Biossíntese de ácidos graxos 2_2022-2

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Biossíntese de lipídeos
Última aula:
lipídeosb-oxidação
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael 
M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto 
Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 
2014.
β-oxidação versus biossíntese de ácidos graxos
4 etapas básicas – biossíntese não é a simples reversão da β-oxidação
Condensação de 2 unidades de carbono clivagem de 2 unidades de carbono
β-oxidação versus biossíntese de ácidos graxos
4 etapas básicas – biossíntese não é a simples reversão da β-oxidação
Condensação de 2 unidades de carbono clivagem de 2 unidades de carbono
b oxidação biossíntese
m
e
m
b
ra
n
a
CoA é o grupo 
carreador de acila
ACP = Proteína Carreadora de Acila
mitocôndria citoplasma
ACP é o grupo 
carreador de acila
Produto de 2 
carbonos é 
Acetil-CoA
Unidade doadora 
de 2 carbonos é 
Malonil-CoA
FAD é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
Acil graxo–ACP (Cn + 2)Acil graxo–CoA 
(Cn + 2)
grupo L-b-hidroxiacil
NAD+ é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
grupo 3-D-hidroxiacil
Acil graxo–CoA (Cn) Acil graxo–ACP (Cn)
β-oxidação versus biossíntese de ácidos graxos
4 etapas básicas – biossíntese não é a simples reversão da β-oxidação
Condensação de 2 unidades de carbono clivagem de 2 unidades de carbono
b oxidação biossíntese
m
e
m
b
ra
n
a
CoA é o grupo 
carreador de acila
NADPH gerado no citosol pela via das pentoses 
fosfato
mitocôndria citoplasma
ACP é o grupo 
carreador de acila
Produto de 2 
carbonos é 
Acetil-CoA
Unidade doadora 
de 2 carbonos é 
Malonil-CoA
FAD é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
Acil graxo–ACP (Cn + 2)Acil graxo–CoA 
(Cn + 2)
grupo L-b-hidroxiacil
NAD+ é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
grupo 3-D-hidroxiacil
Acil graxo–CoA (Cn) Acil graxo–ACP (Cn)
Relembrando... Via das pentoses fosfato
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios 
de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 
6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 
2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
β-oxidação versus biossíntese de ácidos graxos
4 etapas básicas – biossíntese não é a simples reversão da β-oxidação
Condensação de 2 unidades de carbono clivagem de 2 unidades de carbono
b oxidação biossíntese
m
e
m
b
ra
n
a
CoA é o grupo 
carreador de acila
ACP = Proteína Carreadora de Acila
mitocôndria citoplasma
ACP é o grupo 
carreador de acila
Produto de 2 
carbonos é 
Acetil-CoA
Unidade doadora 
de 2 carbonos é 
Malonil-CoA
FAD é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
Acil graxo–ACP (Cn + 2)Acil graxo–CoA 
(Cn + 2)
grupo L-b-hidroxiacil
NAD+ é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
grupo 3-D-hidroxiacil
Acil graxo–CoA (Cn) Acil graxo–ACP (Cn)
β-oxidação versus biossíntese de ácidos graxos
4 etapas básicas – biossíntese não é a simples reversão da β-oxidação
Condensação de 2 unidades de carbono clivagem de 2 unidades de carbono
b oxidação biossíntese
m
e
m
b
ra
n
a
CoA é o grupo 
carreador de acila
ACP = Proteína Carreadora de Acila
mitocôndria citoplasma
ACP é o grupo 
carreador de acila
Produto de 2 
carbonos é 
Acetil-CoA
Unidade doadora 
de 2 carbonos é 
Malonil-CoA
FAD é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
Acil graxo–ACP (Cn + 2)Acil graxo–CoA 
(Cn + 2)
grupo L-b-hidroxiacil
NAD+ é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
grupo 3-D-hidroxiacil
Acil graxo–CoA (Cn) Acil graxo–ACP (Cn)
ACC – Acetil CoA carboxilase – primeira enzima da síntese de ácidos graxos
Carnitina acil transferase 1 – transporte de ácidos graxos para a b-oxidação
Regulação da oxidação de ácidos graxos
Duas enzimas são pontos-chave no metabolismo de ácidos graxos
Adaptado de Nelson, David L.; 
COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de 
Lehninger. Porto Alegre: 
Artmed, 2011. 6. ed. Porto 
Alegre: Artmed, 2014.
Relembrando aula b-oxidação...
A Ativação do Acetil-CoA
Biotina –Vit B7 (última 
aula – oxidação de 
ácidos graxos ímpares)
ACC – Acetil 
CoA carboxilase
Carboxilação da Acetil-CoA = Malonil-CoA
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
A Ativação do Acetil-CoA
Biotina –Vit B7 (última 
aula – oxidação de 
ácidos graxos ímpares)
ACC – Acetil 
CoA carboxilase
Carboxilação da Acetil-CoA = Malonil-CoA
Carboxilação 
da Biotina
Transferência do 
grupo para Acetil 
CoA
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
A Ativação do Acetil-CoA
Biotina –Vit B7 (última 
aula – oxidação de 
ácidos graxos ímpares)
ACC – Acetil 
CoA carboxilase
Carboxilação da Acetil-CoA = Malonil-CoA
Carboxilação 
da Biotina
Transferência do 
grupo para Acetil 
CoA
inibe a Carnitina palmitoil transferase I
(2a etapa do ciclo da carnitina – b-oxidação)
controle hormonal e alostérico da ACC
Inibida por fosforilação via AMPc - Glucagon, 
epinefrina e norepinefrina
Ativada por fosfatases dependentes de Insulina
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
β-oxidação versus biossíntese de ácidos graxos
4 etapas básicas – biossíntese não é a simples reversão da β-oxidação
Condensação de 2 unidades de carbono clivagem de 2 unidades de carbono
b oxidação biossíntese
m
e
m
b
ra
n
a
CoA é o grupo 
carreador de acila
ACP = Proteína Carreadora de Acila
mitocôndria citoplasma
ACP é o grupo 
carreador de acila
Produto de 2 
carbonos é 
Acetil-CoA
Unidade doadora 
de 2 carbonos é 
Malonil-CoA
FAD é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
Acil graxo–ACP (Cn + 2)Acil graxo–CoA 
(Cn + 2)
grupo L-b-hidroxiacil
NAD+ é o aceptor 
de elétrons
NADPH é o doador 
de elétrons
grupo 3-D-hidroxiacil
Acil graxo–CoA (Cn) Acil graxo–ACP (Cn)
Proteína carreadora de acila = ACP
Ancora o ácido graxo crescente para a 
reação com o Malonil-CoA
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
Síntese sequencial de AG
Ácido Graxo Sintase I (AGS I) - vertebrados e fungos
7 domínios funcionais
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
Síntese sequencial de AG
Em mamíferos:
Início: Carregamento da ACP com malonil 
e do domínio KS com Acetil
Ciclos de Elongação
1) Condensação
2) Redução
3) Desidratação
4) Redução 
5) Translocação 
6) Entrada de Malonil
Término - Palmitoil-tioesterase (outro domínio)
KS com 
Acetil
ACP com malonil 
7 vezes
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
Síntese sequencial de AG
Ciclos de Elongação
1) Condensação
2) Redução
3) Desidratação
4) Redução 
5) Translocação 
6) Entrada de Malonil
Término - Palmitoil-tioesterase (outro domínio)
7 vezes
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
Balanço energético – exemplo: síntese de palmitoil
7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 Malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi
Ativação:
Custo 
energético da 
ativação
7 Ciclos de condensação, desidratação e dupla redução:
Ou seja, quando há excesso de 
energia (por exemplo, carboidratos)
1 Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+
1 Palmitoil + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6 H2O
Balanço energético – exemplo: síntese de palmitoil
7 Acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 Malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi
Ativação:Custo 
energético da 
ativação
7 Ciclos de condensação, desidratação e dupla redução:
Ou seja, quando há excesso de 
energia (por exemplo, carboidratos)
1 Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+
1 Palmitoil + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6 H2O
Global:
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+
1 Palmitoil + 8 CoA + 7ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O
6 e não 7 águas – uma foi utilizada 
para hidrolisar a ligação tioéster 
entre o palmitato e a enzima
Balanço energético – exemplo: síntese de palmitoil
Global:
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+
1 Palmitoil + 8 CoA + 7ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O
6 e não 7 águas – uma foi utilizada 
para hidrolisar a ligação tioéster 
entre o palmitato e a enzima
Balanço energético – exemplo: síntese de palmitoil
Global:
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+
1 Palmitoil + 8 CoA + 7ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O
6 e não 7 águas – uma foi utilizada 
para hidrolisar a ligação tioéster 
entre o palmitato e a enzima
A Biossíntese de AG - no citoplasma
- todas as enzimas estão no citoplasma (b-oxidação na mitocôndria)
- razão alta NADPH/NADP+ = 75 em hepatócitos (via pentose-fosfato e enzima 
málica – conversão de malato em piruvato
- NADH/NAD+ - 0,0008 (muito baixa) - glicólise pode ocorrer ao mesmo tempo
enzima Enzima málica –
conversão de malato 
a piruvato, formando 
NADPH
Transporte do acetil-CoA da
mitocôndria para o Citosol: via 
citrato/malato (membrana da mitocôndria 
livremente permeável a eles)
Biossíntese de AG – no citoplasma
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
Biossíntese de AG – no citoplasma
Citrato = sinaliza combustível disponível na mitocôndria -
ativador alostérico da Acetil-CoA-carboxilase (ACC)
Palmitoil, produto final da biossíntese, 
inibe a ACC
Insulina ativa fosfatase que desfosforila a ACC 
ativando a enzima - formação de malonil-CoA
= inibição da Carnitina-acil-transferase I
Glucacon dispara a fosforilação, via PKA e 
AMPK, da ACC = inibição da síntese de 
malonil-CoA no citoplasma
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
Biossíntese de AG – no citoplasma
Citrato = sinaliza combustível disponível na mitocôndria -
ativador alostérico da Acetil-CoA-carboxilase (ACC)
Palmitoil, produto final da biossíntese, 
inibe a ACC
Insulina ativa fosfatase que desfosforila a ACC 
ativando a enzima - formação de malonil-CoA
= inibição da Carnitina-acil-transferase I
Glucacon dispara a fosforilação, via PKA e 
AMPK, da ACC = inibição da síntese de 
malonil-CoA no citoplasma
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 6. ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2014.
Síntese sequencial de AG
Em mamíferos:
Início: Carregamento da ACP com malonil 
e do domínio KS com Acetil
Ciclos de Elongação
1) Condensação
2) Redução
3) Desidratação
4) Redução 
5) Translocação 
6) Entrada de Malonil
Término - Palmitoil-tioesterase (outro domínio)
KS com 
Acetil
ACP com malonil 
7 vezes
Antes...
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios 
de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011. 
6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
Só plantas (dieta –
ácidos graxos 
essenciais)
Já OXIGENASES – átomos de O são incorporados à estrutura – P450
Acil CoA graxo-dessaturase – uma OXIDASE
(oxigênio aceptor de e-, mas não entra na 
estrutura do produto final)
Acil CoA graxo-dessaturase – uma oxidase 
(oxigênio aceptor de e-, mas não entra na 
estrutura do produto final)
Já OXIGENASES – átomos de O são incorporados à estrutura – P450
Fenitoína p-hidroxifenitoína
Fenitoína
FenitoínaO-glicuronídeo
Fenitoína
Fen
Fenitoína
Fen
Biotransformação de fármacos e xenobióticos 
por enzimas do sistema P450
Só plantas (dieta –
ácidos graxos 
essenciais)
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Atividade de peroxidase 
da COX
Presente na maioria dos tecidos de mamíferos e 
também em toxinas (insetos, aranhas, répteis)
Muitas são dependentes da liberação 
de Ca2+ (lesão) e hormônios
Prostaglandina H2 (PGH2)
Prostaglandina G2 (PGG2)
Outras Prostaglandinas Tromboxanos
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Atividade de peroxidase 
da COX
Presente na maioria dos tecidos de mamíferos e 
também em toxinas (insetos, aranhas, répteis)
Muitas são dependentes da liberação 
de Ca2+ (lesão) e hormônios
Prostaglandina H2 (PGH2)
Prostaglandina G2 (PGG2)
Outras Prostaglandinas Tromboxanos
Duas atividades
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Atividade de peroxidase 
da COX
Presente na maioria dos tecidos de mamíferos e 
também em toxinas (insetos, aranhas, répteis)
Muitas são dependentes da liberação 
de Ca2+ (lesão) e hormônios
Prostaglandina H2 (PGH2)
Prostaglandina G2 (PGG2)
Outras 
Prostaglandinas
Tromboxanos
PGE2PGI2
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Atividade de peroxidase 
da COX
Presente na maioria dos tecidos de mamíferos e 
também em toxinas (insetos, aranhas, répteis)
Muitas são dependentes da liberação 
de Ca2+ (lesão) e hormônios
Prostaglandina H2 (PGH2)
Prostaglandina G2 (PGG2)
Outras Prostaglandinas Tromboxanos
Prostaglandina H2 (PGH2)
TXA2
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Prostaglandina G2 (PGG2)
AINEs
Ácido acetilsalicílico
Serina na COX 
(prostagandina H2)
enzima enzima
salicilato
Atividade de peroxidase 
da COX
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Prostaglandina G2 (PGG2)
AINEs
* *
ibuprofeno
naproxeno
diclofenaco
Outros mecanismos de inibição
Atividade de peroxidase 
da COX
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Prostaglandina G2 (PGG2)
AINEs
* *
ibuprofeno
naproxeno
diclofenaco
Outros mecanismos de inibição
COX-1 – prostaglandinas/mucina gástrica
COX-2 – prostaglandinas/inflamação, dor, febre
Atividade de peroxidase 
da COX
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Prostaglandina G2 (PGG2)
AINEs
COX-2 – prostaglandinas/inflamação, dor, febre
Celecoxib
Rofecoxibe Valdecoxibe
Atividade de peroxidase 
da COX
Araquidonato
Atividade de 
ciclooxigenase da COX
Fosfolipídeo contendo araquidonato (ligado ao carbono do meio do glicerol)
Fosfolipase A2
Prostaglandina G2 (PGG2)
AINEs
COX-2 – prostaglandinas/inflamação, dor, febre
Celecoxib
Rofecoxibe Valdecoxibe
Aumento de risco 
cardíaco e acidente 
vascular cerebral
Lançados no final da 
década de 1990
Alterariam o balanço de 
prostaciclinas (via COX-2) e 
tromboxanos (via COX-1) –
dilatação de vasos e 
formação de coágulos
Atividade de peroxidase 
da COX
Via paralela: araquidonato a leucotrienos
“via linear” (diferente da “via cíclica” – tromboxanos e prostaglandinas)
Ação de lipoxigenases
Grupo peróxido introduzido
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 
2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
Via paralela: araquidonato a leucotrienos
“via linear” (diferente da “via cíclica” – tromboxanos e prostaglandinas)
Ação de lipoxigenases
Lipoxigenases –enzimas em leucócitos, coração, cérebro, pulmão e baço
são oxidases da família do P450
Grupo peróxido introduzido
Via não inibida 
por inibidores 
de COX
Adaptado de Nelson, David L.; COX, Michael M. Princípios de bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 
2011. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
Via paralela: araquidonato a leucotrienos
“via linear” (diferente da “via cíclica” – tromboxanos e prostaglandinas)
Ação de lipoxigenases
Grupo peróxido introduzido
Alguns efeitos dos leucotrienos– resposta imune (agregação de neutrófilos e eosinófilos, 
aumento de produção de citocinas), sistema respiratório (secreção de muco e edema, 
contração de músculo liso), sistema cardiovascular (vasoconstritores, pró-inflamatórios), 
sistema gastrintestinal (contração de músculo liso), sistema microvascular (auamento de 
permeabilidade, aumento de permeabilidade, edema)
Reações de hipersensibilidade (alergia), asma, proliferação de tumores e aterosclerose
Adaptado de P. Jaismy Jacob et al, Eur J Pharm Sci.2018 Jun 5.
Biossíntese de triacilgliceróis
Basicamente, em três etapas:
- formação do glicerol-3-fosfato (excesso de carboidratos ingeridos)
- acilação dos dois grupos hidroxila livres do glicerol-3-fosfato
- adição do terceiro grupo acila com formação do triacilglicerol
Biossíntese de triacilgliceróis
Basicamente, em três etapas:
- formação do glicerol-3-fosfato (excesso de carboidratos ingeridos)
Glicólise
Glicerol-3-fosfato 
desidrogenase
Glicerol-cinase
L-glicerol-3-fosfato
Glicerol
Diidroxiacetona 
fosfato
Glicose
Biossíntese de triacilgliceróis
Basicamente, em três etapas:
- formação do glicerol-3-fosfato (excesso de carboidratos ingeridos)
- acilação dos dois grupos hidroxila livres do glicerol-3-fosfato 
(formação de ÁCIDO FOSFATÍDICO)
L-glicerol-3-fosfato
Acil transferase
Acil transferase
Ácido fosfatídico
Acil CoA 
sintetase
Acil CoA 
sintetase
Biossíntese de triacilgliceróis
Basicamente, em três etapas:
- formação do glicerol-3-fosfato
(excesso de carboidratos ingeridos)
- acilação dos dois grupos
hidroxila livres do glicerol-3-fosfato
- adição do terceiro
grupo acila com formação do triacilglicerol
Ácido 
fosfatídico
Ácido fosfatídico fosfatase
Acil transferase
Triacilglicerol
1,2-diacilglicerol
Regulação da biossíntese de triacilgliceróis
Diminuição 
no diabetes
Mesmo em condições de jejum, os AGs liberados e restantes 
(75%) são reesterificados, formando TAGs novamente
É o “ciclo do triacilglicerol”
Mobilizados por 
glucagon e 
adrenalia
Mesmo em condições de jejum, os AGs liberados e restantes 
(75%) são reesterificados, formando TAGs novamente
É o “ciclo do triacilglicerol”
Mobilizados por 
glucagon e 
adrenalia
Pergunta: se mesmo em jejum (sem glicose) 
acontece o ciclo, de onde viria o glicerol-3-fosfato?
Mesmo em condições de jejum, os AGs liberados e restantes 
(75%) são reesterificados, formando TAGs novamente
É o “ciclo do triacilglicerol”
Mobilizados por 
glucagon e 
adrenalia
O tecido adiposo possui uma via chamada GLICERONEOGÊNESE
GLICERONEOGÊNESE
(versão abreviada da 
gliconeogênese – sem 
alguns passos e não 
chega até glicose)
Piruvato
Piruvato carboxilase
Oxaloacetato
PEP carboxicinase 
Fosfoenolpiruvato
Múltiplos passos
Diidroxiacetona fosfato
Glicerol-3-fosfato 
desidrogenase
GLICEROL-3-FOSFATO
Síntese de Triacilglicerois
GLICERONEOGÊNESE
(versão abreviada da 
gliconeogênese – sem 
alguns passos e não 
chega até glicose)
Piruvato
Piruvato carboxilase
Oxaloacetato
PEP carboxicinase 
Fosfoenolpiruvato
Múltiplos passos
Diidroxiacetona fosfato
Glicerol-3-fosfato 
desidrogenase
GLICEROL-3-FOSFATO
Síntese de Triacilglicerois
Modulada por glicocorticoides
(expressão gênica)
Cortisol (hormônio 
esteroide endógeno)
Dexametasona 
(sintético)
GLICERONEOGÊNESE
(versão abreviada da 
gliconeogênese – sem 
alguns passos e não 
chega até glicose)
Piruvato
Piruvato carboxilase
Oxaloacetato
PEP carboxicinase 
Fosfoenolpiruvato
Múltiplos passos
Diidroxiacetona fosfato
Glicerol-3-fosfato 
desidrogenase
GLICEROL-3-FOSFATO
Síntese de Triacilglicerois
Modulada por glicocorticoides
(expressão gênica)
Cortisol (hormônio 
esteroide endógeno)
Dexametasona 
(sintético)
Derivados de colesterol
Reduzem 
também a 
síntese de 
mediadores 
inflamatórios
Relação da GLICERONEOGÊNESE e DIABETES TIPO 2
Piruvato
Piruvato carboxilase
Oxaloacetato
PEP carboxicinase 
Fosfoenolpiruvato
Múltiplos passos
Diidroxiacetona fosfato
Glicerol-3-fosfato 
desidrogenase
GLICEROL-3-FOSFATO
Síntese de Triacilglicerois
Altos níveis de AGs livres no 
sangue interferem na utilização de 
glicose nos músculos e causam 
resistência à insulina
Diabetes tipo 2
Relação da GLICERONEOGÊNESE e DIABETES TIPO 2
Piruvato
Piruvato carboxilase
Oxaloacetato
PEP carboxicinase 
Fosfoenolpiruvato
Múltiplos passos
Diidroxiacetona fosfato
Glicerol-3-fosfato 
desidrogenase
GLICEROL-3-FOSFATO
Síntese de Triacilglicerois
Tiazolidinedionas (glitazonas/antidiabéticos)
Rosiglitazona
Pioglitazona
Induzem PEP
(diminuem AGs
no sangue, aumentam
sensibilidade à insulina)
Altos níveis de AGs livres no 
sangue interferem na utilização de 
glicose nos músculos e causam 
resistência à insulina
Diabetes tipo 2
Relação da GLICERONEOGÊNESE e DIABETES TIPO 2
Piruvato
Piruvato carboxilase
Oxaloacetato
PEP carboxicinase 
Fosfoenolpiruvato
Múltiplos passos
Diidroxiacetona fosfato
Glicerol-3-fosfato 
desidrogenase
GLICEROL-3-FOSFATO
Síntese de Triacilglicerois
Altos níveis de AGs livres no 
sangue interferem na utilização de 
glicose nos músculos e causam 
resistência à insulina
Diabetes tipo 2
Tiazolidinedionas (glitazonas/antidiabéticos)
Rosiglitazona
Pioglitazona
Induzem PEP
(diminuem AGs
no sangue, aumentam
sensibilidade à insulina)
aumento de 
risco de ataque 
cardíaco –
então, cautela
Colesterol, esteroides e isoprenoides
Colesterol – o mais famoso dos lipídeos (doenças cardiovasculares)
mas tem papéis muito importantes! E muitas vezes negligenciados
Componente de membrana, precursor de hormônios e sais biliares
Essencial
Todas as células de mamíferos são capazes de sintetizá-lo – não é essencial na dieta
isopreno
colesterol
Formado a partir 
de acetato
Colesterol, esteroides e isoprenoides
Colesterol – o mais famoso dos lipídeos (doenças cardiovasculares)
mas tem papéis muito importantes! E muitas vezes negligenciados
Componente de membrana, precursor de hormônios e sais biliares
Essencial
Todas as células de mamíferos são capazes de sintetizá-lo – não é essencial na dieta
Formado a partir 
de acetato
isopreno
colesterol
Citral
(capim-limão)limoneno
mentol
1,8 cineol
(eucaliptol)
vegetais
zingibereno
Biossíntese do colesterol
Primeira etapa:
3 acetatos (na forma de 
acetil CoA) formam 
mevalonato
Biossíntese do colesterol
Primeira etapa:
3 acetatos (na forma de 
acetil CoA) formam 
mevalonato
Biossíntese do colesterol
Segunda etapa:
Conversão de 
mevalonato em 2 
isoprenos ativados
Biossíntese do colesterol
Segunda etapa:
Conversão de 
mevalonato em 2 
isoprenos ativados
Biossíntese do colesterol
Segunda etapa:
Conversão de 
mevalonato em 2 
isoprenos ativados
Plantas e algumas bactérias 
não utilizam esta etapa para 
seus derivados de isoprenos 
(alvo para antimicrobianos)
Biossíntese do colesterol
Terceira etapa:
Seis unidades de 
isopreno formam 
esqualeno
Biossíntese do colesterol
Terceira etapa:
Seis unidades de 
isopreno formam 
esqualeno
Biossíntese do colesterol
Quarta etapa:
Conversão do 
esqualeno no 
núcleo de quatro 
anéis
Biossíntese do colesterol
COLESTEROL
LANOSTEROL
ERGOSTEROLESTIGMASTEROL
MÚLTIPLAS ETAPAS (PLANTAS) ANIMAIS MÚLTIPLAS ETAPAS (FUNGOS)
ESQUALENO
Anfotericina B e azóis
(antifúngicos)
Adaptado de Gray et al, PNAS February 
14, 2012. 109 (7) 2234-2239;
É nefrotóxico. Mais afinidade por 
ergosterol,mas também se associa às 
membranas celulares ricas em colesterol 
no sistema renal
Anfotericina B
AZÓIS
Cetoconazol (imidazol)
Fluconazol (triazol)
Inibem a síntese de ergosterol
Destinos metabólicos do colesterol
colesterol
Pregnenolona (precursor 
de hormônios esteroides)
Éster de colesterila
Ligado a ácido graxo – muito 
hidrofóbico – para transporte e 
armazenamento em gotículas 
de gordura
Menos hidrofóbico
Ácidos biliares
(ácido taurocólico)
Formas a serem 
exportadas
emulsificantes
Transporte do colesterol e derivados
Colesterol e ésteres de colesterila – essencialmente insolúveis em água
Transportados no sangue como lipoproteínas plasmáticas
Complexos de apoliproteínas (sinalização 
e transporte) e combinação de lipídeos
Transporte do colesterol e derivados
Colesterol e ésteres de colesterila – essencialmente insolúveis em água
Transportados no sangue como lipoproteínas plasmáticas
Complexos de apoliproteínas (sinalização 
e transporte) e combinação de lipídeos
Ao menos 10 apolipropteínas distintas 
são encontradas no plasma humano, 
diferentes funções
Relacionadas a doenças
Em humanos: ApoE e a Doença de 
Alzheimer
Transporte do colesterol e derivados
Colesterol e ésteres de colesterila – essencialmente insolúveis em água
Transportados no sangue como lipoproteínas plasmáticas
Fonte:
densidade
Transporte do colesterol e derivados
Colesterol e ésteres de colesterila – essencialmente insolúveis em água
Transportados no sangue como lipoproteínas plasmáticas
Fonte:
densidade
composição
Transporte do colesterol e derivados
Colesterol e ésteres de colesterila – essencialmente insolúveis em água
Transportados no sangue como lipoproteínas plasmáticas
Fonte:
densidade
função
Transporte do colesterol e derivados
Adaptado de Lone Star College – North Harris - http://slideplayer.com/slide/10480247/
1 a 5 –
absorção de 
quilomicrons 
da dieta
Regulação da formação de colesterol
Equilibra a sua síntese com a captação da alimentação e o estado energético
HMG-CoA redutase (etapa comprometida)
HMG-CoA a mevalonato
é estimulada por insulina e inibida por 
glucagon, colesterol e baixas 
concentrações de ATP
/ [ATP]
Desregularão do metabolismo do colesterol – doença cardiovascular
Soma
colesterol sintetizado + obtido na dieta >
quantidade necessária para 
síntese de membranas, sais 
biliares e esteróides
Desregularão do metabolismo do colesterol – doença cardiovascular
Soma
colesterol sintetizado + obtido na dieta >
quantidade necessária para 
síntese de membranas, sais 
biliares e esteróides
Acúmulo patológico pode obstruir os vasos - aterosclerose
Desregularão do metabolismo do colesterol – doença cardiovascular
Soma
colesterol sintetizado + obtido na dieta >
quantidade necessária para 
síntese de membranas, sais 
biliares e esteróides
Acúmulo patológico pode obstruir os vasos - aterosclerose
Se a placa se solta do local de formação – pode chegar a regiões de menor 
calibre – acidente vascular cerebral ou infarto
Hipercolesterolemia Familiar
Colesterol sanguíneo elevado e alto risco de aterosclerose desde a infância
Adaptado de Lone Star College – North Harris - http://slideplayer.com/slide/10480247/
Possuem 
disfunção na 
captação de 
LDL - ou seja, 
o colesterol 
não é retirado 
do sangue
E a síntese de 
colesterol continua, 
pois ele não pode 
entrar nas células e 
regulá-la
Hipercolesterolemia Familiar
Colesterol sanguíneo elevado e alto risco de aterosclerose desde a infância
Sinvastatina Pravastatina Lovastatina
Estatinas – inibidores da HMG-CoA-redutase
Competem com o HMG-CoA
Discussão importante:
uso indiscriminado 
versus
controle de pacientes com baixo risco - dieta/atividade física
Hormônios esteroides a partir do colesterol
Voltando na biossíntese do colesterol
Segunda etapa:
Conversão de 
mevalonato em 2 
isoprenos ativados
Nesta etapa, um 
composto merece 
atenção especial:
D3- isopentenil-
pirofosfato
Em vários organismos, D3- isopentenil-pirofosfato
dá origem a vários compostos – biossíntese de isoprenóides 
D3- isopentenil-
pirofosfatoborracha
Isopreno óleos 
essenciais
colesterol
Carotenoides e 
Vitaminas A, E, K
hormônios vegetais
Quinonas 
transportadoras de 
elétrons (ubiquinona)
hormônios esteroides
Vitamina D
Ácidos biliares