ presente no Retículo Sarcoplasmático está sequestrado pela proteína sequestrina. Quando ocorre despolarização da placa motora, chegando pelos túbulos T às cisternas do Reticulo Sarcoplasmático, fazendo a liberação de Ca++ para este se ligar a troponina C, liberando o sitio da actina a fim de que este possa ligar com a miosina.
No músculo esquelético há a tríade (2 cisterna de Reticulo Sarcoplasmático + túbulos T), enquanto no cardíaco há a díade (uma cisterna de Retículo Sarcoplasmático+ túbulos T).
Estriado esquelético:
Apresenta células multinucleadas com núcleos na periferia. Presença de estriações transversais (sarcômeros).
Apresenta endomísio composto por TCPD, o qual reveste as fibras musculares mais a lamina basal.
Apresenta miofibrilas contendo sarcômeros que executam a contração muscular.
Estriado cardíaco:
Células alongadas, núcleo central, uninuclear ou binuclear. 
Presença de sarcômeros.
Apresenta partes mais coradas entre as células, as quais são os discos intercalares. Discos intercalares são especializações de membrana que apresentam junções GAP, as quais permitem a passagem do potencial de ação cardíaco.
Em isquemia há a retração das células e poucos dias após a lesão há a atrofia do tecido muscular e a cicatrização de TC.
Liso:
Citoplasma homogêneo sem estriações.
Células mais fusiformes com núcleos alongados e centrais.
Uninuclear.
Presença de corpos densos, os quais são análogos à linha Z, que ancoram os filamentos.
Não forma miofibrilas.
Sitio ativo da miosina se liga à actina sem o complexo troponina – tropomiosina, geralmente a cauda da miosina obstrui o sitio ativo da actina. Quando ocorre o estimulo para a contração há a retificação das caudas liberando o sitio ativo para se conectar com a actina.
Sistema Cardiovascular:
Dependendo do vaso e seu volume de sangue a parede muscular pode ser mais espessa ou menos. As que apresentam parede mais espessa contraem para bombear sangue para regiões mais distantes do coração.
Nodo sino atrial apresenta cardiomiócitos especializadosem transmitir o impulso elétrico que chega de aferentes simpáticos e parassimpáticos.
Do nodo atrioventricular partem os feixes atrioventriculares ou feixes de His, os quais são compostos pelas fibras de Purkinje. As fibras de Purkinje são as responsáveis pela transmissão do impulso elétrico.
Endotélio é composto por epitélio pavimentoso simples.
Camadas do coração:
Endocárdio: em contato direto com o sangue. Apresenta fibras de Purkinje. As fibras de Purkinje contém glicogênio.
Miocárdio apresenta músculo estriado cardíaco. Apresenta TCPD, que não é perimísio.
Pericárdio: fibroso e seroso (parietal e epicárdio).
Todos os vasos apresentam túnicas intima média e adventícia, inclusive o coração. No coração a intima corresponde ao endocárdio, a média ao miocárdio e a adventícia o epicárdio. A média apresenta células musculares lisas e a adventícia TCPD. Nas veias a adventícia pode ter músculo liso, já que nas veias a adventícia é bem extensa, se comparada às artérias.
A parede do ventrículo é mais espessa que a do átrio, onde o primeiro apresenta volumoso epicárdio além de células adiposas.
A túnica media além de músculo liso tem lamina elásticas, as quais conectam a intima a media (limitante elástica interna) e a média à adventícia (limitante elástica externa). A limitante externa é mais bem vista nos grandes vasos como a aorta.
As veias de grande calibre podem apresentam vasos em sua adventícia formando o vasa varum.
Há 3 tipos de capilares:
Capilares contínuos com junções oclusivas funcionam como barreira.
Capilares fenestrados apresentam interrupções em seu citoplasma.
Capilares sinusóides apresentam espaços para transito de células.
EMBRIOLOGIA:
Fatores importantes na cardiogênese:
Fisiologia do embrião: reações dos tecidos embrionários primitivos e os que estão sendo formados. A partir da 2ª semana até a 12ª onde o embrião assume a forma humana. Organogênese do coração começa a partir da 3ª semana, a partir da migração da placa cardiogênica.
Origem dos tecidos e fenômenos: a hematoangiogênese é o fenômeno de organização dos vasos e do coração, principalmente do endocárdio e da geleia cardíaca.
Período de formação: do final da 3ª semana até a 12ª. Na 12ª o coração já tem os marcapasso, os átrios, ventrículos e vasos da base formados, mas ainda há comunicação entre os átrios.
Junções celulares: o miocárdio é originado pelas interdigitações dos cardiomiócitos, que garantem a união da comunicação das células no movimento pulsátil do coração. As junções GAP permitem a passagem de elétrons, principalmente de íons cálcio, os quais são importantes para a contração, de modo a criar um mesmo ambiente eletrônico. Com a presença das junções GAP o coração pulsa sem inervação, isso em função do cálcio levar a contração além da necessidade de circulação do sangue. O sangue no período da 3ª a 6ª semana é constituído apenas por células tronco hematopoéticas e por eritrócitos primitivos.
Interações: os tecidos embrionários comandam as interações para o fenômeno da angiogênese, com destaque para o endoderma e principalmente para o mesoderma. O mesoderma da placa cardiogênica dá origem ao coração, a aorta e a tronco pulmonar; o mesoderma do pedículo do embrião dá origem aos vasos umbilicais; o mesoderma esplânico dá origem as artérias e veias vitelínicas as quais dão origem as artérias e veias mesentéricas; o mesoderma ao longo do tubo neural dá origem aos vasos arteriais e venosos que chegam e partem do coração e, por fim, o mesoderma do córion que dá origem aos vasos da placenta.
Sistema marcapasso: nó sinoatrial, nó atrioventricular e fibras de Purkinje.
Inervação: a partir da 8ª semana há a formação das sinapses, da bainha de mielina e de nervos.
Com o dobramento do embrião pedículo do embrião e placa cardiogênica mudam de posição, aonde a placa chega à região mediana ventral superior e o pedículo a região ventral inferior. 
Ao final da 3ª semana o embrião apresenta a forma de nêurula, acontece o dobramento caudal e cefálico do embrião, bem como o fechamento ventro-medial e dorso-medial. Há o inicio da circulação embrio-placentária. Há a presença da notocorda, do tubo e cristas neurais, do celoma extraembrionário. Há o crescimento cefálico e caudal. Há a formação de tubos endocárdicos na placa cardiogênica, mas com a curvatura do embrião estes tubos se fundem, bem como a aorta. Há a formação do intestino primitivo.
A mitose promove o crescimento na direção céfalo-caudal, sendo a mitose controlada por apoptose, a qual é importante para a formação das cavidades. A migração das células das cristas neurais faz com que estas estejam presentes na geleia cardíaca e formarão as septações atriais e ventriculares, além das valvas.
A hematoangiogênese abrange a vasculogênese, que consiste na formação de vasos onde não existiam, por meio de fatores derivados do endoderma; e a angiogênese que promove crescimento em comprimento dos vasos, por meio de fatores derivados do endotélio.
Vasculogênese:
Diferenciação das células mesenquimais, por meio de mitose, fatores angiogênicos, os quais comandam a diferenciação celular.
Formação das ilhotas sanguíneas por meio da mitose.
Formação das vesículas sanguíneas. Estas são formadas por 2 tipos celulares diferentes: as células internas derivadas do endotélio e do endocárdio e as células externas derivadas da geleia cardíaca. Nas vesículas há eritrócitos primitivos com HB embrionária e células tronco hematopoéticas.
União das vesículas sanguíneas e formação dos vasos.
Estrutura do coração embrionário:No bulbo arterioso há mistura de sangue oxigenado e desoxigenado.
O ventrículo primitivo bombeia o sangue. 
A aurícula primitiva impulsiona o sangue para o ventrículo primitivo.
No seio venoso chega sangue das veias cardinais, vitelínicas e umbilicais.
O coração primitivo é derivado da fusão de dois tubos endocárdicos.
Circulação embrioplacentária: placenta veias umbilicais seio venoso átrio ventrículo arco aorta grande aorta ramificações da aorta artéria umbilical placenta
O embrião sofre de hipóxia fisiológica, pois não há 100% de sangue oxigenado. A partir da hipóxia fisiológica há comandos fisiológicos para diferenciação.
BIOQUÍMICA:
A maior parte das deficiências de proteínas contrateis acontece no VE.
As miofibrilas estão revestidas por cisternas do reticulo sarcoplasmático. As cisternas estão conectadas pelos túbulos T formando a tríade no musculo esquelético e a díade no cardíaco.
O Sarcolema contém os túbulos T, os quais são poros no sarcolema que possibilitam o contato do meio extracelular com o interior do miócito. Isto é muito importante para a chegada do potencial de ação até o interior do miócito.
A linha Z do sarcômero está em zig-zag, pois é ponto de inserção da titina e da miosina.
A contração no musculo esquelético é neurogênica. Na sinapse entre o neurônio motor e a placa motora há a liberação de acetilcolina, sendo assimilada por receptores muscarínicos. O potencial de ação “cai” nos túbulos T, levando o potencial de ação para a vizinhança da miofibrila. DHPB são estruturas na membrana dos túbulos T e que imitam canais de Ca++. DHPR está em contato com canais de rianodina, o qual muda sua conformação e permite a liberação de Ca++ do reticulo sarcoplasmático para o Sarcolema, entrando em contato com as proteínas contrateis. A contração muscular depende da homeostase de Ca++. Há rebombeamento de Ca++ para o interior do reticulo sarcoplasmático pela Ca++ATPase, com gasto de ATP para novo ciclo de contração.
A banda I do sarcômero é delimitada pelas linhas Z e apresenta filamentos finos. A banda A apresenta filamentos finos e principalmente grossos. No centro da banda A há a linha M, a qual é composta por filamentos grossos. A titina se projeta em vários pontos e garante a organização do sarcômero. 
O filamento fino é composto por troponina, tropomiosina, as quais garantem que a outra proteína do complexo, a actina, tenha sua conformação em hélice rígida. Os filamentosfinos são antiparalelos. A troponina aparece sobre a tropomiosina a intervalos regulares, é um complexo de 3 proteínas (C, I e T). A presença de troponina T e de troponina I no sangue são indicativos de infarto do miocárdio. Troponina C apresenta EFhands que apresentam aas com carga negativa como Aspartato e glutamato, o que permite a ligação com o cálcio. O filamento grosso é composto por miosina, a qual apresenta 2 caudas e duas cabeças globosas, suas caudas apresentam cadeias leves e cadeias pesadas. A tripsina digere as cadeias pesadas da miosina dividindo-a em cadeias leves e meromiosina. A papaína separa as cadeias leves da cabeça. O ATP se liga a porção S1 da miosina (cabeça) e esta é capaz de hidrolisar o ATP e fazer trabalho, em S1 há o sito para a actina.
Na ausência de cálcio a troponina C se encontra desocupada, e com isso há obstrução do sítio de ligação com a miosina. Com cálcio ligado a troponina C mudando a conformação do complexo troponina-tropomiosina, expondo o sitio de ligação da actina com a miosina, possibilitando a ligação entre actina e miosina.
Fases da contração:
O ATP que está ligado à cabeça da miosina é hidrolisado, modificando a estrutura da miosina, a qual vai de uma conformação de menor energia para uma de maior energia.
Liberação do ADP+Pi que estava ocupando o sitio da cabeça da miosina, de modo a alterar a conformação desta promovendo a ligação com a actina.
A miosina se mantem ligada a actina até que uma nova molécula de ATP se ligue a cabeça de miosina.
Novo ciclo de hidrolise de ATP. 
A titina mantém a conexão da banda I e da linha Z, interagem com a actina na linha Z e interage com a miosina na linha M.
Cardíaco: apresenta fibras musculares uninucleares, o estimulo a contração é miogênico (terminais nervosos no próprio musculo. Acoplamento elétrico), há a presença de discos intercalares (fazem com que o coração contraia como se fosse um sincício), maior potencial de ação e presença de díade. 
Potencial de ação ativa canais de cálcio voltagem dependentes, os quais permitem a entrada de cálcio extracelular e este promove a liberação do cálcio do reticulo sarcoplasmático.
Metabolismo do cardiomíócito:
Falência cardíaca se caracteriza por fluxo indevido ou inadequado de energia levando a alterações nas estruturas, como alteração no volume e na espessura das câmaras.
O musculo cardíaco requer uma grande quantidade de ATP, em função da simetria da concentração dos íons por meio das válvulas. Por isso vai apresentar muitas mitocôndrias. O ATP contribui para o equilíbrio iônico, para a organização dos filamentos de actina e para a contração. Cerca de 3,5 a 5 Kg de ATP/dia são produzidos e consumidos pelo miocárdio.
O metabolismo de ATP nos cardiomiócitos é muito versátil, podendo utilizar vias aeróbias e anaeróbias. Consome todos os substratos, inicialmente a creatina quinase, seguida pela glicólise anaeróbia e pela beta oxidação.
A creatina pela ação da creatina quinase (apresenta alta carga energética) e fosforilada, armazenando energia na forma de fosfocreatina, podendo acontecer a via inversa a fim de produzir ATP
Aumento da glicemia acelera a via glicolítica, formando muito citrato, o qual vai a acetil CoA, este vai a malonil CoA e por fim a ácido graxo,
A hipertrofia se caracteriza pelo consumo de glicose e TGs, mas não há reposição das proteínas contrateis, e principalmente não há a reposição da organização dos sarcômeros, desencadeando uma contração inadequada.
O metabolismo define o plano de desenvolvimento do coração, oscilando entre hipertrofia e atrofia, buscando o equilíbrio. O metabolismo deve decifrar os imputs de nutrientes e de atividade física a fim de promover um coração adequado, com as estruturas das câmaras e a contração em harmonia. O uso diversificado de combustíveis metabólicos promove um desenvolvimento diferenciado do coração, conforme a via metabólica que esteja sendo usada.
O aumento no nível de glicose promove um aumento nos níveis de citrato, este citrato pode sair da mitocôndria ir à oxalacetato, ir à malato, voltar para a mitocôndria, ir à oxalacetato e por fim a piruvato, ou pode ir a acetil CoA. O acetil CoA sofre ação da acetil CoA carboxilase e é transformado em malonil CoA e este a ácidos graxos. O malonil CoA é regulador da beta oxidação, quando ele se encontra em excesso a beta oxidação está menos ativa. O citrato desacelera a via glicolítica e o malonil desacelera a beta oxidação, com isso sincronizam os processos oxidativos nas primeiras horas após a alimentação.
O acetil CoA pode levar a formação de ácidos graxos ou a formação de colesterol.
O citrato inibe a PFK1 e a PFK2, bem como a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato, mas estimula a conversão de acetil CoA a malonil CoA.
Os ácidos graxos conferem 60% da energia para a contração, principalmente no jejum.
 O segundo combustível advindo da glicólise anaeróbia. O piruvato vai à lactato pela ação da lactato desidrogenase (LDH). A LDH tem isoformas, e no coração são encontradas as LDH1-H4, enquanto que nos musculos esqueléticos se encontram as LDH M4. As LDH M e H diferem em Km, onde LDH1 e LDH2 tem maior afinidade por lactato deslocando o equilíbrio em direção a formação de piruvato. Já as do tipo M tem menor afinidade por lactato, deslocando o equilíbrio em direção à formação de lactato. Portanto, há mais lactato na periferia do que no coração, isso acontece, pois, o lactato é drenado da periferia a fim de ser oxidado.
Em resumo a creatina quinase é o primeiro combustível a ser utilizado pelos cardiomiócitos, em segundo lugar há a glicólise anaeróbia, em terceiro, quando as pressões parciais de O2 foram restauradas há a oxidação do lactato, e por fim há a beta oxidação.
Um coração treinado tem mais mitocôndrias, sendo metabolicamente mais eficiente.
Na alimentação se consome carboidratos e a produção de quilomicrons, VLDL e albumina (transportadores de ácidos graxos), levam ácidos graxos até o coração. No coração o GLUT é fundamental no abastecimento do coração (depende de insulina). Quilomicrons, VLDL e albumina não entram nos cardiomiócitos, apenas fornecem os ácidos graxos. Há lipases que vão purificar esses ácidos graxos e estes sofrerão ação da enzima FABP, a qual impede que os ácidos graxos saiam com os transportadores. A lipoproteína lipase libera ácidos graxos dos TGs. Uma vez nos cardiomiócitos os ácidos graxos são convertidos em acetil CoA graxo, o qual é transportado pela carnitina aciltransferase I para o espaço intermembranas, e a carnitina aciltransferase II o leva para a matriz mitocondrial, onde acontece a beta oxidação. À medida que aumenta a quantidade de ácidos graxos há a oxidação destes e quando a demanda do coração for atendida há a diminuição da oxidação.
Sensores de ATP via AMPK, pois qualquer oscilação na proporção de ADP/AMP que seja prejudicial ao metabolismo cardíaco fazendo que o AMPK garanta que todo acetil CoA chegue na rota de beta oxidação e não na síntese. Desligando o anabolismo em todas as vias metabólicas. Um aumento de AMP torna a AMPK ativada, enquanto baixos níveis de AMP torna AMPK menos ativada.
O AMPK aumenta a sensibilidade ao AMP a fim de parar a produção de malonil CoA pela inibição da ácido graxo sintase, além da inibição de HMGR (síntese de colesterol) e da síntese de glicogênio. Há ativação da PFK2, a qual ativa a PFK1 que acelera a via glicolítica, estimulando a expressão de GLUT 1 e 4, e inibe mTOR (responsável pela síntese protéica). Quando há redução de AMP há os eventos contrários.
O aumento da quantidade de ácidos graxos leva ao aumento do acetil CoA pela ação da HMG CoA, levando a síntese de corpos cetônicos, os quais podem ser substrato para o cérebro no jejum. Na diabetes também são utilizados corpos cetônicos no miocárdio.
No coração a carnitina aciltransferase I é muito sensível a inibição por malonil CoA.
No sono o maior percentual é de ácidos graxos. Com alimentação, há aumento da glicemia e da via glicolítica e com isso há a síntese de ácidos graxos, colesterol e ptns. No entanto, a glicemia cai rapidamentee há a regulação do balanço insulina/glucagon retornando o consumo de ácidos graxos. Quando se vai dormir a queda da glicemia é mais lenta bem como a subida do consumo de ácidos graxos, porque está acontecendo a glicogenólise e a gliconeogênese. No exercício, há a queda rápida da glicemia com pequena retomada ao consumo de ácidos graxos devido à gliconeogênese e pico de lactato, o qual é drenado pela lactato desidrogenase H.
Na falência cardíaca há aumento da glicólise e redução da beta oxidação. Isso acontece a falhas de origem genética e comportamental, com redução progressiva da beta oxidação, seja por deficiência do GLUT, na carnitina, ptns transportadores, na ácido graxo sintase. Com isso há aumento de consumo de glicose, a demanda de O2 não é suficiente, passando mais tempo em anaerobiose, o que não supre a demanda cardíaca levando a falência. O aumento de lactato torna pH dos cardiomiócitos mais ácido, alternando entrada/saída K+ Na+ alterando o padrão de resposta aos estímulos.
PKB/AKT fosforila e ativa PFK2 para estimular a glicólise, ao mesmo tempo através da synip estimula GLUT 4 a se deslocar para a membrana, com isso há aumento de ácidos graxos para a celula. AKT também controla a síntese de proteínas, através da repressão de TSC2 que normalmente inibe Rheb, o qual ativa mTOR, ou seja com TSC2 ativo mTOR está inibido e não há síntese proteica, mas com TSC2 inibido, Rheb está ativado, ativando mTOR que ativa a síntese proteica quando a glicemia está elevada. AKT inibe FOXO e GSK3 quando há picos de insulina.
AKT inibe AMPK, a qual reprime mTOR. Com AMPK inibida mTOR está ativa e há síntese proteica.
AKT reprime GSK3, que normalmente ativa a miocardina (produz as proteínas contráteis, mas não forma sarcômeros). Com GSK3 inibida, a miocardina está inibida e não há síntese de proteínas contráteis, quando a glicemia está elevada. Em resumo AKT inibe a miocardina. O excesso da ação da miocardina leva a um coração hipertrófico.
AKT reprime FOXO, o qual normalmente ativa a atrogina (degrada miofibrilas). Inibindo FOXO a atrogina está inibida, logo não há degradação de proteínas, isso acontece com glicemia alta. A ação da atrogina leva a um coração atrófico.
Hipóxia fisiológica X hipóxia patofisiológica.
Baixa pressão parcial de O2 leva ao aumento da taxa de hemácias.
Há sensores nos rins e no fígado que detectam hipóxia, levando ao aumento da produção de EPO e aumentando a formação de hemácias. NADPH é o primeiro sensor de diminuição da pressão parcial de O2, desencadeando engarrafamento de elétrons.
A hipóxia altera o tamanho do cardiomíócito a fim de que a contração do coração permita maior perfusão de sangue.
HIFs são fatores induzidos por hipóxia, sua distribuição é tecido específica. Apresentam subunidades alfa e beta, que quando juntas entram no núcleo e ativam fatores de transcrição que levarão a alterações a fim de promover aumento da pressão parcial de O2. Com a pressão parcial de O2 reestabelecida há destruição dos HIFs.
Contração musculo liso:
As diferenças da contração do musculo liso em relação à dos estriados é que apesar da presença de filamentos finos e grossos não há troponinas, logo o cálcio não se ligará as mesmas e sim a calmodulina. O controle da contração é dado pelo sistema hemodinâmico, neuronal, hormonal e miogênico. O musculo não é estriado. Presença de corpos densos conectando os filamentos grossos e finos. Há junções GAP para continuidade do movimento e dos sinais elétricos. A contração é para espremer.
 O cálcio ira se ligar a calmodulina, a qual percebe a entrada de cálcio e induz mudanças conformacionais no filamento grosso, promovendo a ligação da actina com a miosina. A calmodulina ativa a MLCK, a qual fosforila a miosina promovendo sua ligação com a actina. A MLCK faz isso através da fosforilação das cadeias leves da miosina, tornando-a ativada e como o filamento fino não tem troponina, o sitio da actina já está disponível.
Ligante qualquer (tipo sistema renina-angiotensina) / despolarização se ligam com receptor promovendo o influxo de cálcio, com isso cálcio é liberado do reticulo sarcoplasmático. O aumento dos níveis de cálcio promove a ativação da calmodulina, e esta ativa a MLCK, a qual fosforila a cadeia leve da miosina, ativando-a. a miosina hidrolisa ATP e se conecta com a actina, promovendo a contração. Depois da contração o ligante se desprende do receptor, há a ação da fosfatase da MLCK desfosforilando a miosina, a qual se torna inativa e se desliga da actina.
A MLCK tem domínio para o ATP visto que é uma kinase, atuando na transferência do fosfato fruto da hidrolise do ATP para a miosina, em função do sitio do ATP ser próximo do sitio da miosina.
Há o fechamento dos canais de cálcio, o bombeamento do mesmo pela Ca++ATPase, ativação da fosfatase da MLCK e da PKA quer irá inativar a MLCK.
A noradrenalina, por meio de receptores α1 ativa a proteína G que pode ser excitatória (Gs) ativando adenilato ciclase, o qual vai produzir AMPc que ativará a PKA, ou a proteína Gq que ativará a PLC a qual produzirá IP3 e DAG, contribuindo para aumento do cálcio intracelular.
O AMPc bloqueia a contração. A MLCK é fosforilada pela PKA, a qual é ativa por altos níveis de AMPc. Quando a MLCK está fosforilada não de liga a calmodulina, pois está inativada, e com isso há o relaxamento.
Os vasos tem balanço entre vasoconstrição e vasodilatação, cujo controle é dado pelo tônus muscular. Nunca há apenas informações para vasodilatação ou vasoconstrição e sim de ambos, e o balanço de tais informações é que determinará se é para vasodilatar ou vasocontrair. O tônus muscular pode ser controlado localmente por fatores extrínsecos.
Nesse balanço há tanto PKA inativando MLCK e gerando vasodilatação, quanto MLCK ativa e ativando a calmodulina, promovendo a contração. Isso vai depender do tipo de ligante que esteja envolvido.
A camada subendotelial é composta por colágeno, proteoglicanos, células musculares lisas, TC e nervos.
Diferentes receptores encontram diferentes proteínas G:
Nos miócitos cardíacos:
	Receptor β1
	Receptor β2
	Receptor α1
	Estimula proteína Gs
	Estimula proteína Gs
	Estimula proteína Gq
	Ativa adenilato ciclase
	Ativa adenilato ciclase
	Ativa PLC
	Aumento de AMPc
	Aumento de AMPc
	IP3 + DAG – aumento do Ca++ 
	Contração 
	Contração 
	Contração 
Nos miócitos vasculares:
	Receptor α1 - Noraepinefrina
	Receptor α2 - Epinefrina
	Receptor β2 - Epinefrina
	Estimula proteína Gq
	Estimula proteína Gi
	Estimula proteína Gs
	IP3 + DAG
	Inibição da adenilato ciclase
	Ativação da adenilato ciclase
	Aumento do Ca++
	Baixa de AMPc
	Aumento de AMPc
	Vasoconstrição
	Vasoconstrição 
	Vasodilatação 
A acetilcolina, por meio dos receptores muscarínicos ativa a proteína Gq (receptores M1, M3, M5) no musculo liso, promovendo ativação da PLC, o que leva a aumento de cálcio e a contração; e também ativa a proteína Gi (M2,M4) no musculo cardíaco, promovendo a inibição da adenilato ciclase levando ao relaxamento.
As células endoteliais apresentam os receptores M3, que levam a um aumento de cálcio, mas como elas não apresentam fibras contráteis, esse cálcio ativa a NOsintase, promovendo a produção de NO e ao aumento do GMPc (bloqueia o sitio da calmodulina) levando a vasodilatação, isso pois a PKG (semelhante a PKA) fosforila a MLCK, impedindo a ligação desta a calmodulina e, portanto, a contração.
Endotelina é secretada pelo endotélio e vai para a camada de musculo liso subendotelial ativa a proteína Gq, que ativa a PLC levando a formação de IP3 e DAG, promovendo a liberação de cálcio e, portanto, a vasoconstrição.
O angiotensinogênio é convertido em angiotensina I pela ação da renina. A angiotensina I é convertida em angiotensina II pela ECA (enzima conversora de angiotensina). A angiotensina II se liga a seus receptores nas células musculares lisas, que estimulam a proteína Gq, a qual ativa a PLC e com isso há a formação de IP3 e DAG, promovendo o aumento de cálcio e, portanto, a contração. 
Sistema de lipoproteínas plasmáticas:
As lipoproteínas são sintetizadas quandoa glicemia está alta.
Grande quantidade de ácidos graxos circulantes nos sangue, o fato do musculo liso vascular com sinalização mediada por NO, que com presença do O2 no sangue arterial há a formação do ONOOo que gera resistência a insulina, além do pouco exercício físico proporcionar um coração com poucos fatores de hipóxia (HIFs). Todos esses fatores contribuem para a formação de placa de ateroma.
A formação da placa de ateroma acontece do seguinte modo:
A deposição da placa acontece na camada subendotelial e cresce até se romper. Rompendo há a formação do trombo e com isso pouco O2 chegam ao musculo cardíaco. Com pouco O2 os cardiomiócitos entram em glicólise anaeróbia, produzindo lactato, o que leva a uma acidificação por alteração do pH, tendo redução da contratilidade do coração.
A lipase pancreática juntamente com os sais biliares quebra os TGs em ácidos graxos, promovendo a absorção destes. Uma vez absorvidos, no intestino os TGs são remontados pela ação da ApoC, formando o quilomícron, o qual é lançado no sistema linfático, por ser muito grande. Do sistema linfático os quilomícrons são transferidos aos capilares (na região do esterno), onde uma parte dos quilomícrons é oxidada ou esterificada no tecido adiposo. Os quilomícrons são a principal fonte de TGs e colesterol da dieta.
Os ácidos graxos dos quilomicrons tendem a se destinarem a armazenagem, enquanto os da VLDL tendem a ser respirados.
As apoproteínas de superfície determinam os destinos de quilomicrons e VLDL.
Na superfície dos capilares há um tipo de lipase que lisa os TGs recém-sintetizados, liberando ácidos graxos livres. Quando há deficiência nessas lipases há quadro de hiperquilomicronlemia. Livre de alguns ácidos graxos, os quilomicrons formam os quilomicrons remanescentes, os quais vão para o fígado e há a formação da VLDL (que está presente no sangue a partir de 4 horas após a refeição). 
Nos capilares, a VLDL também sofre ação das lipases, e com os ácidos graxos remanescentes formam a IDL, a qual tem menos TGs, porém mais colesterol. A IDL pode ir ao fígado e liberar os ácidos graxos remanescentes lá ou formar a LDL.
A AMPK estimula a acetil CoA carboxilase, a qual promove a conversão de acetil CoA a malonil CoA, e o malonil tende a inibir a beta oxidação quando há alta glicemia.
A HDL tem maior densidade de apoproteínas e apresenta a função de retirada de colesterol dos tecidos, quando este não está sendo incorporado, redirecionando-o para tecidos que necessitam mais. Este processo se chama transporte reverso de colesterol. Para que haja o transporte reverso de colesterol, o colesterol livre (sem ácidos graxos na cadeia lateral) vai para o interior da HDL onde sofrem esterificação pela ação da LCAT (isso, pois o interior da HDL tem maior volume para transporte do que a superfície), utilizando ácidos graxos dos fosfolipídeos de superfície. A HDL transfere o colesterol esterificado para a LDL, pois apenas ela pode penetrar nas células. Quando a HDL não está atuando no transporte reverso, ela retorna ao fígado e apresenta colesterol a ele.
Se há baixa carga de colesterol há aumento da expressão dos receptores de LDL. Para entrar na célula o LDL entra em contato com seu receptor, é endocitado, formando endossomas que se associarão com lisossomos, os quais promover os produtos colesterol esterificado, acidos graxos e aas.
Parte do colesterol é regulatório, o qual vai se depositar na parede do reticulo endoplasmático, a fim de controlar a expressão de receptores de LDL.
Com muito colesterol há inibição da HMG CoA redutase (síntese de colesterol), bem como da síntese e expressão dos receptores da LDL. Isso acontece se a ACAT não esterificar o colesterol recém-sintetizado.
Se as células da periferia estão lidando com muito colesterol, logo há muita LDL com muito colesterol, com isso rapidamente a demanda de colesterol vai ser rapidamente suprida, o que leva ao bloqueio da absorção de colesterol pelas células, levando ao aumento da concentração plasmática de LDL.
A concentração de colesterol no plasma depende:
Da síntese e degradação do colesterol hepático;
Da síntese e degradação do colesterol tecido-específico;
Do colesterol vindo da dieta;
Do colesterol liberado na bile.
A hipercolesterolemia familiar é fruto do defeito no receptor de LDL, logo há produção de colesterol hepático, mas não é acepção do colesterol vindo do LDL. Com isso há a continuação da síntese de colesterol endógeno pela HMG CoA redutase, pois há o imput de falta de colesterol. Com isso há acúmulo de LDL no plasma, e este acúmulo leva a oxidação da LDL.
O colesterol é importante componente de membrana, atuando como regulador da fluidez, aumentando a seletividade. Atua na formação de hormônios e sais biliares.
Síntese de colesterol:
As estatinas têm estruturas que se assemelham ao mevalonato.
Ezetimibe atua inibindo transportador de colesterol, influenciando em sua absorção e quando usado em conjunto com as estatinas há redução do colesterol de modo mais eficaz.
A entrada de colesterol na célula inibe a HMG CoA redutase.
Aterosclerose e o balanço redox:
Dieta muito calórica leva a altas concentrações de LDL no plasma. O coração faz majoritariamente beta oxidação, além de utilizar O2 em seu metabolismo, o que leva a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS).
Como o coração é um vaso, há noradrenalina e acetilcolina provenientes das vias simpática e parassimpática, as quais apresentam receptores nas células endoteliais, levando a produção de NO, o qual é uma espécie radicalar. Se outras espécies radicalares atacarem o NO, que é o principal vasodilatador, este deixa de funcionar e há a vasoconstrição.
O coração está submetido a estresse mecânico pela passagem de sangue, tendo receptores de fluxo, mecanoceptores, baroceptores.
Um aumento de insulina leva a aumento de angiotensina II e de ECA promovendo a vasoconstrição.
Os quatro fatores acima faz com que o endotélio se torne trombogênico e inflamatório.
Com a ruptura da estrutura do vaso há o recrutamento de plaquetas levando a formação do trombo.
Radicais livres alteram as características da LDL, transformando-a em uma partícula pró-aterogênica.
Paradoxo do O2: o O2 é o aceptor final de elétrons na cadeia respiratória, mas gera ROS, que são pró-inflamatórias.
O2-.: superóxido é uma espécie muito reativa, que pode absorver elétrons da LDL tornando-a oxidada.
OH.: radical hidroxil, muito importante na aterosclerose, pois já apresenta alguma polaridade, podendo penetrar na porção hidrofobia e não apenas na interface hidrofóbico-hidrofílico do LDL. Tem tempo de vida bem menor que o O2-..
Na respiração celular, o O2 não reduzido pode ser extravasado na forma de O2-., o qual pode absorver elétrons e formar OH..
A síntese de prostaglandinas, a oxidação da dopamina, a ação bactericida dos neutrófilos geram O2-.. A catalase leva o O2-. a O2 e H2O, enquanto a superóxido dismutase (SOD) leva a peróxido. Ou seja, catalase e SOD são enzimas antioxidantes.
O plasma é pobre em antioxidantes, a SOD e a catalase acontecem apenas nas células, ou seja, no plasma O2-. Pode fugir e interagir com o NO nas células endoteliais e gerar ONOO. que gera NO2. e OH..
As hemácias infusionam O2 com Fe, e o Fe tem muita afinidade por H2O2, os quais reagem na reação de Fenton gerando Fe+3 e OH..
Dieta hipercalórica e aumento de ROS levam ao aumento da resistência a insulina.
Qualquer processo inflamatório apresenta IL6, IL4, TNFα e IFNγ, os quais podem levar a formação de ONOO.. Com isso desfavorecem a via sinalizada pela insulina.
O OH. na LDL, ataca os acidos graxos oxidando-o em cascata. 
OH. – L. - LOO. – LOOH – LO.
Aumento do tempo de vida das ROS, onde as ultimas podem ser quantificadas no plasma, caracterizando lesão oxidativa.
Esse dano oxidativo ainda não pode ser visto na LDL, mas pode-se percebe-lo nas membranas celulares.
O exterior da LDL há fosfatidilcolina, colesterol livre, vitamina E e ubiquinol, sendo os 2 últimos antioxidantes, em seu interior há colesterol esterificado e TGs.Em termos quantitativos, para uma unidade de LDL há: 700u de fosfolipídeos, 600u de colesterol livre, 1600u de colesterol esterificado (apresenta acidos graxos) e 170u de TGs.
Em torno de 70% dos acidos graxos da partícula de LDL são insaturados, o que favorece ainda mais a oxidação da LDL além do ambiente pró-inflamatório.
A LDL fica exposta, pois as proporções de vitamina E e ubiquinol, se comparadas aos lipídeos é ínfima, favorecendo a oxidação.
As defesas contra a oxidação da LDL são o transporte reverso de colesterol pela HDL, o fato da HDL apresentar fosfolipase, liberando a LDL do dano oxidativo em algum fosfolipídeo.
O aumento da concentração no plasma da LDL normal, ou nativa, sob a ação de ROS vindas de processos inflamatório mediados pelas citocinas citadas acima, pela respiração celular ou pela resistência a insulina, levam a oxidação da LDL, formando a LDLoxi.
A LDL oxidada apresenta estágios até se tornar LDLoxi, não sendo LDLoxi todo o tempo. A MMLDL é precursora da LDLoxi, a qual é pró inflamatória, enquanto a LDLoxi é citotóxica. Busca-se fármacos que bloqueiem/inativem a MMLDL, pois sem sua atividade pró inflamatória o quadro aterosclerótico evoluiria bem menos.
A LDLoxi tem as seguintes características: leva a formação de células espumosas; é quimiotática para células T, macrófagos e monócitos; é citotóxica, levando a apoptose, principalmente do endotélio, onde se expõe o colágeno da MEC fazendo-o reagir com as plaquetas causando coagulação; promove o recrutamento de células inflamatórias; estimula a capacidade miogênica, principalmente das células musculares lisas.
Formação da placa de ateroma:
Com LDLoxi o endotélio expressa MCP1 e selectinas que promovem a adesão de monócitos, os quais vão fazer diapedese e por meio de MCSF se transformarão em macrófagos, os quais possuem receptores scavengers ( são receptores alternativos para LDL, reconhecendo apenas LDLoxi, não é controlado pela entrada de LDLoxi) que vão mediar a fagocitose de LDLoxi e, portanto, vão “encher” o macrófago LDLoxi, transformando-o em célula espumosa. Há o aumento das células espumosas e, devido a capacidade mitogênica da LDLoxi, haverá a proliferação de células musculares lisas da camada média, formando a capa fibrosa. Abaixo da capa fibrosa há o centro necrótico, onde há células mortas, principalmente macrófagos que “estouraram” devido a tanta LDLoxi, com formação de cristais de cálcio. Com isso as células endoteliais não serão oxigenadas direito, juntamente com o fato de não poder respirar glicose devido a resistência a insulina, há a apoptose das células endoteliais, o que também é fruto da citotoxicidade da LDLoxi. Essa apoptose é mediada por O2-. Vindo do endotélio, o qual vai agir sobre a LDLoxi, oxidando-a ainda mais, com isso há inibição do NO, e a apoptose.
As melhores formas de prevenir a formação da aterosclerose é a reversão da dieta hipercalórica, a fim de reduzir a hipercolesterolemia e o exercício físico. No exercício há hipóxia, e com ela há produção de HIFs, os quais levam a produção de VEGs, sendo os últimos fatores angiogênicos. Além de no exercício aumentar a proporção AMP/ATP e com isso há maior ativação da AMPK, a qual vai bloquear a acido graxo sintase e HMG CoA redutase, inibindo a síntese de colesterol e acidos graxos, forçando o metabolismo a respirar as reservas.
Injuria endotelial é morte, enquanto que disfunção é a perda da responsividade aos diversos fatores que chegam ao endotélio.
O fator de Von Willebrand é a ponte entre as plaquetas que se encontram no sangue e o colágeno da MEC que extravasa quando há ruptura da camada endotelial. Com isso há a contração das plaquetas que é mediada por IP3 e cálcio, levando a sua degranulação, com destaque para a trombina, ativando a cascata de coagulação levando a formação do trombo, o qual vai obstruir a artéria conforme for crescendo podendo levar a isquemia, infarto, AVE, etc.