Lesões Celulares Causas e Mecanismos

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Lesões: Causas e Mecanismos
Quando uma célula sofre uma agressão, tende a se adaptar por atrofia,
hipertrofia, metaplasia ou hiperplasia.
Se o padrão de agressão for mantido, a célula perde a capacidade de se
adaptar e a lesão torna-se irreversível, levando à morte celular.
Uma célula que está sofrendo uma agressão, independente da causa, tem dois
comportamentos celulares básicos: tumefação, resultante da entrada da água,
e acúmulo de gordura no citoplasma na condição de triglicerídeos.
Causas das Lesões Celulares
★ Hipóxia
Consiste na redução do fornecimento de O2. A hipóxia pode ser causada pela
oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória,
pela perda da capacidade carreadora de oxigênio pelo sangue, como o que
ocorre na anemia, ou na intoxicação por monóxido de carbono.
★ Isquemia
É a perda do suprimento sanguíneo adequado devido à obstrução do fluxo
arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. Compromete não apenas
o suprimento de oxigênio, mas também de substratos como a glicose.
Consequentemente, tecidos isquêmicos são danificados mais rapidamente do
que tecidos hipóxicos.
★ Anóxia
Privação de oxigênio
★ Traumas mecânicos
Lesão direta do tecido
★ Temperaturas extremas
A regulação da temperatura influencia no metabolismo geral.
Em situações de muito frio, o hipotálamo vai promover tremores para gerar
calor a partir da contração muscular, de forma que o metabolismo basal de
todos os sistemas fica concentrado no propósito de gerar calor, o que pode
gerar danos graves. Da mesma forma, em situações de muito calor, uma
condição persistente de sudorese pode causar desidratação, podendo levar à
redução do volume sanguíneo, aumento da viscosidade do sangue e, por fim,
um colapso vascular.
★ Agentes químicos e drogas
Substâncias que influenciam o funcionamento renal podem perturbar a função
dos podócitos, ou substâncias como a glicose ou o sal em concentrações
hipertônicas podem causar lesão celular pela alteração da homeostase
eletrolítica das células. Também podem ocorrer lesões decorrentes de
venenos, poluentes, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e narcóticos,
etc.
★ Reações imunológicas
Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial de defesa
contra agentes infecciosos, certas alterações podem induzir a síntese de
antígenos que provocam ataques ao próprio corpo.
★ Distúrbios genéticos
Podem estar relacionados desde a substituição de um único aminoácido na
cadeia da hemoglobina, como ocorre na anemia falciforme, até malformações
congênitas associadas a síndromes, como a Síndrome de Down.
★ Desequilíbrios nutricionais
Danos relacionados a perda de substrato para a realização do metabolismo
das células.
Mecanismos das Lesões Celulares
★ Redução do ATP
De um modo geral, toda forma de agressão celular, ela cursa com a redução
de ATP. Essa diminuição é extremamente maléfica à célula, pois o ATP é
necessário para vários processos na célula, como transporte de membrana e
síntese proteica.
A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia
é prejudicada, causando acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio
da célula. Este sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial,
gerando edema celular e dilatação do retículo endoplasmático.
Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação
oxidativa fica dependente da glicólise anaeróbica para a produção de
energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos
de glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos,
reduzindo o pH intracelular, resultando na diminuição da atividade de
muitas enzimas celulares, além da condensação da cromatina nuclear.
Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos
mecanismos de síntese proteica manifestada pelo deslocamento dos ribossomos
do retículo endoplasmático granular. Por fim, ocorre um dano irreversível
às membranas mitocondriais e lisossomais, levando a necrose celular.
★ Alterações da permeabilidade da membrana
A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva a um dano
evidente da membrana, que pode afetar a mitocôndria, a membrana plasmática
e outras membranas celulares. Nas células isquêmicas, os defeitos nas
membranas podem resultar de uma série de eventos envolvendo a diminuição de
ATP e a ativação das fosfolipases modulada pelo cálcio.
★ Perda da homeostasia do cálcio
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e
certas toxinas causam um aumento inicial da concentração de cálcio no
citosol devido ao influxo de Ca2+ através da membrana plasmática e
liberação do Ca2+ das mitocôndrias e do retículo endoplasmático. Esse
aumento intracelular de Ca2+, por sua vez, ativa várias enzimas que possuem
efeitos celulares deletérios em potencial como as ATPases, que reduzem
ainda mais os níveis de ATP, fosfolipases e as endonucleases. O aumento de
níveis intracelulares Ca2+ também causa um aumento na permeabilidade
mitocondrial e induz a apoptose.
Em células que não possuem retículo sarcoplasmático, que pode armazenar
cálcio, esse elemento torna-se tóxico. Ele vai ativar a ATPase, que degrada
ATP; ativar a fosfolipase, que degrada fosfolipídios, como os presentes na
membrana plasmática; e ativa a protease, causando a degradação de proteínas
e do citoesqueleto, comprometendo sua forma.
★ Dano mitocondrial
A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta
condutância, chamado poro de transição de permeabilidade mitocondrial, na
membrana mitocondrial interna, que dificulta a manutenção do potencial de
membrana, sendo muito prejudicial à célula.
O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do
citocromo C, componente integral da cadeia de transporte de elétrons, no
citosol, o que pode ativar a via da apoptose.
Na membrana mitocondrial existe uma proteína chamada ciclofilina, que está
relacionada com a rejeição de órgãos transplantados. Para bloquear a ação
dessa proteína, utiliza-se a droga ciclosporina.
★ Estresse oxidativo
Relacionado ao acúmulo de radicais livres, que são formados tanto em
mecanismos de agressão quanto em condições normais. Podem causar
peroxidação lipídica das membranas, modificação oxidativa das proteínas ou
lesões no DNA. O acúmulo de radicais livres pode estar relacionado ao
aumento da produção ou ingestão, como em defumados e raspas de queijos, ou
à redução de antioxidantes, como ocorre em casos de falta de vitamina.
Em uma isquemia ocorre a diminuição da fosforilação oxidativa e da
quantidade de ATP, diminuindo também a eficiência da bomba de sódio e
potássio. Com isso, aumenta o influxo de cálcio, de água, de sódio para
dentro da célula, o que promove a formação de um edema do retículo
endoplasmático com queda da expressão dos ribossomos e queda da síntese
proteica, perda das microvilosidades e formação de bolha (tumefação).
A queda do ATP promove o aumento da glicólise anaeróbica, que diminui os
níveis de glicogênio e aumenta os níveis de ácido lático, levando a queda
do pH celular e a condensação da cromatina. Isso afeta diretamente a
síntese proteica, causando a perda de função da célula.
A proteína p450 age desdobrando uma molécula tóxica em uma molécula
potencialmente menos tóxica. Por exemplo, os barbitúricos, que eram
utilizados como sedativo e atualmente são utilizados para tratar algumas
epilepsias, passam pelo sistema porta-hepático, que retira uma fração útil
do medicamento, a partir do retículo endoplasmático liso do hepatócito.
Esse tipo de medicação exige uma readequação da dose, pois, com o tempo,
ocorre a hipertrofia do retículo endoplasmático liso, levando a uma maior
produção de p450 e uma maior retenção do medicamento, disponibilizando uma
subdose a circulação sanguínea. O álcool aumenta a síntese de p450.