Antimicrobianos e bases ecológicas da resistência bacteriana às drogas

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Antimicrobianos e bases ecológicas da resistência bacteriana às drogas
· Controle de população microbiana in vivo: uso de antibióticos
· Um aspecto do controle do crescimento dos microrganismos envolve a utilização de fármacos no tratamento de doenças infecciosas => controle do crescimento de microrganismos in vivo.
· Antibiose - relação ecológica no qual uma espécie bloqueia o crescimento ou a reprodução de outra espécie. Eliminar e impedir que o outro cresça. 
· Antibiótico - substância produzida por microrganismos que, em pequenas quantidades, inibe o crescimento de outros microrganismos. Inibe o crescimento.
· Projeto Racional de uma substância antimicrobiana: etapas para criação de um fármaco antimicrobiano. Gasta-se em média 10 anos.
 •Selecionar um alvo • Identificar uma substancia química protagonista • Modificar o composto líder para reforçar a potência • Avaliar a atividade in vitro • Avaliar a atividade e a toxicidade in vivo • Testar a substancia em experiências clinicas e desenvolvimento.
· Durante muitos séculos, os microrganismos foram os principais responsáveis pela morte humana. Muitas vezes, pela natureza epidêmica, as infecções foram capazes de aterrorizar comunidades e de definir o destino de nações.
· Antimicrobianos naturais: antibióticos, ou seja, compostos químicos produzidos por um microrganismo com capacidade de inibir o crescimento de outro microrganismo. 
· Antimicrobianos sintéticos ou semissintéticos: são conhecidos como quimioterápicos, são fármacos, com ação inibitória contra microrganismos, vírus ou célula neoplástica.
BREVE HISTÓRICO DA ANTIBIOTICOTERAPIA
A penicilina já havia sido sintetizada por Alexander Fleming em 1929, mas seu potencial não havia sido explorado devido à sua labilidade. Os escritos originais de Fleming atribuem o uso da penicilina em meios de cultura para suprimir os crescimento da flora oral e facilitar o isolamento do Haemophilus influenzae. Em 1932 Domagk publicou as informações sobre seus estudos ao mesmo tempo em que eram publicados estudos semelhantes por Hörlein sobre os achados feitos em Londres. A corrida para as sulfonamidas. Quando o efeito curativo da sulfonamida foi demonstrado em ratos, iniciou-se estudos em pacientes com erisipela e outras infecções.
Esses estudos foram posteriormente continuados em outros países. Um dos mais notáveis estudos da época foi o de Kolebrook e Kenny (Inglaterra) em 1936 que demonstrou a imensa eficácia da droga na febre puerperal com quedas assustadoras no número de mortes entre os nascidos vivos de mães com febre puerperal. 
1940 Howard Florey e Erenest Chain deu inicio a produção de penicilina em grandes quantidades, primeiro antibiótico potente, recebeu um prêmio nobel em 1945 por ter sido considerado uma revolução na saúde publica e na medicina. Inicio da Era Antimicrobiana. Também em 1940 Chain e Anraham descobriu substancia E coli que ia inativa a penincilina, observação do fenomono de resistência.
A posterior introdução da penicilina tenha sido, talvez, o maior impacto sobre a febre puerperal. O aumento dessa incidência em meados de 1950 foi devido à redefinição da febre puerperal como qualquer aumento de temperatura acima de 38°C, o que antes era definido quando essa temperatura era mantida por mais de 24 horas ou era recorrente.
Observou-se que o Prontosil não tinha atividade antibacteriana in vitro e alguns trabalhos sugeriram que sua atividade era pela liberação no corpo de p-aminobenzeno sulfonamida (sulfonilamida). Isso foi provado por Fuller em 1937. A sulfonilamida demonstrou ação inibitória para estreptococos in vitro. Isto foi fortemente contestado por Domagk. A sulfonilamida tomou força e em pouco tempo era fabricada por várias drogarias com mais de 70 nomes conhecidos. Muitos químicos da época ficaram entretidos tentando modificar a molécula para melhorá-la. Com isso surgiu a sulfapiridina em 1938, a primeira droga a ser efetiva no tratamento das pneumonias pneumocócicas e com maior espectro antimicrobiano para a época. Depois vieram a sulfatiazolina e a sulfadiazina que melhoraram a cianose e os vômitos causados pelas sulfas mais antigas.
	Nome
 
	Data da descoberta
 
	Microrganismo
 
	Penicilina
	1929-40
	Penicillium notatum
	Tirotricina
	1939
	Bacillus brevis
	Griseofulvina
	1939
1945
 
	Penicilium griseofulvum
Dierckx
Penicilliujanczewski
	Estreptomicina
	1944
	Streptomyces griseus
	Bacitracina
	1945
	Bacillus lincheniformis
	Cloranfenicol
	1947
	Streptomyces venezuelae
	 Polimixina
	 1947
	 Bacillus polymyxa
	 Framicetina
	 1947-53
	 Streptomyces lavendulae
	 Clortetraciclina
	 1948
	 Streptomyces aureofaciens
	 Cefalosporina C, N e P
	 1948
	 Cephalosporium sp
	 Neomicina
	 1949
	 Streptomyces fradiae
	 Oxitetraciclina
	 1950
	 Streptomyces rimosus
	 Nistatina
	 1950
	 Streptomyces noursei
	 Eritromicina
	 1952
	 Streptomyces erithreus
	 Espiramicina
	 1954
	 Streptomyces ambofaciens
	 Vancomicina
	 1956
	 Streptomyces orientalis
	 Kanamicina
	 1957
	 Streptomyces kanamyceticus
	 Ácido fusídico
	 1960
	 Fusidium coccineum
	 Lincomicina
	 1962
	 Streptomyces lincolnensis
	 Gentamicina
	 1963
	 Micromonospora purpurea
	 Tobramicina
	 1968
	 Streptomyces tenebraeus
A terceira era, conhecida como a era moderna dos antibióticos, foi marcada pelo controle das infecções por estreptococos e pneumococos com o uso que já vinha sendo feito das sulfonamidas. Alguns autores marcam a entrada dessa era com o início do uso clínico das sulfonilamidas em 1936. No final da década de 1940 apareceram as resistências de estreptococos hemolíticos, gonococos e pneumococos à sulfonamida.
Após uns 20 anos, os meningococos também tornaram-se resistentes à sulfonamida. Essa era é a que perdura até hoje e a mais ampla e difícil de ser relatada. 
Muitos dos estudos com a penicilina feitos durante a Segunda Guerra Mundial perderam-se, pois circulavam de forma secreta e obscura. Dessa forma, a penicilina descoberta em 1929 e com seu uso clínico definido em 1940 deu origem a mais variada e mais utilizada classe de antibióticos: os b -lactâmicos.
O processo de descoberta saiu de simples observação, para etapas racionais que levam de 10 a 15 anos, com um custo de aproximadamente 100 milhões. 
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
· Amplo espectro: Bactérias G+ e G- 
· Espectro estreito: Variedade limitada
· Efeito BACTERICIDA ou MICROBICIDA: Atividade antibacteriana que mata o microrganismo. Diminuição acentuada do número de células viáveis. Inibe o crescimento e a divisão do microrganismo sensível.
· Efeito BACTERIOSTÁTICO: Atividade antibacteriana que inibe o metabolismo do microrganismo. Paralisam o metabolismo do micro-organismo sensível. O número de células viáveis permanece constante por muitas horas. 
PROPRIEDADES DESEJÁVEIS PARA UM AGENTE ANTIMICROBIANO:
TOXICIDADE SELETIVA: Inibição seletiva do crescimento do microrganismo sem danos ao hospedeiro; Obtida explorando as diferenças entre o metabolismo e a estrutura da bactéria e as características das células humanas. 
· Solúvel em água e nos líquidos corporais
· Não inativado por proteínas séricas nem ácidos gástricos
· Não induzir resistência bacteriana; 
· Alcançar níveis bactericidas no organismo e por longos períodos; 
· Não ser alergênico;
· Capaz de atingir o sítio de infecção;
· Espectro de ação satisfatório (G+, G- e anaeróbios). 
COMBINAÇÕES DE ANTIMICROBIANOS
· Podem ser utilizadas para: - Aumentar o espectro antibacteriano para a terapia empírica - Tratamento de infecções polimicrobianas - Atingir um efeito letal sinérgico
· Sinergismo Combinações de dois antimicrobianos que produzem juntos uma intensificada atividade quando comparada com a atividade de cada antimicrobiano separado.
· Diagnóstico específico mais demorado - Custo
MECANISMOS DE AÇÃO DE AGENTES ANTIMICROBIANOS NAS CÉLULAS BACTERIANAS
1 - Interferência no metabolismo de ácidos nucléicos (quinolonas, rifampicina);
 2 - Interferência em reações enzimáticas (análogos estruturais) (trimetropim e sulfas);
 3 - Interferência nas funções da membrana (polimixinas, colistina,daptomicina);
 4 -Interferência na síntese protéica (tetraciclina, estreptomicina, linezolida); 
5 -Interferência na síntese de parede celular (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos, vancomicina).
PORQUE ESTUDAR OS ANTIBIÓTICOS
· Os antibióticos são essenciais para o tratamento de infecções bacterianas e estão entre os medicamentos mais importantes no arsenal médico.
· Tem reduzido a mortalidade, mas não a persistência das doenças infecciosas.
· A resistência aos antimicrobianos tem sido reportada para todas as classes de drogas em uso clínico.
· A resistência bacteriana aos antimicrobianos é considerada como um evento natural das bactérias; 
· Sendo regida pela evolução através da adaptação genética dos organismos a mudanças no seu meio ambiente;
· Atualmente, muitos patógenos estão se tornando resistentes a uma variedade crescente de antimicrobianos;
· Uso abusivo e indiscriminado das drogas nas medicinas humana e animal e ainda na agricultura!
RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
· Capacidade do microrganismo crescer na presença de uma droga que normalmente limitaria o crescimento ou provocaria a morte do microrganismo alvo. Microrganismo resistente cresce na concentração sérica da droga no corpo do hospedeiro.
· Antimicrobianos atuam como agentes seletivos favorecendo as raras bactérias resistentes de uma determinada população.
· Se uma população de bactérias com poucos individuos resistentes for exposta a um antimicrobiano, as bactérias susceptíveis morrerão, mas as resistentes irão sobreviver, ou seja, populações resistentes são selecionadas pelo uso do antibiótico. 
· As bactérias resistentes a um determinado antimicrobianos são selecionadas pelo uso desse antibiótico.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
· A finalidade do microrganismo é a sua perpetuação, buscando desenvolver formas de permanecer vivo: Conhecer os mecanismos de ação dos antimicrobianos possibilita entender os caminhos possíveis para manter sua sobrevivência.
· Sítio alvo do antimicrobiano é modificado estruturalmente, resultando em: Ligação reduzida do antimicrobiano (betalactâmicos, aminoglicosídeos, quinolonas e macrolídeos);
· Alteração da entrada dos antimicrobianos resultante de: Diminuição da permeabilidade (aminoglicosídeos, quinolonas, betalactâmicos e cloranfenicol); E fluxo aumentado (tetraciclinas).
· Inativação do antimicrobiano: As bactérias adquirem genes que codificam enzimas que inativam os antimicrobianos (betalactâmicos, aminoglicosídeos e cloranfenicol).
Eventualmente a bactéria pode sofrer uma mutação espontânea e adquirir resistência a uma determinada droga. Principais mecanismos de resistência a uma determinada droga.
Existem dois tipos de Resistência
Intrínseca ou natural:
· Capacidade de resistir à ação de um antibiótico como resultado de características estruturais e funcionais inerentes.
· Presente na maioria dos representantes que compõe um grupo. Ex: resistência dos Gram negativos à vancomicina.: 
· Relacionada a genes cromossomais. Por exemplo, espécies bacterianas Gram positivas são naturalmente resistentes às drogas que interferem na membrana. 
Mecanismos de resistência aos antibacterianos:
Adquirida:
· Uma espécie anteriormente sensível torna-se resistente.
· Mutações ou transferência horizontal de genes. Ex: bactéria sensível a tetraciclina – por conjugação recebe o gene tet.
· Adquirida: geralmente mediada por genes extracromossomais (plasmídios). Disseminada entre diferentes células bacterianas pelos mecanismos de recombinação (conjugação, transformação ou transdução). 
Mecanismo de resistência adquirida: Mutação
· Transferência horizontal de genes
A resistência a drogas frequentemente é carreada por plasmídeos; 
· Fatores R – plasmídeos que apresentam genes que conferem resistência a vários antibióticos.
INTERFERÊNCIA DAS DROGAS ANTIMICROBIANAS AO HOSPEDEIRO 
⇒ 
· Podem interferir nos microrganismos da microbiota, quando são usadas de forma inadequada pelo hospedeiro.
· Quantidades residuais podem ser detectadas nos fluídos corporais e podem interferir no balanço ecológico da microbiota residente local, principalmente no intestino. 
· Quantidades residuais podem ser detectadas nos fluídos corporais e podem interferir no balanço ecológico da microbiota residente local, principalmente no intestino. 
· Quando lançadas no meio ambiente interferem no equilíbrio ecológico dos grupos microbianos pertencentes àquele nicho.
· Devido à grande promiscuidade e variabilidade genética microbiana, a resistência a drogas tem se tornado um problema grave, dos pontos de vista ecológico e clínico.
Fontes (reservatórios) de linhagens bacterianas resistentes às drogas:
· Material clínico 
· Microbiota de seres humanos e de animais
· Meio ambiente
A resistência a antimicrobianos pode afetar a evolução das doenças infecciosas de três modos: 
· Influencia do Tratamento: Patógeno resistente à droga
· Aumento da virulência do patógeno
· Falhas no diagnostico microbiológico
· Bactérias multirresistentes
Possuem resistência a dois ou mais grupos de antimicrobianos - S. aureus (MRSA) - Enterococcus (VRE) -Bacilos Gram-negativos (Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella, Escherichia coli) -Streptococcus pneumoniae -Mycobacterium tuberculosis
Infecções por bactérias multirresistentes
Pacientes em UTI • Idade avançada • Infecções recorrentes • Exposição hospitalar prolongada ou repetitiva • Grandes queimados • HIV positivos
Plano de Ação Global – WHO
O mundo está caminhando para uma era pósantibiótico em que infecções consideradas comuns poderiam matar novamente. • Objetivos: 1) Melhorar a sensibilização e compreensão sobre o aumento da resistência microbiana 2) Vigilância epidemiológica e pesquisa 3) Reduzir a incidência de infecções por medidas preventivas 4) Otimizar o uso de antimicrobianos (humana e animal) 5)Aumentar o investimento em novos medicamentos, diagnóstico, vacinas e outras intervenções
Fatores chave na rápida disseminação de genes de resistência
Localização de genes de resistência em elementos genéticos móveis (plasmídeos, transposons) • Contato entre bactérias em ambientes polimicrobianos (mucosa do trato respiratório e intestinal, pele; solo e hospitais) • Diagnóstico inadequado • Uso inadequado dos antimicrobianos • Uso de antimicrobianos em animais