Artrite reumatóide

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Vict�ria K. L. Card�so
Artrite reumatóide
Introdução
Definição:
● Doença inflamatória autoimune
sistêmica.
● Acomete primariamente regiões com
líquido sinovial, causando destruição
óssea e cartilaginosa, podendo ter
manifestações extra-articulares.
Pop. mais acometida: mulheres (2,5:1) entre
30 e 50 anos.
Fisiopatologia
Etiopatogenia:
● Fatores de interação: genética,
epigenética, ambiente, infecções e
alterações hormonais.
○ Genética: mutação nos genes
HLA-DR4, PTPN22 (+ mutação da
enzima PADI).
○ Ambiente: tabagismo,
periodontite por Porphyromonas
gingivalis e exposição à sílica.
○ Infecções: parvovírus, vírus
Epstein-Barr, micoplasma,
Mycobacterium e bactérias da
microbiota intestinal.
○ Alterações hormonais:
estrógeno.
Fatores de risco: (são as exposições
ambientais)
● Tabagismo→ principal fator de risco
modificável.
○ Aumento da chance de AR a
partir de 10 anos-maço, mesmo
após suspensão por até 20 anos.
● Periodontite por Porphyromonas
gingivalis.
● Exposição à sílica.
● Obesidade→ síndrome metabólica.
Passo a passo da patogênese:
● Via genética:
1. Mutação nos genes HLA-DR4 e
PTPN22 e na enzima PADI
(responsável pela catalisação da
citrulinização de proteínas).
2. Início da citrulinização pela
presença de um epítopo
compartilhado (mudança de uma
guanina por uma citrulina).
3. Formação de uma proteína
anômala, que nesse caso é
considerada artritogênica.
4. Essa proteína citrulinizada
artritogênica é como um
antígeno para o corpo, sendo
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então apresentada para
linfócitos T e B.
5. Os linfócitos aumentam a
resposta inflamatória, rica em
TNF, IL-6 e IL-1, que se
retroalimentam e ativam mais
linfócito T.
6. Esses linfócitos T ativam,
novamente, mais linfócitos B,
que, a partir das interleucinas,
ativam mais linfócito T.
7. (ou seja) Processo de expansão
inflamatória.
8. Solução: inibir a PADI→ pois
assim haverá diminuição do
processo inflamatório do
paciente, visto que diminuirá a
citrulinização.
● Via hormonal:
1. Elevação de estrógeno.
2. Diminuição da apoptose de
linfócitos B.
3. Aumento do tempo para a
“morte” desse linfócito.
4. Aumento da quantidade de
linfócitos B reacionais.
5. Maior produção de anticorpos.
6. Exacerbação da inflamação.
7. Solução: uso de
anticoncepcional, para não haver
elevação de estrógeno.
a. Obs: estrógeno exógeno
não aumenta o valor total
sérico no sangue, então
não tem problema.
8. Obs: durante a gravidez a mulher
para de ter atividade da doença,
ela entra em remissão, pois a
quantidade de estrógeno diminui
significativamente. Porém, no
puerpério há a normalização dos
hormônios e, consequentemente,
aumento de estrógeno.
● Via pelo tabagismo e pela higiene
bucal:
1. Fumaça de cigarro.
2. Estímulo às células da imunidade
inata, principalmente na mucosa
pulmonar e no TGI.
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a. O TGI se inicia na boca,
por isso a questão da
higiene bucal.
b. Algumas bactérias
presentes na mucosa oral,
por exemplo a
Porphyromonas gingivalis,
também fazem mutação
na PADI, então há mais
citrulinização de
proteínas.
3. Aumento do processo
inflamatório e de mutação de
PADIs (enzima para
citrulinização).
4. Maior citrulinização das
proteínas.
● Via metabólica:
○ Aqui considera-se especialmente
a obesidade e a síndrome
metabólica, pois elas se
relacionam com a resposta
clínica aos tratamentos.
○ Alguns tratamentos da AR são
feitos por mg/kg, então uma
maior quantidade de fármaco
será necessária e também há um
maior risco de efeitos colaterais.
Quadro clínico
Manifestações articulares: geralmente esses
sintomas se instalam de maneira insidiosa e
progressiva (semanas a meses).
● Características principais:
○ Trata-se de uma poliartrite
simétrica e aditiva,
principalmente de mãos e pés
(metacarpofalângicas - MCF,
interfalângicas proximais - IFP,
interfalângicas distais - IFD e
metatarsofalângicas - MTF.
○ Possui rigidez matinal ≥ 1 h e
podem ter sintomas gerais,
como fadiga, febre, mialgia e
perda de peso.
● Mãos:
○ Atrofia de interósseos.
○ Desvios ulnar de MCF e radial
dos punhos.
○ Dedo em pescoço de cisne
(hiperextensão da IFP + flexão
da IFD).
○ Dedo em botoeira (flexão da IFP
e hiperextensão da IFD).
○ Síndrome do túnel do carpo
(compressão do n. medial).
○ Síndrome do canal de Guyon
(compressão do n. ulnar).
○ Tenossinovite estenosante (dedo
em gatilho).
○ Mãos em dorso de camelo.
○ Estilóide em tecla de piano (lesão
do ligamento colateral ulnar,
levando à proeminência da
cabeça ulnar e estilóide).
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○ Polegares em Z (flexão da MCF e
hiperextensão IF).
● Ombros: redução da amplitude de
movimento e progressão para ombro
congelado (capsulite adesiva).
● Cotovelos: semiflexão e semipronação.
● Coluna cervical:
○ Cervicalgia.
○ Instabilidade C1-C2
(tenossinovite do ligamento
transverso de C1) com
subluxação atlantoaxial e
mielopatia cervical.
● Joelhos:
○ Cisto de Baker (herniação
posterior da cápsula)→ pode
romper e evoluir com clínica
semelhante à TVP.
○ Deformidades em varo ou valgo
● Antepé:
○ Retificação ou desabamento do
arco anterior (metatarsos)→
causando pé plano anterior
(calosidades nas cabeças dos
metatarsos).
○ Hálux valgo.
○ Desvio e subluxação das cabeças
da MTF em direção à superfície
plantar.
● Cricoaritenóides: disfonia e dor à
deglutição.
Manifestações extra-articulares: esses
quadros se associam à doença grave
poliarticular, com FR positivo e presença de
HLA-DRB1.
● Nódulos reumatóides:
○ Mais em zonas de atrito→
superfície extensora do
antebraço, tendão do calcâneo,
ísquio, MTF e flexora dos dedos.
○ Possui relação com a atividade
de doença.
● Rim:
○ Glomerulonefrite mesangial.
○ Amiloidose AA (amiloide A).
○ Nefrite intersticial secundária à
síndrome de Sjögren ou ao uso
de anti-inflamatórios não
esteroides (AINE).
● Área cardíaca:
○ Derrame pericárdico
assintomático.
○ Aortite.
○ Aneurisma de aorta.
○ Insuficiência aórtica (dilatação
do anel valvar).
● Área respiratória: (geralmente
assintomático)
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○ Doença intersticial com fibrose
intersticial em bases.
■ Pneumonia intersticial
usual - PIU, nódulos
pulmonares, derrame
pleural (possui glicose
baixa, desidrogenase
lática e proteínas
elevadas).
○ Bronquiolite obliterante→ rara e
grave.
● Área ocular:
○ Síndrome sicca→ Sjögren.
○ Episclerite (benigna).
○ Esclerite (grave).
○ Ceratite ulcerativa periférica.
○ Escleromalácia perfurante.
● Doença de Still: doença inflamatória
sistêmica rara, com clínica heterogênea.
○ Sintomas constitucionais→ febre
alta, mialgia e poliartrite.
■ Pode ser um episódio
único ou recorrente.
○ Rash rosa-salmão evanescente
→ durante os episódios febris→
característico da doença.
○ Serosite, linfadenopatia e
esplenomegalia.
○ Possíveis alterações laboratoriais
→ anemia e trombocitose.
● Síndrome de Felty: AR +
esplenomegalia + leucopenia, com
neutropenia.
○ Geralmente ocorre mais em fase
tardia e destrutiva→ afeta
menos de 1% dos pacientes.
○ Idade predominante: quinta à
sétima década→ dois terços dos
pacientes são mulheres.
○ Associada a HLA-DR4, nódulos
reumatoides e níveis elevados de
FR.
○ Pode haver: nódulos
subcutâneos, úlceras em MMII,
linfadenopatia, vasculite
reumatoide e neuropatia
periférica.
○ Diagnóstico diferencial
importante: leucemia linfocítica
granular (LLG) T.
● Vasculite reumatoide: ligada ao FR
positivo, tabagismo ativo e doença de
longa duração.
○ Neuropatia periférica
(acometimento de vasa
vasorum).
○ Vasculite cutânea (púrpura
palpável e úlcera em MMII),
○ Vasculite de médios vasos com
arterite visceral.
○ Mononeurite múltipla.
○ Livedo reticular.
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○ Pioderma gangrenoso.
○ Infecção periungueal.
○ Necrose de extremidades.
Exames e diagnóstico
Exames complementares:
● Para avaliação da atividade da
doença: reagentes de fase aguda, VHS
e proteína C reativa.
● Para diagnóstico e prognóstico: FR e
o anticorpo antipeptídeo citrulinado
cíclico (anti-CCP).
● Examesde imagem: também são
importantes no diagnóstico e na
avaliação da progressão de doença.
○ Radiografia de mãos e pés:
mostra edema de partes moles,
osteopenia periarticular, erosões
marginais, redução do espaço
articular e deformidades.
○ USG: (importante) diagnóstico
precoce (sinovites subclínicas
e/ou erosões) e para avaliação
de atividade da doença
(sinovites com power Doppler
positivo).
○ RNM: alta sensibilidade, pode
mostrar edema ósseo (prediz
erosão), tenossinovite, erosão e
dano à cartilagem.
Critérios classificatórios ACR/EULAR 2010:
deve-se aplicar em pacientes com pelo menos
1 sinovite clínica não explicada por nenhuma
outra doença→ positivo quando ≥ 6.
Diagnósticos diferenciais:
● Importante diagnóstico diferencial:
poliartrite paraneoplásica.
○ Pesquisar em pacientes com
síndrome consumptiva ou com
outros sinais de alerta.
● Doenças infecciosas: infecções por
parvovírus B19, HIV, hepatite B e C e
rubéola.
● Doenças autoimunes: LES, síndrome de
Sjögren, polimialgia reumática,
espondiloartropatia, artrite psoriásica,
hipotireoidismo, sarcoidose e
amiloidose.
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Fatores de mau prognóstico:
● FR em altos títulos.
● Anti-CCP positivo.
● Presença de HLA DR4 e DRB1*0101.
● Elevação persistente de VHS e de
proteína C reativa.
● Acometimento de grandes articulações.
● Sexo feminino.
● Acometimento extra-articular.
● Presença de erosões (especialmente
nos primeiros 2 anos de doença).
● Início da doença em idade precoce.
Tratamento e monitoramento
Tratamento não farmacológico:
● Educação sobre a doença.
● Cessação do tabagismo.
● Terapias físicas→ fisioterapia,
reabilitação e terapia ocupacional.
● Infiltração articular.
● Controle de comorbidades risco
cardiovascular e infeccioso.
Tratamento medicamentoso no Brasil:
● Alvo: preferencialmente a remissão,
mas se aceita a baixa atividade em
pacientes com doença de longa data.
● MMCD sintéticos convencionais:
○ Metotrexato→ 7,5 a 25
mg/semana VO.
○ Leflunomida→ 20 mg/dia VO.
○ Hidroxicloroquina→ 400 mg/dia
VO.
○ Sulfassalazina→ 2 a 3 g/dia VO.
● MMCD biológicos (anti-TNF):
○ Adalimumabe→ 40 mg SC, a
cada 14 dias.
○ Certolizumabe.
■ Ataque: 400 mg nos dias
0, 14 e 28, SC.
■ Manutenção: 400 mg a
cada 28 dias ou 200 mg a
cada 14 dias, SC.
○ Etanercepte→ 50 mg/semana,
SC.
■ Menor risco de reativação
de tuberculose.
○ Golimumabe→ 50 mg SC, a cada
28 dias.
● Bloqueador da coestimulação do
linfócito T:
○ Abatacepte.
■ Ataque: 0, 14 e 28 dias.
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■ Manutenção: 125 mg SC, 1
vez/semana, a cada 28
dias.
■ < 60 kg: 500 mg, IV.
■ 60 a 100 kg: 750 mg IV.
■ ≥ 100 kg: 1 g, IV.
● Antirreceptor de IL-6:
○ Rituximabe→ 1 g, IV, no dia 0 e 1
g, IV, no dia 14→ a cada 6
meses ou mais.
● Anti-CD20:
○ Rituximabe→ 1 g, IV, no dia 0 e 1
g IV no dia 14→ a cada 6 ou
mais meses.
Recomendações para o tratamento:
● 1a etapa: MMCD sintéticos
convencionais.
1. Primeira escolha terapêutica:
metotrexato (MTX).
2. Contraindicação ao MTX:
leflunomida (LFN) ou
sulfassalazina.
3. Hidroxicloroquina como
primeira opção: no caso de
pacientes sem fatores de mau
prognóstico (casos leves e com
menor risco de apresentar
erosões ósseas).
4. Em caso de toxicidade, falta de
resposta em 3 meses ou o alvo
não atingido em 6 meses:
realizar a troca ou associar
MMCD sintéticos convencionais.
5. Associações de MMCD
sintéticos:
a. MTX com antimalárico
(cloroquina ou
hidroxicloroquina).
b. MTX com sulfassalazina.
c. MTX com antimalárico e
sulfassalazina (terapia
tríplice).
d. MTX com LFN.
6. Para minimizar os efeitos
adversos: deve-se reduzir a dose
do primeiro MMCD sintético no
momento da associação ao
segundo.
7. Não se recomenda: utilizar
MMCD biológicos na primeira
etapa do tratamento.
● 2a etapa: após 6 meses, iniciar o
primeiro biológico em associação com
MMCD, de preferência o MTX.
1. Persistência da atividade da
doença, de forma moderada ou
alta, após 6 meses utilizando 2
esquemas terapêuticos
diferentes com MMCD
sintéticos: utilizar um MMCD
biológico ou tofacitinibe, sempre
com MTX, sulfassalazina ou LFN.
2. Contraindicação absoluta a
esses MMCD sintéticos: realizar
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monoterapia com MMCD
biológico ou com tofacitinibe.
a. MMCD biológicos
disponíveis no SUS:
anti-TNF, bloqueador da
coestimulação de
linfócitos, anti-IL-6 ou
sintético alvo-específico.
● 3a etapa: troca de biológicos em
associação com MMCD sintético,
preferencialmente o MTX.
Tratamento das manifestações
extra-articulares:
● Vasculites:
○ Formas leves (localizadas) ou
moderadas: prednisona 20 a 40
mg, com imunossupressores
(MTX ou azatioprina - AZA).
■ Manutenção: MTX, AZA
ou LFN.
○ Formas graves: pulsoterapia
com metilprednisolona 1 g, por 3
dias, com pulsoterapia de
ciclofosfamida (CFA), RTX ou
anti-TNF.
■ Manutenção: MTX, AZA
ou LFN.
● Doença pulmonar intersticial:
(depende do padrão tomográfico)
○ Se houver estabilidade: não se
trata especificamente a doença
pulmonar.
○ Se houver necessidade de
tratamento: uso de
corticosteroides e
imunossupressores.
○ Casos graves: usar CFA.
○ Esquema de manutenção: AZA,
micofenolato mofetila (MMF) e
RTX.
○ Contraindicação relativa para:
anti-TNF, LFN e MTX.
● Acometimento ocular:
○ Síndrome sicca: sintomáticos e
controle da doença de base.
○ Episclerite: medidas locais→
colírio lubrificante, AINE tópico.
○ Esclerite: tratamento tópico,
corticosteróide sistêmico e
imunossupressores.
○ Escleromalacia: tratamento
tópico, corticosteróide sistêmico
e imunossupressores (CFA).
● Nódulos reumatoides: respondem bem
ao corticosteroide sistêmico e ao MMCD
sintético convencional.
Monitoramento:
● Tempo: a cada 1 a 3 meses.
● Como:
○ Avaliação clínica.
○ Seguimento infeccioso.
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○ Avaliação de medidas
laboratoriais:
■ Atividade da doença→
VHS e proteína C reativa.
■ Verificação de toxicidade
medicamentosa→
hemograma, AST, ALT e
função renal.
○ Calcular DAS28, CDAI ou SDAI a
cada 3 a 6 meses.
● Exames de imagem: solicitar
radiografia de mãos e pés anualmente
para avaliar a progressão da doença.
○ Verificar a necessidade de USG
de mãos e punhos para avaliar
atividade subclínica.
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