APG 01 - Diabetes mellitus

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#Carolina R. Dobrotinic
APG 01 SOI V
Diabetes
mellitus
Objetivos:
1. Revisar a homeostase da glicose
2. Entender a classificação de diabetes
mellitus
3. Compreender a fisiopatologia,
manifestações clínicas, etiologia,
epidemiologia da diabetes mellitus tipo 1
4. Conhecer o tratamento da DM1 e o
diagnostico das DM
Revisão
O pâncreas é composto por dois tipos principais
de tecidos: (1) os ácinos, que secretam o suco
digestivo no duodeno, e (2) as ilhotas
pancreáticas (ilhotas de Langerhans), que
secretam a insulina e o glucagon diretamente no
sangue.
As ilhotas contêm três tipos principais de
células: células alfa, beta e delta, que são
distintas entre si por suas características
morfológicas e de coloração.
As células beta, que constituem cerca de 60% de
todas as células das ilhotas, situam-se
principalmente no centro de cada ilhota e
secretam insulina e amilina, um hormônio que
muitas vezes é secretado com a insulina, embora
sua função não seja bem compreendida.
As células alfa, cerca de 25% do total, secretam
glucagon, e as delta, cerca de 10% do total,
somatostatina.
Além disso, pelo menos um outro tipo de célula,
a célula PP, está presente em pequena
quantidade nas ilhotas e secreta um hormônio
chamado de polipeptídio pancreático.
Funções da insulina
No caso do excesso de carboidratos, a insulina
faz com que eles sejam armazenados sob a forma
de glicogênio, principalmente no fígado e nos
músculos. Além disso, todo o excesso de
carboidratos que não pode ser armazenado na
forma de glicogênio é convertido sob o estímulo
da insulina em gorduras e armazenado no tecido
adiposo. No caso das proteínas, a insulina exerce
efeito direto na promoção da captação de
aminoácidos pelas células e na sua conversão
em proteínas. Além disso, inibe o catabolismo
das proteínas que já se encontram nas células.
Homeostase da glicose
Após a refeição a concentração de glicose no
sangue aumenta rapidamente
As células beta pancreáticas têm um grande
número de transportadores de glicose que
permitem o influxo de glicose que é
proporcional à concentração plasmática na faixa
fisiológica.
Uma vez nas células, a glicose é fosforilada pela
glicoquinase em glicose-6-fosfato. Essa
fosforilação parece ser a etapa limitante para o
metabolismo da glicose nas células beta e é
considerada como o principal mecanismo de
detecção de glicose e de ajuste da quantidade de
insulina secretada, em relação aos níveis de
glicose plasmática.
A glicose-6-fosfato é subsequentemente oxidada
de modo a formar trifosfato de adenosina (ATP),
que fecha canais de potássio inibidos por ATP da
célula.
O fechamento dos canais de potássio despolariza
a membrana celular, abrindo, assim, os canais
de cálcio controlados por voltagem, que são
sensíveis às mudanças na voltagem da
membrana. Esse efeito produz um influxo de
cálcio, que estimula a fusão das vesículas
contendo insulina com a membrana celular e a
secreção da insulina no líquido extracelular por
exocitose.
Quando a insulina é secretada na corrente
sanguínea, ela circula quase inteiramente em
sua forma livre.
A insulina, por sua vez, causa captação,
armazenamento e utilização rápidos da glicose
por quase todos os tecidos do organismo, mas,
principalmente, pelos músculos, pelo tecido
adiposo e pelo fígado
Para iniciar seus efeitos nas células-alvo, a
insulina, primeiramente, liga-se e ativa um
receptor proteico de membrana.
A insulina se liga às subunidades alfa do lado
externo da célula; mas, por causa das ligações
com as subunidades beta, as porções das
subunidades beta que se projetam para o
interior da célula se tornam auto fosforiladas.
A auto fosforilação das subunidades beta do
receptor ativa uma tirosina quinase local, que,
por sua vez, causa a fosforilação de diversas
outras enzimas intracelulares, inclusive do
grupo chamado de substratos do receptor de
insulina (IRS).
Diferentes tipos de IRS (p. ex., IRS-1, IRS-2, e
IRS-3) são expressos em diferentes tecidos. O
efeito global é a ativação de algumas dessas
enzimas e, ao mesmo tempo, a inativação de
outras. Dessa forma, a insulina direciona a
maquinaria metabólica intracelular para
produzir os efeitos desejados no metabolismo de
carboidratos, lipídios e proteínas
A partir disso, glicose transportada nas células é
imediatamente fosforilada e torna-se um
substrato para todas as funções metabólicas
usuais dos carboidratos
Relação com o fígado
O fígado remove a glicose do sangue (síntese de
glicogênio) quando ela está presente em
quantidade excessiva após uma refeição, e a
devolve ao sangue (quebra do glicogênio)
quando a concentração da glicose sanguínea
diminui, no intervalo entre as refeições.
Classificação da diabetes mellitus
Ver tabela na última página
O diabetes mellitus (DM) consiste em um
distúrbio metabólico caracterizado por
hiperglicemia persistente, decorrente de
deficiência na produção de insulina ou na sua
ação, ou em ambos os mecanismos
DM 1
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença
autoimune, poligênica, decorrente de destruição
das células β pancreáticas, ocasionando
deficiência completa na produção de insulina
Subdivide-se em DM tipo 1A e DM tipo 1B, a
depender da presença ou da ausência
laboratorial de autoanticorpos circulantes,
respectivamente
Diabetes mellitus tipo 1A
Forma mais frequente de DM1, confirmada pela
positividade de um ou mais autoanticorpos
Embora sua fisiopatologia não seja totalmente
conhecida, envolve, além da predisposição
genética, fatores ambientais que desencadeiam a
resposta autoimune.
Entre as principais exposições ambientais
associadas ao DM1 estão infecções virais,
componentes dietéticos e certas composições da
microbiota intestinal.
Diabetes mellitus tipo 1B
A denominação 1B, ou idiopático, é atribuída aos
casos de DM1 nos quais os autoanticorpos não
são detectáveis na circulação.
Diabetes mellitus tipo 2
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) corresponde a
90 a 95% de todos os casos de DM. Possui
etiologia complexa e multifatorial, envolvendo
componentes genético e ambiental
Diabetes mellitus gestacional
A gestação consiste em condição diabetogênica,
uma vez que a placenta produz hormônios
hiperglicemiantes e enzimas placentárias que
degradam a insulina, com consequente aumento
compensatório na produção de insulina e na
resistência à insulina, podendo evoluir com
disfunção das células β
O DMG trata-se de uma intolerância a
carboidratos de gravidade variável, que se inicia
durante a gestação atual, sem ter previamente
preenchido os critérios diagnósticos de DM.
Outras formas de diabetes mellitus
Defeitos genéticos na
função da célula β
MODY 1 a 6
Diabetes neonatal
transitório e
permanente
DM mitocondrial
Defeitos genéticos na
ação da insulina
Leprechaunismo
Síndrome de
Rabson-Mendenhall
DM lipoatrófico
Doenças do pâncreas
exócrino
Pancreatite
Pancreatectomia ou
trauma Neoplasia
Endocrinopatias Acromegalia
Síndrome de Cushing
Glucagonoma
Diabetes induzido por
medicamentos ou
agentes químicos
Diazóxido Agonistas β
adrenérgicos
Tiazídicos
Infecções Rubéola congênita
Citomegalovírus
Formas incomuns de
DM autoimune
Síndrome de Stiff-Man
Anticorpos anti
receptores de insulina
Outras síndromes
genéticas por vezes
associadas ao DM
Síndrome de Down
Síndrome de
Klinefelter Síndrome
de Turner
Fisiopatologia e etiologia DM 1
O diabetes do tipo 1 é uma doença autoimune
em que a destruição das ilhotas é causada
principalmente por células efetoras
imunológicas que reagem contra antígenos
endógenos das células β
A etiologia envolve a interação de fatores
genéticos e fatores ambientais.
Fatores genéticos
Atualmente, são conhecidos mais de trinta loci
de suscetibilidade para o diabetes tipo 1. Destes,
de longe o mais importante é o locus HLA no
cromossomo 6p21, que, de acordo com algumas
estimativas, contribui para até 50% da
suscetibilidade genética do diabetestipo 1.
Cerca de 90% a 95% dos caucasianos com essa
doença têm tanto o haplotipo HLA-DR3 quanto o
HLA-DR4. Além do mais, 40% a 50% dos
pacientes com diabetes do tipo 1 são
heterozigotos combinados de DR3/DR4
Os indivíduos que apresentam tanto o DR3
quanto o DR4 em concomitância com um
haplotipo DQ8 (o qual corresponde aos alelos
DQA1*0301-DQB1*0302) ostentam um dos mais
elevados riscos herdados para o diabetes tipo 1
Não se sabe ainda se as associações da
doença-HLA refletem a habilidade de moléculas
de HLA específicas apresentarem antígenos de
ilhotas próprias ou se estão relacionadas com o
papel das moléculas HLA na seleção e tolerância
das células T.
Diversos genes não HLA também conferem
suscetibilidade ao diabetes tipo 1. O primeiro
gene não MHC associado à doença a ser
identificado foi o da insulina, com um número
variável de repetições tandem (VNTRs) na região
promotora associado à suscetibilidade da
doença. O mecanismo subjacente a essa
associação é desconhecido. É possível que esses
polimorfismos influenciem o nível de expressão
da insulina no timo, afetando, assim, a seleção
negativa de células T reativas à insulina
Fatores Ambientais
A natureza dessas influências ambientais ainda é
um enigma. Embora se tenha sugerido que
infecções virais anteriores talvez tenham
funcionado como gatilho para o
desenvolvimento da doença, nem o tipo de vírus
nem a forma como promove a autoimunidade
específica da ilhota foram estabelecidos.
Alguns estudos sugerem que os vírus podem
partilhar antígenos com epitopos das ilhotas, e a
resposta imunitária aos vírus resulta em
reatividade cruzada e destruição dos tecidos das
ilhotas, um fenômeno conhecido como
mimetismo molecular.
Resumo
A anomalia imunológica fundamental no
diabetes tipo 1 é uma falha da autotolerância em
células T específicas para antígenos das ilhotas.
Essa falha da tolerância pode resultar de
algumas combinações de deleções clonais
defeituosas das células T autorreativas no timo,
assim como de defeitos nas funções das células
T regulatórias ou resistência das células T
efetoras à supressão pelas células regulatórias.
Portanto, as células T autorreativas não somente
sobrevivem, como também são estabilizadas
para responder aos auto antígenos.
A ativação inicial dessas células é conhecida por
ocorrer nos linfonodos peripancreáticos, talvez
em resposta aos antígenos que são liberados das
ilhotas danificadas. As células T ativadas
trafegam, então, até o pâncreas, onde causam
lesão à célula β.
Os autoantígenos das ilhotas que são alvos do
ataque imunológico podem incluir insulina, a
enzima descarboxilase do ácido glutâmico (GAB)
das células β e o autoantígeno 512 das células da
ilhota (ICA512).
Manifestações clínicas DM 1
O aparecimento do diabetes tipo 1 é
normalmente marcado pela tríade de poliúria,
polidipsia (sede excessiva) e polifagia (fome
excessiva), e, quando grave, também cetoacidose
diabética, todas resultantes de desarranjos
metabólicos.
A hiperglicemia resultante excede o limiar renal
para a reabsorção e segue-se a glicosúria. A
glicosúria induz diurese osmótica e logo
poliúria, causando profunda perda de água e
eletrólitos
A perda de água renal obrigatória, combinada
com a hiperosmolaridade resultante dos níveis
aumentados de glicose no sangue, tende a
depletar a água intracelular, disparando os
osmorreceptores dos centros de sede do cérebro.
A proteólise se segue, liberando os aminoácidos
gliconeogênicos que são removidos pelo fígado e
usados como blocos de construção para a
glicose. O catabolismo de proteínas e gorduras
tende a induzir um balanço de energia negativo,
o que, por sua vez, leva ao apetite aumentado
(polifagia), logo completando a tríade clássica
A despeito do apetite aumentado, os efeitos
catabólicos prevalecem, resultando em perda de
peso e fraqueza muscular. A combinação de
polifagia e perda de peso é paradoxal e sempre
deve levantar suspeita de diabetes.
Epidemiologia DM 1
A incidência do diabetes tipo 1 mostra acentuada
variação geográfica, apresentando taxas por 100
mil indivíduos com menos de 15 anos de idade,
as quais variam, por exemplo, entre 38,4 na
Finlândia, 7,6 no Brasil e 0,5 na Coreia.
A incidência de diabetes tipo 1 está aumentando
nas últimas décadas, particularmente entre
crianças com menos de 5 anos de idade. Em
2017, o número mundial de pessoas com DM1,
na faixa etária de 0 a 19 anos, foi aproximado em
1.104.500, com estimativa de surgimento de 132
mil casos novos por ano.1
A análise da causa de óbito, por tempo de início
e duração do diabetes, mostra que o coma
cetoacidótico é uma importante causa de óbito
para os indivíduos com diagnóstico recente de
diabetes tipo 1, assim como a nefropatia
diabética, para os indivíduos com longa duração
da doença
Estima-se que mais de 88 mil brasileiros tenham
DM1 e que o Brasil ocupe o terceiro lugar em
prevalência de DM1 no mundo, segundo a
International Diabetes Federation. Embora a
prevalência de DM1 esteja aumentando,
corresponde a apenas 5 a 10% de todos os casos
de DM. É mais frequentemente diagnosticado
em crianças, adolescentes e, em alguns casos,
em adultos jovens, afetando igualmente homens
e mulheres.
Tratamento DM 1
A terapêutica do DM1, historicamente, segue a
tríade composta por insulina, alimentação e
atividade física, porém deveria mudar para
insulina, monitorização e educação,
incluindo-se nesta última a alimentação, a
atividade física e a orientação para os pacientes
e suas famílias.
Insulinoterapia
Os esquemas de insulinoterapia para pessoas
com DM1 devem mimetizar a secreção
fisiológica de insulina que ocorre em indivíduos
sem diabetes.
A estratégia de eleição é a terapia basal-bolus,
que deve ser instituída precocemente, com
múltiplas aplicações diárias de insulina
(múltiplas doses de insulina – MDI) ou com a
bomba de infusão de insulina (sistema de
infusão contínua de insulina – SICI).
No uso de bombas de infusão de insulina, a
única insulina utilizada é a ultrarrápida (lispro,
asparte ou glulisina). Constitui-se no mais
fisiológico meio de administração de insulina no
sistema basal-bolus e que mais proximamente
simula o padrão de secreção de insulina pela
ilhota pancreática, além de possibilitar maior
flexibilidade na administração de insulina e
reduzir a variabilidade glicêmica quando
corretamente utilizada. Tem se mostrado
eficiente em crianças pré-escolares, escolares e
adolescentes; em crianças de 1 a 6 anos,
melhorou a qualidade de vida e mostrou-se
factível e segura, levando os autores a
considerarem essa modalidade terapêutica
opcional para esse grupo de pacientes
Já em pacientes de mais idade, incluindo-se os
adolescentes, o uso de sistema de infusão
contínua de insulina (SICI) fez melhorarem os
controles glicêmicos, reduziu a frequência de
hipoglicemias e aumentou a qualidade de vida
Atividade física e exercícios
Orientação alimentar
Diagnóstico de DM
A condição na qual os valores glicêmicos estão
acima dos valores de referência, mas ainda
abaixo dos valores diagnósticos de DM,
denomina-se pré-diabetes
Ver tabela na última página
As categorias de tolerância à glicose são
definidas com base nos seguintes exames:
➔ Glicemia em jejum: coletada em sangue
periférico após jejum calórico de no
mínimo 8 horas;
➔ TOTG: previamente à ingestão de 75 g de
glicose dissolvida em água, coleta-se uma
amostra de sangue em jejum para
determinação da glicemia; coleta-se
outra, então, após 2 horas da sobrecarga
oral. Importante reforçar que a dieta deve
ser a habitual e sem restrição de
carboidratos pelo menos nos 3 dias
anteriores à realização do teste.
➔ Hemoglobina glicada (HbA1c): oferece
vantagens ao refletir níveis glicêmicos
dos últimos 3 a 4 meses e ao sofrer menor
variabilidade dia a dia e independer do
estado de jejum para sua determinação.
A confirmação do diagnóstico de DM requer
repetição dos exames alterados, idealmente o
mesmo exame alteradoem segunda amostra de
sangue, na ausência de sintomas inequívocos de
hiperglicemia
Pacientes com sintomas clássicos de
hiperglicemia, tais como poliúria, polidipsia,
polifagia e emagrecimento, devem ser
submetidos à dosagem de glicemia ao acaso e
independente do jejum, não havendo
necessidade de confirmação por meio de
segunda dosagem caso se verifique glicemia
aleatória ≥ 200 mg/dL
DM gestacional
Vale ressaltar que o valor de corte da glicemia
em jejum durante a gestação difere do
considerado normal para não gestantes, sendo <
92 mg/dL em qualquer fase da gestação. Valores
entre 92 e 126 mg/dL são diagnósticos de DMG
em qualquer fase da gestação.