Apoptose: Morte Celular Programada

Prévia do material em texto

Apoptose 
Mecanismo dependente de energia no 
qual a célula é estimulada a induzir síntese 
proteica que culminam com sua morte. 
→ Não sofre autólise como na necrose 
e nem ruptura da membrana 
citoplasmática; 
→ A célula morta é fragmentada, e seus 
fragmentos ficam envolvidos pela 
membrana citoplasmática e são 
endocitadas por células vizinhas, sem 
provocar quimiotaxia nem ativar células 
fagocitárias. 
Obs: apoptose tem sido considerada a 
lesão de algumas doenças 
neurodegenerativas (ex: Alzheimer, 
doença de Parkinson), pois é responsável 
pela perda de células suficiente para 
provocar danos funcionais. A redução de 
apoptose parece importante na 
progressão de neoplasias, em algumas, 
como linfoma de células B, o mecanismo 
patogenético mais provável para o 
aumento da população celular é a falta de 
apoptose em células linfoides. Também 
pode estar na base de doenças 
autoimunes. 
Programa de morte regulado -> ativação 
de enzimas que degradam DNA, 
proteínas nucleares e citoplasmáticas -> 
dependente de ATP. 
Fisiológica (morte programada): controle 
da densidade populacional de células 
normais e controle de proliferação e 
diferenciação celular. 
Patológica (morte acidental ou regulada): 
deleção de células danificadas por toxina, 
radiação ou outros estímulos. É causada 
por inúmeros agentes, como vírus, 
hipóxia, radicais livres, sub. Químicas, 
agressão imunitária e radiações ionizantes. 
Fisiológica: 
o Remodelação de órgãos na 
embriogênese; 
o Involução dependente de hormônios; 
o Eliminação de células em proliferação; 
o Eliminação de células inflamatórias; 
o Eliminação de linfócitos auto-reativos. 
 
 
 
 
 
Patológica: 
o Morte celular produzida por vários 
estímulos nocivos = lesão DNA; 
o Induzida por vírus; 
o Induzida por proteínas malformadas. 
Mecanismos envolvidos 
 na apoptose: 
Independente do estímulo que 
desencadeia a apoptose, resulta na 
ativação de proteases. 
• Ativação por rotas diferentes: 
intrínsecas e extrínseca; 
• Ativação das caspases; 
• Alteração mitocondriais; 
• Ação de proteínas citosólicas que 
regulam a apoptose. 
 
Obs da imagem: Papel de mitocôndrias (contém 
moléculas pré apoptóticas). Diversas agressões 
aumentam a permeabilidade mitocondrial, o que 
permite a saída dessas moléculas pré-apoptótica 
para o citosol (citocromo C, SMAC, OMI, 
endonuclease G e AIF). Junto com APAF-1 e ATP, 
o citocromo C forma o apoptossomo, capaz de 
ativar caspases. A SMAC inibe a IAP (proteína 
inibidora de apoptose, ela age inibindo as caspases 
3,7 e 9), assim perme a ativação de caspases. 
A AIF ativa caspases e endonucleases. A OMI e a 
endonuclease G ativam endonucleases, induzindo 
apoptose diretamente, sem ativar caspases 
 
Obs imagem: Apoptose por ativação de 
receptores com domínio de morte. Quando a 
molécula FasL liga-se ao seu receptor (Fas = first 
apoptosis signal), este dimeriza-se e sofre alteração 
conformacional que expõe o domínio de morte 
(DD). O DD liga-se a uma proteína efetuadora 
(DED), que se liga por meio de domínios CARD a 
caspases, ativando-as. Caspases ativadas induzem 
apoptose diretamente, além de ativarem a molécula 
BID, originando um fragmento que se liga às 
proteínas BCL-2 e BCL-XL, aumentando a 
permeabilidade mitocondrial que permite a saída de 
moléculas pró-apoptóticas 
 
Via intrínseca: 
• Aumento da permeabilidade 
mitocondrial e liberação de moléculas 
pró-apoptóticas; 
• Liberação de citocromo C e outras 
ptns no citoplasma: célula não 
saudável; 
• Controlada por outras ptns para sua 
liberação no citoplasma: família Bcl2. 
(são pró apoptóticos); 
• Regulam a apoptose (anti-apoptóticos): 
Bcl2, Bclx; 
• Atuam como sensores pró-
apoptóticos: Bim, Bid que ativam Bax e 
Bak (alteram a permeabilidade da 
membrana) = efetores para apoptose. 
 
 
 
 
Via extrínseca: 
• Envolve receptores de morte na 
membrana celular = família TNF; 
• Contém um domínio citoplasmática = 
domínio de morte e resíduo de 
cisteína; 
Receptores de morte: TNF tipo 1, ativado 
pelo Fas – FasL. 
FasL: Superfície de linfócitos T: destroem 
células autoreativas, células neoplásicas, 
células infectadas com vírus 
 
Mecanismos envolvidos 
na apoptose: 
Alvo de caspases executoras: 
• Lâmina nuclear (desestruturação do 
núcleo); 
• Endonucleases (degradação do DNA 
genômico); 
• Componentes do citoesqueleto; 
• Proteínas de adesão células-alvo; 
• Fosfolipases: alterações na membrana; 
• Fosfatidilserina: fagocitose. 
Desequilíbrio = doença 
Número de células no tecido: mitose x 
apoptose 
 
Neoplasias 
• Alterações nos mecanismos de 
detecção de lesões e de reparo do 
DNA; 
• Genes associados a apoptose podem 
estar mutados: p53; 
• Proteínas reguladoras da apoptose 
podem ter a expressão alterada: Bcl2. 
 
Doenças autoimunes 
• Falha dos linfócitos em eliminar células 
de defesa auto-reativas; 
• Relacionadas a mutações no Faz a Fasl 
= família TNF. 
 
Características morfológicas da 
apoptose 
• Encolhimento celular (citoplasma 
denso, organelas agrupadas); 
• Condensação da cromatina (na 
periferia) e fragmentação do núcleo; 
• Formação de bolhas citoplasmáticas e 
corpos apoptóticos (organelas + 
núcleo fragmentado); 
• Fagocitose por macrófagos vizinhos 
(degradado por lisossomo); 
• Atinge células individualmente; 
• Fagocitose; 
• Não sobre autólise; 
• Não induz inflamação.