Teoria Monoaminérgica da Depressão

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TEORIA MONOAMINÉRGICA DA
DEPRESSÃO (NORA, SEROTONINA E
DOPAMINA)
Há a diminuição das monoaminas cerebrais.
Logo os fármacos visam o aumento deles na
fenda sináptica, por meio da inibição da
recaptação ou inibição da enzima de
degradação.
Regulação pré-sináptica serotonina:
A serotonina (5HT) é proveniente do
triptofano e fica armazenada dentro de
vesículas dentro do neurônio pré-sináptico
até a sua exocitose na fenda sináptica. O
transportador de 5HT (SERT) é responsável
pela recaptação da serotonina para dentro
do neurônio.
Regulação pré-sináptica norepinefrina
INIBIDORES SELETIVOS DA (RE)CAPTAÇÃO
DE SEROTONINA (ISRS/ICRS)
Fluoxetina, sertralina, citalopram, paroxetina,
fluvoxamina e escitalopram.
Mecanismo de ação: Agem inibindo o SERT,
assim aumentando a disponibilidade de 5HT
na fenda sináptica e regulação dos
receptores (infraregulação e
dessensibilização a longo prazo. A tolerância
ocorre quando isso ocorre no neurônio
pós-sináptico)
Levam no mínimo 2 semanas para produzir
efeito de melhora no organismo.
Podem agir também nos receptores
muscarínicos, alfa-adrenérgicos e
histamínicos, o que gera os efeitos adversos .
Efeitos adversos: gastrintestinais (náuseas,
vômitos, dor abdominal, diarréia),
psiquiátricos (agitação, ansiedade, insônia,
ciclagem para mania, nervosismo), alterações
do sono, fadiga, efeitos neurológicos
(tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou
ganho de peso, disfunções sexuais, reações
dermatológicas.
INIBIDORES SELETIVOS DA (RE)CAPTAÇÃO
DE SEROTONINA E NOREPINEFRINA
(IRSN/ICSN)
Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e
levomilnaciprana.
Mecanismo de ação: agem inibindo os
transportadores de serotonina (SERT) e de
norepinefrina (NET), aumentando a
disponibilidade desses neurotransmissores
na fenda sináptica.
Venlafaxina e desvenlafaxina:
A venlafaxina é um potente inibidor da
recaptação de serotonina e, em dosagens
médias e altas, é inibidor da recaptação de
norepinefrina. A desvenlafaxina é o
metabólito ativo da venlafaxina; Os efeitos
adversos mais comuns da venlafaxina são
náuseas, cefaléia, disfunções sexuais,
tonturas, insônia, sedação e constipação.
Duloxetina
Inibe a recaptação de serotonina e
norepinefrina em todas as dosagens. Ela é
extensamente biotransformada no fígado
em metabólitos inativos e deve ser evitada
em pacientes com disfunção hepática.
Efeitos adversos GI são comuns com a
duloxetina, incluindo náuseas, xerostomia e
constipação. Insônia, tonturas, sonolência,
sudorese e disfunção sexual também são
observadas.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Os ADTs incluem as aminas terciárias
imipramina (o protótipo do grupo),
amitriptilina, clomipramina, doxepina e
trimipramina, e as aminas secundárias
desipramina e nortriptilina (o metabólito
N-desmetilado da imipramina e amitriptilina,
respectivamente) e protriptilina. Maprotilina
e amoxapina são antidepressivos
“tetracíclicos” e comumente são incluídos na
classe geral dos ADTs.
Mecanismo de ação:
1. Inibição da captação do neurotransmissor:
Os ADTs e a amoxapina são inibidores
potentes da captação neuronal de
norepinefrina e serotonina no terminal
nervoso pré-sináptico. Maprotilina e
desipramina são inibidores relativamente
seletivos da recaptação de norepinefrina.
2. Bloqueio de receptores: Os ADTs também
bloqueiam os receptores serotoninérgicos,
α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos.
A amoxapina também bloqueia os
receptores 5-HT2 e dopamina D2.
Efeitos adversos:
Efeitos anticolinérgicos: Xerostomia, visão
turva, exacerbação de glaucoma, alterações
cardiovasculares, constipação, retenção
urinária, disfunção erétil;
Bloqueio adrenérgico: Hipotensão postural,
taquicardia reflexa, tontura, distúrbio de
ejaculação;
Efeitos anti-histamínicos: Ganho de peso.
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
Bupropiona: Melhora tanto a
neurotransmissão noradrenérgica quanto
dopaminérgica através da inibição da
recaptação, pela inibição da NET e DAT. Seu
mecanismo de ação também pode envolver
a liberação pré-sináptica de NE e DA e os
efeitos em VMAT2, o transportador vesicular
de monoamina;
É indicada para o tratamento da depressão,
prevenção de transtorno depressivo sazonal,
e como tratamento para cessação do
tabagismo. Pode melhorar os sintomas do
déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e
tem sido utilizado extra-bula (off-label) para a
dor neuropática e perda de peso.
Os efeitos adversos podem incluir boca seca,
sudorese, nervosismo, tremores e um
aumento dose-dependente do risco de
convulsões.
Mirtazapina: Aumenta a neurotransmissão
de serotonina e norepinefrina, servindo como
antagonista nos receptores pré-sinápticos α2.
Além disso, parte da atividade antidepressiva
pode ser relacionada ao antagonismo de
receptores 5-HT2. Esse fármaco é sedativo
devido à sua potente atividade
anti-histamínica
Nefazodona e trazodona: Estes fármacos são
inibidores fracos da recaptação de
serotonina. Seus efeitos terapêuticos
parecem estar relacionados com a
capacidade de bloqueio dos receptores
5-HT2A pós-sinápticos. Os dois fármacos são
sedativos, provavelmente devido à potente
atividade bloqueadora H1. A trazodona é
usada comumente extrabula para o controle
da insônia. A trazodona foi associada ao
priapismo, e a nefazodona, ao risco de
hepatotoxicidade. Ambos os fármacos são
antagonistas leves a moderados nos
receptores α1, o que contribui para ortostasia
e tonturas.
Vilazodona: Inibidor da recaptação de
serotonina e um agonista parcial em 5-HT1A.
Efeitos adversos da vilazodona é similar ao
dos ISCSs, incluindo o risco da síndrome de
descontinuação se for interrompido
abruptamente.
Vortioxetina: Combinação de inibição da
recaptação de serotonina, agonismo 5-HT1A
e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7. Os efeitos
adversos comuns incluem náuseas, êmese e
constipação, que podem ser esperados
devido a seus mecanismos serotoninérgicos.
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
(IMAO)
fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e
selegilina
Mecanismo de ação: A monoaminoxidase
(MAO) é uma enzima mitocondrial. No
neurônio, a MAO funciona como “válvula de
segurança”, desaminando oxidativamente e
inativando qualquer excesso de
neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e
serotonina) que possa vazar das vesículas
sinápticas quando o neurônio está em
repouso. O IMAO pode inativar reversível ou
irreversivelmente a enzima, permitindo que
as moléculas do neurotransmissor fujam da
degradação e, assim, se acumulem dentro
do neurônio pré-sináptico e vazem para o
espaço sináptico. Esses fármacos inibem a
MAO não só no cérebro, mas também no
fígado e no intestino, onde catalisam
desaminações oxidativas de fármacos e
substâncias potencialmente tóxicas.
Usos terapêuticos: Os IMAOs são indicados
para pacientes deprimidos que não
respondem ou são alérgicos aos ADTs ou que
apresentam forte ansiedade. Devido ao risco
de interações entre fármacos e entre
fármaco e alimentos, os IMAO são
considerados os fármacos de última escolha
em vários centros de tratamento.
Efeitos adversos: graves, frequentemente
imprevisíveis, devido a interações com
fármacos e alimentos, limitam o amplo uso
dos IMAOs. Indivíduos tratados com IMAO
são incapazes de degradar a tiramina
presente na dieta. A tiramina causa liberação
de grande quantidade de catecolaminas
armazenadas nos terminais nervosos,
resultando em “crise hipertensiva” com sinais
e sintomas como cefaleia occipital, rigidez no
pescoço, taquicardia, náuseas, hipertensão,
arritmias cardíacas, convulsões e
possivelmente colapso.