01 - REFLUXO

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APG 01 – REFLUXO
1: Revisar a Morfofisiologia do esôfago;
2: Compreender a fisiopatologia e etiologia do refluxo;
3: Entender a epidemiologia, quadro clínico, diagnóstico e complicações do refluxo gastroesofágico;
4: Compreender a farmacodinâmica do tratamento da Síndrome Dispéptica.
Morfofisiologia do esôfago
O esôfago é um tubo muscular contrátil de aproximadamente 25cm de comprimento e até 2cm de diâmetro, posicionado atrás da traqueia (dorsalmente). O esôfago começa na extremidade inferior da parte laríngea da faringe, passa pelo aspecto inferior do pescoço, e entra no mediastino anteriormente à coluna vertebral. Em seguida, perfura o diafragma através da abertura chamada hiato esofágico (ao nível da T10, à esquerda do plano medial), e termina na parte superior do estômago. 
Inervação parassimpática vem do nervo vago. Inervação simpática do plexo esofágico.
Histologia do esôfago
A camada mucosa do esôfago consiste em epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado, lâmina própria (tecido conjuntivo areolar) e lâmina muscular da mucosa (musculo liso – peristaltismo). Próximo ao estômago possui também glândulas mucosas. 
O epitélio escamoso estratificado (o mesmo associado aos lábios, boca, língua, parte oral da faringe, laringe e esôfago) confere proteção contra a abrasão e desgaste por partículas de alimento que são mastigadas, misturadas com secreções e deglutidas. A tela submucosa contém tecido areolar, vasos sanguíneos e glândulas mucosas. A túnica muscular do terço superior do esôfago é de músculo esquelético, o terço intermediário é de músculo esquelético e liso, e o terço inferior é de músculo liso. 
Em cada extremidade do esôfago, a túnica muscular se torna ligeiramente mais proeminente e forma dois esfíncteres – o esfíncter esofágico superior (EES), de músculo esquelético, e o esfíncter esofágico inferior (EEI), de músculo liso e mais próximo ao coração. O esfíncter esofágico superior controla a entrada de alimentos da faringe para o esôfago; o esfíncter inferior controla a entrada do esôfago para o estômago.
A camada mais superficial do esôfago é conhecida como túnica adventícia, em vez de serosa como nos outros órgãos, pois o tecido conjuntivo areolar desta camada não é recoberto por mesotélio e porque o tecido conjuntivo funde-se ao tecido conjuntivo das estruturas circundantes do mediastino, por onde ele passa. A túnica adventícia insere o esôfago às estruturas adjacentes.
Fisiologia do esôfago
O esôfago secreta muco e transporta os alimentos para o estômago. Ele não produz enzimas digestórias nem realiza absorção de substâncias.
O movimento que o alimento realiza da boca para o estômago é promovido pela deglutição, facilitada pela secreção de saliva e muco e envolve a boca, a faringe e o esôfago. A deglutição ocorre em três fases: 1 – voluntária, quando o bolo alimentar passa para a parte oral da faringe; 2 – faríngea, a passagem do bolo alimentar pela faringe até o esôfago; e 3 – esofágica, a passagem involuntária do bolo alimentar através do esôfago até o estômago.
O alimento é forçado para a parte posterior da cavidade oral e pelo movimento da língua para cima e para trás contra o palato (fase voluntária). Com a passagem do bolo alimentar para a parte oral da faringe, começa a fase faríngea involuntária da deglutição. O bolo alimentar estimula os receptores da parte oral da faringe, que enviam impulsos para o centro de deglutição no bulbo e parte inferior da ponte do tronco encefálico. Os impulsos que retornam fazem com que o palato mole e a úvula se movam para cima para fechar a parte nasal da faringe, o que impede que os alimentos e líquidos ingeridos entrem na cavidade nasal. Além disso, a epiglote fecha a abertura da laringe, o que impede que o bolo alimentar entre no restante do trato respiratório. O bolo alimentar se move pelas partes oral e laríngea da faringe. Quando o esfíncter esofágico superior relaxa, o bolo alimentar se move para o esôfago. 
02: Etiologia e Fisiopatologia do Refluxo Gastroesofágico
A doença do refluxo gastroesofágico se caracteriza pelo retorno anormal de conteúdo gástrico para o interior do esôfago. Em condições normais, podem ocorrer aberturas periódicas do esfíncter esofágico inferior com refluxo de pequenas quantidades de conteúdo gástrico, porém sem repercussões clínicas. O aumento na periodicidade do refluxo ou uma maior sensibilidade da mucosa esofágica aos componentes (bile, suco gástrico, entérico e pancreático) do líquido podem resultar em sintomas ou lesões, principalmente na mucosa do terço distal. 
Em alguns pacientes, a DRGE pode afetar o terço proximal do esôfago, faringe e cavidade bucal, associando-se a cáries dentárias e outras lesões, além de manifestações extradigestivas – geralmente pulmonares (pigarro, tosse crônica, asma, bronquite crônica, etc) e otorrinolaringológicas (rouquidão e laringite crônica).
A DRGE é uma doença multifatorial, e pode envolver relaxamento prejudicado e transitório do tom de repouso do esfíncter esofágico inferior, atraso no esvaziamento gástrico e peristaltismo disfuncional, entre outros fatores.
Epidemiologia
A DRGE acomete indivíduos de ambos os gêneros, de qualquer idade, classe econômica ou grupo étnico; é condição muito prevalente na prática médica e provavelmente está presente na maioria dos indivíduos com queimação retroesternal persistente. 
A incidência aumenta consideravelmente após os 40 anos de idade, sendo que mais de 50% dos pacientes estão na faixa de 45 a 64 anos. Estima-se que 5% da população adulta tenha DRGE.
Etiologia e Patogenia
A patogênese do refluxo está ligada a alterações nas barreiras anatômicas e funcionais na junção esofagogástrica, onde os principais responsáveis são o esfíncter inferior do esôfago e a musculatura estriada na crura diafragmática. Sem essa válvula, o refluxo do conteúdo gástrico seria constante, porque a pressão intra-abdominal é maior do que a intratorácica. O esfíncter inferior constitui a principal barreira contra o refluxo gastroesofágico. Embora possa variar muito de um indivíduo para outro (1-40mmHg acima da região fúndica), a pressão tende-se a manter razoavelmente constante na mesma pessoa. Praticamente ausente nas primeiras semanas de vida, logo depois a pressão atinge níveis idênticos aos de adultos. A pressão no esfíncter varia sob diversas condições, como estresse mecânico, ação hormonal, influências farmacológicas e fatores emocionais.
Em condições normais, apesar da pressão intragástrica ser maior que a intraesofágica, o refluxo ocorre em pequenas quantidades sem causar maiores consequências. Nos pacientes com DRGE, o refluxo é mais frequente e pode ocorrer várias vezes em um curto período de tempo. 
Com base em estudos, é possível que mediadores não-colinérgicos e não adrenérgicos liberados pela inervação intramural do esfíncter inferior do esôfago e inibidores da atividade muscular local, como o peptídeo vasoativo intestinal e o óxido nítrico, possam atuar com maior frequência.
Outros elementos que formam a barreira antirrefluxo são:
	1-pinçamento e deslocamento do esôfago para baixo e para direita pela contração do diafragma, tornando mais agudo o ângulo de entrada do esôfago no estômago;
	2-Ângulo agudo (ângulo de His) de entrada do esôfago no estômago. Em crianças, esse ângulo é praticamente ausente, e o esôfago tende a formar uma linha reta com o estômago, sendo a principal razão da maior frequência de refluxo em crianças. Qualquer aumento da pressão intragástrica tende a inflar o estômago, deslocando-o para cima e para a direita e a comprimir a extremidade distal do esôfago; pode ainda deslocar a mucosa gástrica contra abertura do esôfago, criando uma válvula.
	3-Ligamento frenoesofágico, que, por meio de suas fibras elásticas, ajuda a manter a junção esofagogástrica em posição normal;
	4-Artéria gástrica esquerda, que auxilia a manter o estômago em sua posição normal;
	5-Posição ereta do corpo e gravidade, mantendo o conteúdo gástrico no antro, diminuindo a possibilidade de refluxo.
A DRGE ocorre sobretudo em condições que aumentama pressão intra-abdominal e/ou interferem nos mecanismos normais antirrefluxo. As causas principais são hérnia de hiato, obesidade, gravidez, alcoolismo e tabagismo.
Por ser um quadro normal fisiologicamente, existem alguns mecanismos que tendem a reduzir os danos do refluxo por diminuírem o tempo de contato do conteúdo gástrico com o esôfago. A lesão química no esôfago só irá ocorrer quando o ácido não for rapidamente removido por: 
· Gravidade e peristaltismo, que empurram o conteúdo de volta para o estômago. A redução do peristaltismo, como na doença de Chagas e em hérnias de hiato, facilitam a DRGE. Aumento do volume gástrico provocado por redução do esvaziamento do estômago também pode agravar o refluxo;
· Neutralização dos ácidos pelos íons bicarbonato da saliva e das secreções das glândulas da submucosa. O pH do conteúdo gástrico não seria o suficiente para gerar agressão à mucosa (entre 3 e 4), mas parece contribuir para sua perpetuação;
· A mucosa esofágica é relativamente resistente à acidez; no entanto os mecanismos de defesa podem se alterar após a ingestão de álcool e AINEs, aumentando o risco de lesões na áreas expostas.
Apresentação clínica da DRGE
O refluxo pode se apresentar apenas como entidade clínica, sem lesões morfológicas, onde os pacientes apresentarão queixas de queimação retroesternal e regurgitação ácida; porém alguns pacientes podem ser assintomáticos ou oligossintomáticos e apresentar lesões à endoscopia e ao exame histopatológico. As duas principais consequências são esofagite de refluxo e esôfago de Barrett.
Os pacientes acometidos apresentam os sintomas típicos, que incluem pirose (sensação de queimação retroesternal) ou regurgitação (percepção do refluxo de conteúdo estomacal na boca ou hipofaringe). Também podem haver sintomas extra-esofágicos ou atípicos, incluindo tosse crônica, laringite, asma e erosões dentárias.
Esses sintomas podem piorar com o decúbito, principalmente após as refeições. A disfagia (dificuldade para engolir alimentos) pode ser um sintoma de DRGE não complicada, mas sua presença justifica um exame mais intensivo e possível intervenção, pois pode ser causada por estenose, anéis, malignidade ou dismotilidade esofágica. Dor torácica é outro sintoma associado, mas causas cardíacas devem ser descartadas antes que a DRGE seja considerada. Outros sintomas incluem dispepsia, náusea, distensão abdominal, dor de garganta, sensação de globus (nó na garganta, sensação de bola na faringe) e dor epigástrica.
Diagnóstico da DRGE
O diagnóstico da DRGE é realizado através da anamnese, que pode ser seguida por exames secundários (endoscopia, radiografia com contraste do esôfago, cintilografia, manometria, pHmetria de 24h, teste terapêutico). As principais manifestações clínicas relatadas serão pirose e regurgitação ácida. A pirose pode ter localização baixa, irradiando para a região epigástrica.
Complicações
As complicações da DRGE são principalmente lesões de mucosa, sendo as mais comuns a esofagite de refluxo, estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma.
A Esofagite de refluxo é uma das principais consequências da DRGE. Por ação do suco gástrico, há aumento da perda (descamação) e consequente aumento da regeneração epitelial do esôfago, demonstrada no exame histopatológico por hiperplasia da camada basal. Se houver equilíbrio entre descamação e regeneração, o epitélio permanece morfologicamente sem alterações. Com a continuidade das agressões, pode desenvolver desequilíbrio entre a perda e regeneração celular, que irá causar atrofia progressiva do epitélio escamoso e aumento relativo das papilas conjuntivas, que se aproximam da superfície mucosa. Tudo isso favorece o contato do suco gástrico com a lâmina própria e estimula quimiorreceptores e fibras nervosas. Em sequência, podem ocorrer erosões e ulcerações – úlcera péptica – que pode causar fibrose e estenose esofágica. A mucosa esofágica pode ser normal ou apresentar hiperemia, edema e erosões, que servem de base morfológica para a classificação endoscópica.
	Grau A: <5mm;
	Grau B: >5mm sem convergência;
	Grau C: erosões convergentes, envolvendo menos de 75% da circunferência;
	Grau D: >75% da circunferência do órgão;
	Úlcera péptica: >1cm, ovalada, bordas discretamente elevadas e bem definidas.
Com a continuidade das agressões e formação de lesões, as papilas das lâminas tornam-se mais longas. São ricas em pequenos vasos e terminações nervosas, explicando a maior sensibilidade dos pacientes ao refluxo ácido do estômago.
O Esôfago de Barrett consiste na substituição do epitélio estratificado escamoso normal do terço distal do esôfago por epitélio colunar metaplásico intestinal. Ocorrem alterações na diferenciação das células-tronco da camada basal do epitélio escamoso do esôfago distal, que originam glândulas intestinais metaplásicas. A importância maior do Esôfago de Barrett consiste em suas complicações: úlcera péptica, com fibrose da parede e estenose da luz do órgão, e malignização. O EB apresenta com frequência displasia do epitélio colunar metaplásico, lesão precursora do adenocarcinoma de esôfago.
Além disso, a DRGE afeta significativamente a qualidade de vida dos pacientes, prejudicando o bem-estar e a vitalidade física e mental, perturbando o emocional e afetando até o funcionamento social.
Tratamento
Antagonistas de receptor H2
	A secreção gástrica é estimulada por acetilcolina (ACh), histamina e gastrina. As ligações com os receptores resultam na ativação de proteinocinases, que estimulam a bomba de prótons a secretar íons hidrogênio em troca de K+ para o lúmen do estômago. Bloqueando a ligação da histamina aos receptores H2, esses fármacos reduzem a secreção de ácido gástrico. Os quatro fármacos mais usados são cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina, que inibem de forma mais potente (90%) a secreção gástrica ácida noturna, a estimulada por alimento e a basal. 
	Doses baixas de antagonistas H2 parecem eficazes na prevenção e no tratamento da queimação somente em 50% dos pacientes. Os antagonistas H2 atuam somente no controle da secreção ácida, por isso, não aliviam os sintomas por pelo menos 45 minutos (tempo que leva para fazerem efeito). Antiácidos neutralizam de forma mais rápida e eficaz o ácido gástrico, mas sua ação é temporária. Por isso, IBPs são preferidos no tratamento da DRGE.
	Os antagonistas H2 são em geral bem tolerados. A cimetidina tem efeitos endócrinos pois atua como antiandrogênico não-esteroidal. Os efeitos incluem ginecomastia e galactorreia (ejeção contínua de leite). Em pacientes idosos ou após administração IV pode ocorrer confusão e alterações mentais. A cimetidina inibe várias enzimas do CYP450, que pode interferir na biotransformação de outros fármacos, principalmente a varfarina. Todos os antagonistas H2 podem reduzir a eficácia de fármacos que exigem ambiente ácido, como o cetoconazol.
Inibidores da bomba de prótons:
	Se ligam à enzima H+/K+-ATPase e suprimem a secreção de íons hidrogênio para o lúmen gástrico. São exemplos: dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol. 
	São pró-fármacos com revestimento entérico ácido-resistente, para evitar a degradação no ácido gástrico. O revestimento é removido pelo meio alcalino do duodeno, e o pró-fármaco é absorvido e transportado para a célula parietal. Ali é convertido em fármaco ativo e forma ligação estável covalente com a enzima H+/K+-ATPase. São necessárias cerca de 18 horas para ressintetizar a enzima, e a secreção ácida é interrompida durante todo esse período. 
	Os IBPs são geralmente bem tolerados. Omeprazol e esomeprazol podem diminuir a eficácia do clopidogrel por inibição da CYP2C19 e impedem sua conversão em metabólito ativo. Os IBPs podem aumentar o risco de fratura, principalmente se uso prolongado por 1 ano ou mais. A supressão prolongada do ácido gástrico pode resultar em carência de vitamina B12, pq o ácido é necessário para sua absorção em complexo com o fator intrínseco. 
	o pH gástrico elevado também pode prejudicar a absorção do carbonato de cálcio, sendoo citrato de cálcio uma opção eficaz para a suplementação de cálcio nos pacientes. Pode ocorrer diarreia e colite por Clostridium difficile. Efeitos adicionais podem incluir hipomagnesemia e maior incidência de pneumonia.
Procinéticos
	Aumentam a motilidade, acelerando o esvaziamento gástrico (antagonistas dopaminérgicos). Bromoprida. Quanto menos dopamina, mais acetilcolina, que acelera o peristaltismo.
Prostaglandinas
	A prostaglandina E2, produzida pela mucosa gástrica, inibe a secreção de ácido e estimula a secreção de muco e bicarbonato (efeito citoprotetor). A deficiência de prostaglandinas pode estar envolvida na patogênese de úlceras pépticas. Misoprostol, análogo da prostaglandina E1, é aprovado para a prevenção de úlceras gástricas causadas por AINEs. Diarreias e náuseas dose-dependentes são os efeitos adversos mais comuns, além da contraindicação em caso de gravidez por provocar contrações no útero e causar o aborto.
Antiácidos
	São bases fracas que reagem com o ácido gástrico formando água e um sal, para diminuir a acidez gástrica. Como a pepsina é inativa em pH>4, os antiácidos reduzem a atividade da pepsina. O hidróxido de alumínio tende a causar constipação, enquanto o hidróxido de magnésio tende a produzir diarreia. Medicamentos associados podem ajudar a normalizar a função intestinal. Em pacientes com comprometimento renal, a absorção dos cátions dos antiácidos (Mg, Al, Ca) pode causar acúmulos e efeitos adversos.
Protetores de mucosa:
	Sucralfato: complexo de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatado se liga a grupos carregados positivamente em proteínas da mucosa normal e necrótica, formando géis complexos com as células epiteliais, cria uma barreira física que protege a úlcera da pepsina e do ácido, permitindo sua cicatrização. Embora seja eficaz no tratamento de úlceras duodenais e prevenção de úlceras por estresse, seu uso é limitado pela necessidade de dosificação diária e diversas interações medicamentosas. Não deve ser administrado em conjunto com IBPs, antagonistas H2 ou antiácidos, por necessitar de meio ácido para sua ativação. É muito bem tolerado, mas pode interferir na absorção de outros fármacos por fixa-los.
	Subsalicilato de bismuto: usado como componente quádruplo para cicatrizar úlceras pépticas. Além da ação antimicrobiana, inibe a atividade da pepsina, aumenta a secreção de muco e interage com glicoproteínas na mucosa necrótica, revestindo e protegendo a úlcera.
REFERÊNCIAS
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