Estômago e Secreção Gástrica

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Estômago e Secreção Gástrica
Suco gástrico é o fluido digestivo que além de auxiliar vai fazer o bolo alimentar. Também continua a digestão que foi iniciada na boca. Então, o suco gástrico também contém enzimas digestivas que vão auxiliar no processo de digestão. Além de enzimas, a secreção do estômago vai ser composta por HCl (que é o que confere o pH extremamente ácido desse suco), a pepsina (proteína envolvida no processo de digestão), o fator intrínseco (produzido somente pelo estômago) e a vitamina B12 (que só pode ser assimilada pelo organismo se estiver associada ao fator intrínseco). É produzido pelas glândulas da mucosa gástrica e também pelas células epiteliais na superfície dessa glândula.
* A absorção vai acontecer somente no intestino, mas é importante a disponibilidade do fator intrínseco para que isto ocorra.
O muco vai ser importante na proteção do próprio estômago. 
A pepsina é uma protease (degrada proteína) e se o estômago estivesse diretamente em contato com essa protease poderia ocorrer a degradação de proteínas. O muco também auxilia na proteção contra a abrasão no estômago. O HCO₃ vai ficar “sequestrado” nessa camada de muco, bem próximo das camadas que revestem a mucosa do estômago, para conferir a essas células um pH mais neutro, protegendo a camada de células do estômago do pH ácido presente na luz deste órgão.
Estômago: além de ter capacidade de armazenamento, também auxilia no processo digestivo por secretar proteínas e sinalizar, através de hormônios, para que a digestão continue. A absorção é baixa, água, álcool (diminui a motilidade gástrica) e alguns fármacos (AS, aspirina, etc) são absorvidos a nível estomacal. Também prepara o quimo para a digestão lá no intestino delgado, o bolo alimentar já se prepara para alcançar o duodeno e continua ali o processo digestivo.
Funções secretória, motora e hormonal. 
A célula parietal é a que produz o HCl na mucosa do estômago. Nessas células existem organelas específicas que favorecem/ facilitam a secreção do ácido. O sistema túbulo vesicular e os canalículos intracelulares são as estruturas que em uma célula em repouso se posicionam no citoplasma da célula, mas ao sofrer um estímulo (seja pela alimentação, pelo estímulo nervoso ou principalmente pelos secretagogos que vão estimular a secreção de HCl) acontece um rearranjo dessas organelas que se fundem percorrendo toda a região da célula mais voltada para a região apical, tendo um aumento de membrana contendo a bomba de H⁺/ K⁺ATPase. Então, o sistema túbulo vesicular contém em sua membrana a bomba de H⁺/ K⁺ATPase. Quando eles se fundem (sistema túbulo vesicular e canalículos intracelulares), é como se aumentasse a região de membrana e expusesse a bomba, que vai bombear o próton para fora, para o lúmen do estômago. Este processo é extremamente ativo, depende do transporte ativo primário (vai secretar próton pra fora e potássio pra dentro contra um gradiente de concentração, portanto é uma ATPase).
Fig.1: Célula parietal não estimulada (à esquerda) e 10 min após estimulação (à direita).
Obs.: Em cirurgias para emagrecimento, a de redução de estômago, o volume do estômago é reduzido na tentativa do indivíduo não conseguir mais comportar tanto alimento.
Membrana baso-lateral é a que está voltada para o interstício e a membrana luminal está sempre voltada para o lúmen em um epitélio polarizado (tem transportadores específicos numa membrana, outros transportadores em outra membrana e o transporte é direcionado). O que delimita essas membranas é a junção celular, de uma junção a outra na porção voltada para o lúmen é a membrana luminal e na porção voltada para o interstício (onde há troca com a corrente sanguínea) é a membrana baso-lateral.
Mecanismos intracelulares da secreção ácida gástrica
O CO₂ produzido no interior da célula pela respiração ou vindo do vaso sanguíneo se difunde do capilar para dentro da célula (onde o meio é aquoso), se combinando com a H₂O numa reação catalisada pela anidrase carbônica, formando ácido carbônico (H₂CO₃) que por causa do pH da célula fica dissociado em H⁺ e HCO₃ (não pode acumular dentro da célula, pH seria alterado para alcalino). O H⁺ vai ser bombeado para fora da célula pela H⁺/ K⁺ ATPase e o K⁺ para dentro, não podendo acumular no interior da célula para que ela não despolarize. É reciclado via canais de K⁺ que estão presentes tanto na membrana luminal (troca nessa membrana é extremamente importante para que tenha sempre K⁺ disponível para a troca entre H⁺ e K⁺) quanto na baso-lateral (possui bomba de Na⁺/ K⁺ ATPase, coloca 3Na⁺ para fora e 2K⁺ para fora) permitindo que o K⁺ recircule.
O HCO₃ gerado pela reação da anidrase carbônica também não pode acumular no interior da célula. Ele vai ser bombeado para fora da célula via membrana baso-lateral por um trocador Cl⁻/ HCO₃.
O Cl⁻ entrou na célula e agora tem que alcançar o lúmen, isso ocorre através dos canais de Cl⁻ presentes na membrana luminal. Conforme o Cl⁻ vai entrando (eletronegativo, não pode permanecer dentro da célula) é alcançado o equilíbrio de Nerts que é a própria força que vai impulsionar ele pra fora. Com esse canal aberto, o Cl⁻ deixa a célula e alcança o lúmen do estômago. Assim é gerada a secreção de HCl.
 
Fig.2: Mecanismo para a secreção de HCl. Os pontos marcados com a letra “P” indicam bombas ativas e as linhas tracejadas indicam osmose e movimento passivo.
Obs.: O K⁺ que sai pela membrana baso-lateral recircula porque nesta membrana há a bomba de Na⁺ /K⁺ ATPase que coloca 2K⁺ para dentro e 3Na⁺ para fora. A homeostase também vai ser restabelecida porque existe outro trocador que é o Na⁺/ H⁺ ATPase que recircula o Na⁺ por transporte ativo secundário, dependente da atividade da bomba de Na⁺ /K⁺ ATPase (também é fundamental pois o K⁺ não pode ficar acumulado). O Na⁺ que fica armazenado no interstício gera força eletromotriz para o transportador ativo secundário funcionar, gradiente de sódio.
Controle da secreção de HCl a nível parietal
A secreção de HCl também é controlada por hormônios. Os principais secretagogos estimulatórios da secreção de HCl é o neuropeptídeo Ach, além dos hormônios gastrina e histamina.
• Ach: vai ser liberada nos terminais nervosos colinérgicos, é o controle neural da secreção, age nos seus receptores que são os muscarínicos e isso vai induzir uma série de sinalizações intracelulares que vão aumentar a secreção de HCl.
• Gastrina: também estimula a secreção de HCl, produzida pelas células G antrais (estão no antro do estômago). Aumenta pelo próprio estímulo visual e pela constituição do quimo, se é um quimo extremamente rico em proteínas e peptídeos isso vai estimular a secreção de gastrina.
• Histamina: também vai estimular a secreção de HCl, sendo liberada a partir de um outro grupo celular que tá bem na mucosa gástrica. Vai se ligar aos seus receptores específicos que são os H2 e também vai induzir uma série de cascatas de sinalização aumentando a secreção gástrica.
Mecanismos responsáveis pela regulação da liberação de gastrina
Um secretagogo inibidor de HCl é a somatoestatina, produzida pelas células D que por ação parácrina inibem as células G na secreção de gastrina. As células D estão localizadas próximas às células G, secretam a somatoestatina que vai atuar na célula G inibindo a secreção de gastrina. 
O estômago sempre vai ter um nível basal de HCl que vai ser controlado pela somatoestatina, importante para que não tenhamos secreção de gastrina no período interdigestivo.
Células G secretam gastrina não só pelo circuito neural mas também pelo conteúdo do quimo. Se o quimo é rico em proteínas e peptídeos, isso vai estimular a célula G secretar gastrina.
Circuitos neurais são ativados para que você tenha a inibição do inibidor, pra ativar. Vias vagais pela ação de Ach vão atuar em fibras que são responsáveis pela secreção de um peptídeo (liberador de gastrina) para que este atue na célula G aumentando a secreção de gastrina e ao mesmo tempo esse circuito neural via Ach vai atuar nos plexos intramurais em vias que também secretam Ach,atuando nas células D inibindo a secreção de somatoestatina. 
 
Para que se tenha a secreção de gastrina alcançada de forma suficiente, tem que inibir a atividade das células D, inibindo consequentemente a secreção de somatoestatina. Isso é dado por um controle neural via Ach e pela acidez do estômago.
A histamina é produzida por outro tipo de células, chamadas enterocromafins (estão dentro da lâmina própria da glândula gástrica) que também secretam a histamina em resposta a Ach e gastrina. O mesmo sinal que chega lá na célula parietal, também chega na célula enterocromafin e ela responde secretando histamina que atua na própria célula parietal potencializando a secreção de HCl.
* Acredita-se que o principal estímulo para a secreção de HCl é a histamina mas os três secretagogos juntos são os responsáveis pela secreção de HCl.
Secreção de pepsinogênio
Também faz parte da secreção gástrica, além do HCl. É uma pró-enzima que é clivada gerando a enzima ativa, a pepsina que vai atuar degradando proteínas para gerar peptídeos.
No primeiro momento, quem vai ativar o pepsinogênio é o HCl gerando a pepsina ativa que faz auto catálise para a geração de mais pepsina. 
Sua produção é regulada pelos mesmos agentes reguladores da secreção de HCl. 
Fases da secreção gástrica: vai ser controlada por duas fases, a primeira é a fase cefálica e a segunda é a fase gástrica.
• Fase cefálica: fase onde se tem apenas o controle reflexo acontecendo, via Ach. É um controle vagal porque depende do nervo vago. Isto é dado por reflexos condicionados, gustação, olfação, mastigação, deglutição e até a própria hipoglicemia, todos eles atuam aumentando os níveis de Ach. A acetilcolina não só atua nas células parietais aumentando a secreção de HCl como também faz o aumento da liberação do peptídeo liberador de gastrina (GRP) que vão atuar nas células G aumentando a secreção de gastrina, que por sua vez vai atuar na célula parietal aumentando a secreção de HCl. Então, esse estímulo depende apenas de Ach, é apenas um estímulo reflexo.
• Fase gástrica: quando o alimento chega ao estômago, responsável pela maior parte da secreção gástrica e também da secreção de H⁺. Além dos reflexos via Ach também terão os reflexos locais pela própria distensão da parede do estômago. Receptores da mucosa gástrica são sensibilizados pela própria distensão da parede, isso gera uma resposta que é o aumento da secreção de Ach que vai atuar nas células parietais aumentando a secreção de H⁺. 
O próprio GRP aumenta em resposta a Ach e vai atuar nas células G aumentando a secreção de gastrina, esta por sua vez vai lá nas células parietais aumentando a síntese de H⁺.
Secreção de muco e bicarbonato
• O muco vai ser secretado por umas células que estão mais na superfície da glândula, que são as células mucosas, do pescoço e da superfície da glândula estomacal. Composto de glicoproteína, principalmente mucina que estão sempre sendo produzidas pelas células do pescoço e da superfície da glândula. A mucina está sempre sendo degradada por ação da pepsina (presente no suco gástrico). Caso as células responsáveis por essa secreção sofram alguma degradação, existem células (localizadas um pouco mais pra dentro, do pescoço e da glândula) que podem se diferenciar regenerando as células produtoras de muco da superfície.
O gel mucoso é dado pela estrutura tetramérica da proteína (mucina) e quando ela se polimeriza, faz um arranjo que dá a viscosidade. Esta estrutura tetramérica é responsável pela formação do gel viscoso que protege a parede estomacal. Quando sofre ação proteolítica da pepsina, elas são repostas. 
Todas as células conseguem se proteger do suco gástrico em função da camada de muco que aprisiona, sequestra o HCO₃ que é secretado, formando uma camada de muco (pH neutro) na região da superfície das células.
Pâncreas
Tem uma estrutura glandular túbulo-acinar, situada bem abaixo da curvatura do duodeno, logo abaixo do estômago. Todo o suco pancreático (rico em enzimas proteolíticas) vai ser lançado na luz do duodeno. Produz dois tipos de secreções, a endócrina e a exócrina (pâncreas com função digestiva – pâncreas exócrino).
O pâncreas exócrino ainda é dividido em dois componentes, o componente proteico (proteínas com atividade enzimática), que é produzido pelas células dos ácinos e o componente aquoso (extremamente rico em HCO₃) que vai ser produzido pelas células dos ductos pancreáticos.
A estrutura lobular é responsável pela excreção de proteínas, os ácinos vão produzir proteínas e os ductos o componente aquoso. Os ácinos contêm grânulos elétron densos mais concentrados na região apical da célula, são os grânulos de zimogênio (são ricos em proteínas, na forma de pró-proteínas). Quando a célula recebe um estímulo os grânulos se fundem com a membrana luminal e o seu conteúdo é lançado, por exocitose, no lúmen do ácino para que ocorra a secreção de proteínas.
Principais agonistas excitatórios da secreção acinar são CCK e Ach
Os principais secretagogos que estimulam a secreção de proteínas pelos ácinos são Ach e CCK (colicistocinina, produzida pelas células I do duodeno). 
Tanto a CCK quanto a Ach, ao se ligar aos seus receptores vão induzir uma série de sinalizações intracelulares que envolve a participação da proteína Gq (participação de fosfolipases, hidrolisando lipídeos da nossa membrana gerando DAG e IP₃). Então, a proteína Gq vai ser ativada em resposta aos secretagogos (tanto Ach quanto CCK), tendo um aumento da atividade de fosfolipase C (atua em lipídeos da nossa membrana, principalmente PIP’s - nesse caso o PIP₂) gerando DAG e IP₃. O IP₃ terá um receptor no retículo endoplasmático. Com isso, esses receptores ativam canais que se abrem e o Ca⁺² é liberado para o citosol. Já o DAG, flui pela membrana e seu papel é atuar na ativação de ptns quinases C.
Nessa sinalização terá o aumento do Ca⁺² no citosol dessas células, ativação de proteínas quinases que são dependentes de Ca⁺² e isso vai levar a fosforilação de proteínas alvo que estão envolvidas com o processo de exocitose.
 PKC – depende de Ca⁺² / PKA – depende de AMPᴄ.
*Como a célula percebe o ambiente em que ela se encontra? Como ela sabe que tem que secretar proteína? 
Através dos receptores. Então, os receptores de membrana são extremamente importantes pra levar o sinal que veio do meio externo pra dentro da célula. Este processo é o de transdução de sinal (onde se tem a amplificação do sinal pra dentro da célula).
*O que as proteínas quinases fazem? Fosforilam proteínas alvo. E as fosfatases? Defosforilam.
Junto com a secreção de proteína acontece também uma secreção fluída de NaCl de pequeno volume que vai acompanhar essa secreção proteica dos ácinos, dada pelas células centro acinares (próximas a junção ácino – ducto, secretam Na⁺ e Cl⁻). 
A célula acinar também é polarizada, com membranas luminal e baso-lateral. Na membrana luminal existem canais de Cl⁻, onde vão sair Cl⁻ para o lúmen da glândula. Já na baso-lateral existe uma série de transportadores que vão auxiliar a secreção de Na⁺ e Cl⁻ no lúmen da glândula. Esses transportadores são Na⁺/ K⁺ ATPase ( 3 Na⁺ pra fora e 2 K⁺ pra dentro, contra um gradiente de concentração) responsável pela manutenção do gradiente de Na⁺ que é gerado e um transportador tríplice (transporte de Na⁺, Cl⁻ e K⁺ todos no mesmo sentido, o do interstício para o interior da célula – tipo simporte).
A bomba de Na⁺/ K⁺ ATPase é a geradora do gradiente eletroquímico de Na⁺ o qual vai ser dissipado pela ativação desse segundo transporte, entra junto com ele Cl⁻ e K⁺. Sem essa bomba nada funciona, ela é a geradora do gradiente de Na⁺ que é a força eletromotriz para o outro transportador funcionar (o tríplice). 
O K⁺ também não pode acumular dentro da célula. Então, alguns canais de K⁺ são ativados para reciclar, para recircular esse K⁺ presente da membrana baso-lateral. Cloreto também acumula na célula e como isso não pode acontecer, é impulsionado o transporte delevia seu canal presente na membrana luminal. Por conta do aumento de eletronegatividade H₂O vem do espaço intersticial.
O Na⁺ é secretado por causa do aumento da eletronegatividade, dada pelo Cl⁻ e como o Na⁺ é um íon osmoticamente ativo, a H₂O vai com ele. 
Secreção aquosa de NaHCO₃, secretado pelos ductos excretores, neutraliza o quimo proveniente do estômago.
Na membrana luminal o trocador Cl⁻ / HCO₃⁻ (o cloreto entra na célula trocado por sódio e o bicarbonato sai). O bicarbonato vem da reação do CO₂ mais H₂O gerando ácido carbônico. 
Na membrana baso-lateral existe um outro transporte que é do tipo simporte unilateral de Na⁺ e HCO₃⁻, é um transportador ativo secundário que usa o gradiente eletroquímico do Na⁺ e coloca pra dentro 1 Na⁺ e 2 HCO₃⁻ (proveniente da anidrase carbônica, por conta do CO₂ combinado com H₂O). Outro transportador presente também nesta membrana será a bomba de Na⁺/ K⁺ ATPase que vai gerar aumento do gradiente eletroquímico de Na⁺.
Por estímulo da secretina, que vai atuar no seu receptor específico aumentando os níveis de AMPc dentro da célula, há a fosforilação de canais de Cl⁻ presentes na membrana luminal e canais de K⁺ presentes na membrana baso-lateral. 
O H⁺ sai da célula por bomba H⁺ ATPase presente na membrana baso-lateral (diferente da que está no estômago que é a H⁺ / K⁺ ATPase) e por trocador Na⁺/ H⁺ (transporte ativo primário que usa a energia do mesmo gradiente de Na⁺ produzido pela bomba de Na⁺/ K⁺ ATPase). 
Composição da secreção pancreática: extremamente rica em proteínas, contém água e também íons. É uma secreção mais alcalina por conta do bicarbonato, isotônica e isosmótica em relação ao plasma. A secreção aquosa vai ser composta principalmente de Na⁺ e HCO₃ (muito importante, pois atua na neutralização do quimo ácido que veio do estômago). 
As proteínas são produzidas na forma de pró-enzimas, em sua grande maioria. As proteases são as que vão digerir proteínas, carboidrases que vão digerir carboidratos, as lipases que estão envolvidas com processo de digestão de gorduras, as elastases mais específicas para a elastina e as nucleases que são capazes de degradar até ácidos nucleicos. 
• Proteases: hidrolisam proteínas. As mais importantes são a tripsina, quimiotripsina e a carboxipeptidase. Além dessas existe também a elastase. 
A enteropeptidase presente na borda em escova na superfície do enterócito no intestino cliva o tripsinogênio gerando a tripsina ativa que promove a autocatálise (geração de mais tripsina através de tripsinogênio) e também é responsável pela clivagem do quimiotripsinogênio gerando quimiotripsina, das pró-carboxipeptidases gerando carboxipeptidase ativa e pró-elastase gerando elastase ativa.
A deficiência na enteropeptidase vai ser responsável por uma desnutrição proteica porque as enzimas envolvidas com a degradação de proteínas não vão ser geradas, não vão passar pra forma ativa, vão ficar como pró-enzimas e então o processo de degradação de proteínas não vai acontecer.
Outra proteína importante é a α-amilase pancreática, é uma endoamilase, atua nas ligações α-1,4 e não atua nas α-1,6 (não elimina ramificação). Os produtos são maltose (dissacarídeo), a maltotriose (trissacarídeo) e a α-limite dextrina (fragmento do açúcar que vai ter a ramificação). Além dessas, as enzimas lipolíticas que vão ser extremamente importantes na degradação de lipídeos (colesterol em sua maioria são a lipase pancreática, a colesterol-éster hidrolase (enzimas envolvidas na degradação dos lipídeos da nossa dieta majoritariamente), a fosfolipase A2 (envolvida com a hidrólise de fosfolipídeos) e as co-lipases (são importantes, pois vão auxiliar na atividade das outras enzimas lipolíticas). 
• Lipase pancreática: Triglicerídeos -> Ácidos graxos e monogliceróis
• Colesterol-éster hidrolase: Ésteres de colesterol -> Colesterol
Reação importante para a reciclagem do colesterol, também vai ser substrato para a constituição da bile.
• Fosfolipase: Ácidos graxos -> Fosfolipídeos 
Precisa da ativação da tripsina.
Controle da secreção pancreática também vai depender dos outros órgãos, dos reflexos condicionados e dos reflexos curtos que são alcançados por distensão ou pela presença do alimento no TGI. Majoritariamente, o que acontece é a distensão da parede do órgão pelo quimo que induz as células endócrinas da parede a secretarem hormônios no sangue sinalizando pra secreção exócrina. A secreção exócrina pancreática, que tem os componentes aquoso e proteico, vai ser estimulada por CCK em seu componente proteico e por secretina em seu componente aquoso. A acetilcolina estimula ambos os componentes. Estes três estímulos são necessários para que se tenha o aumento da secreção como um todo.
1) Fase cefálica não depende da presença do alimento no TGI. Pode ser estimulada pelos diferentes estímulos (digestão, olfação...) e o neurotransmissor envolvido nesse processo é a Ach (importante no aumento da secreção proteica dos ácinos pancreáticos).
As células dos ácinos também respondem a gastrina, assim como os receptores de CCK presentes nessa célula. O mesmo sinal que aumenta a secreção de gastrina pode aumentar a secreção de proteínas pelas células dos ácinos.
2) Fase gástrica tem alimento no TGI. Distensão da parede, sensibilização dos receptores envolvidos com distensão, constituição química do alimento.
3) Fase intestinal é a responsável pela secreção maciça de suco pancreático. Neste momento todas as secreções vão ser estimuladas. Não só a secreção de proteínas como também a secreção de HCO₃⁻ aumentando a secreção pancreática como um todo.