APG 08 - Hipo e hipertiroidismo

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Carolina R. Dobrotinic
APG 08 SOI V
Hipo e
hipertiroidismo
Objetivos:
1. Revisar a morfofisiologia da tireoide
2. Compreender fisiopatologia, etiologia,
epidemiologia, manifestações clínicas e
diagnóstico do hiper e hipotiroidismo
3. Conhecer o tratamento do hipo e
hipertiroidismo
Revisão da tireoide
A glândula tireoide, em formato de borboleta,
está localizada logo abaixo da laringe. É
composta pelos lobos direito e esquerdo, um em
cada lado da traqueia, conectados por um istmo,
anteriormente à traqueia. Cerca de 50% das
glândulas tireoides apresentam um pequeno
terceiro lobo, chamado de lobo piramidal, que se
estende superiormente a partir do istmo.
A massa normal da tireoide é de
aproximadamente de 30 g.
Microscópicos sacos esféricos chamados de
folículos da tireoide constituem grande parte da
glândula tireoide.
A parede de cada folículo é constituída
principalmente por células foliculares, cuja
maioria se estende até o lúmen do folículo. Uma
membrana basal envolve cada folículo. Quando
as células foliculares estão inativas, seu formato
varia de cúbico a pavimentoso, porém, sob a
influência do TSH, passam a secretar ativamente
e sua forma varia de cúbica a colunar.
As células foliculares produzem dois hormônios:
tiroxina, também chamada de tetraiodotironina
(T4), pois contém quatro átomos de iodo, e
tri-iodotironina (T3), que contém três átomos de
iodo. T3 e T4 juntas também são chamadas de
hormônios da tireoide.
Entre os folículos, podem ser encontradas
algumas células chamadas de células
parafoliculares ou células C. Elas produzem o
hormônio calcitonina (CT), que ajuda a regular a
homeostasia do cálcio.
A glândula tireoide é composta por um grande
número de folículos tireoidianos (de 100 a 300
micrômetros de diâmetro), que são preenchidos
por uma substância denominada coloide e
revestidos por células epiteliais cuboides, que
secretam seus produtos para o interior dos
folículos.
O constituinte principal do coloide é a grande
glicoproteína tireoglobulina, que contém os
hormônios da tireoide. Uma vez que a secreção
chegue aos folículos, deve ser reabsorvida
através do epitélio folicular para o sangue, a fim
de realizar suas funções no organismo.
A glândula tireoide tem fluxo sanguíneo cinco
vezes maior do que seu peso a cada minuto,
fluxo sanguíneo maior do que qualquer outra
área do corpo, com a possível exceção do córtex
adrenal.
Formação dos hormônios
O primeiro estágio na formação dos hormônios
da tireoide é o transporte de iodeto do sangue
para as células e folículos glandulares da
tireoide. A membrana basal das células
tireoidianas tem a capacidade específica de
bombear, ativamente, o iodeto para o interior da
célula. Esse bombeamento é realizado pela ação
de um cotransportador (NIS), que cotransporta
um íon iodeto junto com dois íons sódio através
da membrana basolateral (plasma) para a célula.
A energia para transportar iodeto contra um
gradiente de concentração vem da bomba de
sódio-potássio trifosfatase de adenosina (Na+/K+
ATPase), que bombeia o sódio para fora da
célula, estabelecendo, assim, uma baixa
concentração de sódio intracelular e um
gradiente para difusão facilitada para dentro da
célula.
Esse processo de concentração do iodeto na
célula é chamado de captação de iodeto. Em uma
glândula normal, a concentração de iodeto
gerada pela bomba é de cerca de 30 vezes maior
do que sua concentração no sangue. Quando a
glândula tireoide se torna maximamente ativa,
essa concentração pode aumentar para até 250
vezes. A captação de iodeto pela tireoide é
influenciada por diversos fatores, dos quais o
mais importante é o TSH; este hormônio
estimula a atividade da bomba de iodeto nas
células da tireoide, enquanto a hipofisectomia a
reduz de forma considerável.
O iodeto é transportado para fora das células da
tireoide através da membrana apical para o
folículo, por meio de uma molécula
contratransportadora de íons cloreto-iodeto,
chamada pendrina. As células epiteliais da
tireoide também secretam tireoglobulina para o
folículo, que contém aminoácidos de tirosina, a
qual o iodo se ligará
As células da tireoide são típicas células
glandulares secretoras de proteínas. O retículo
endoplasmático e o complexo de Golgi
sintetizam e secretam para os folículos uma
grande glicoproteína, chamada de tireoglobulina
Cada molécula de tireoglobulina contém cerca
de 70 aminoácidos de tirosina, que são os
principais substratos que se combinam com o
iodo para formar os hormônios da tireoide.
Assim, os hormônios tireoidianos se formam
(são montados) ao longo da molécula de
tireoglobulina.
Os hormônios tiroxina e tri-iodotironina são
formados a partir dos aminoácidos tirosina, e
compõem parte da molécula de tireoglobulina
durante a síntese dos hormônios tireoidianos,
até mesmo enquanto estão armazenados no
coloide folicular.
Oxidação do íon iodeto é essencial na formação
dos hormônios tireoidianos e se da conversão
dos íons iodeto para a forma oxidada de iodo,
que é, então, capaz de se combinar diretamente
com o aminoácido tirosina.
Essa oxidação do iodo é promovida pela enzima
tireoperoxidase acompanhada de peróxido de
hidrogênio, que fornece um sistema potente,
capaz de oxidar iodetos. A tireoperoxidase está
localizada na membrana apical da célula ou
ligada a ela, proporcionando, assim, o iodo
oxidado, exatamente no ponto da célula no qual
a molécula de tireoglobulina surge, egressa do
complexo de Golgi e através da membrana
celular, sendo armazenada no coloide da
tireoide.
A síntese e a secreção de T3 e T4 ocorrem da
seguinte forma:
1. Retenção de iodeto
2. Síntese de tireoglobulina
3. Oxidação de iodeto
4. Iodação da tirosina
Conforme moléculas de iodo (I2) se formam, elas
reagem com as tirosinas integrantes das
moléculas de tireoglobulina. A ligação de um
átomo de iodo produz monoiodotirosina (MIT) e
a de dois produz di-iodotirosina (DIT). A TGB
com átomos de iodo fixados é um material
viscoso que se acumula e é armazenado no
lúmen do folículo da tireoide, chamado de
coloide.
5. Acoplamento de DIT e MIT
Durante a última etapa da síntese dos hormônios
da tireoide, duas moléculas de DIT se juntam
para formar T4 ou uma de MIT com uma de DIT
se unem para formar T3.
6. Pinocitose e digestão de coloide.
Gotículas de coloide penetram de novo nas
células foliculares por pinocitose e se juntam aos
lisossomos. Enzimas digestivas nos lisossomos
degradam a TGB, separando moléculas de T3 e
T4.
7. Secreção de hormônios da tireoide.
Como são lipossolúveis, T3 e T4 se difundem
através da membrana plasmática para o líquido
intersticial e, em seguida, para o sangue.
Em geral, T4 é secretada em maior quantidade
que T3, mas T3 é muitas vezes mais potente.
Além disso, depois que a T4 entra no corpo
celular, a maioria dela é convertida a T3 por
remoção de um iodo.
Transporte no sangue
Mais de 99% de T3 e T4 se combinam a
proteínas transportadoras no sangue,
principalmente à globulina transportadora de
tiroxina (TBG).
Ações dos hormônios da tireoide
Uma vez que a maioria das células corporais
apresenta receptores para hormônios da
tireoide, T3 e T4 exercem seus efeitos por todo o
corpo.
1.Os hormônios da tireoide aumentam a taxa
metabólica basal (TMB), que consiste no
consumo de oxigênio em condições basais ou
padrão (acordado, em repouso e jejum) por meio
da estimulação do uso de oxigênio celular na
produção de ATP. Quando a taxa metabólica
basal aumenta, o metabolismo celular dos
carboidratos, lipídios e proteínas se torna mais
intenso.
2.Outro efeito importante dos hormônios da
tireoide é o de estimular a síntese de bombas
adicionais de sódio e potássio (Na+-K+ ATPase),
o que utiliza grandes quantidades de ATP para
continuamente ejetar íons sódio (Na+) do citosol
no líquido extracelular e íons potássio (K+) do
líquido extracelular no citosol. Com a produção e
a utilização de mais ATP pelas células, mais
calor é liberado e a temperatura corporalsobe.
Esse fenômeno é chamado de efeito
calorigênico. Dessa maneira, os hormônios da
tireoide têm participação importante na
manutenção da temperatura corporal normal.
3.Na regulação do metabolismo, os hormônios
da tireoide estimulam a síntese de proteína e
aumentam o uso de glicose e ácidos graxos para
a produção de ATP. Além disso, intensificam a
lipólise e a excreção de colesterol, reduzindo,
desse modo, o nível de colesterol sanguíneo.
4.Os hormônios da tireoide intensificam
algumas ações das catecolaminas (norepinefrina
e epinefrina), pois promovem a suprarregulação
dos receptores beta (β).
5.Junto com o hormônio do crescimento e com a
insulina, os hormônios da tireoide aceleram o
crescimento corporal, sobretudo o crescimento
dos sistemas nervoso e esquelético.
Controle da secreção de hormônio da tireoide
O hormônio liberador de tireotrofina (TRH) do
hipotálamo e o hormônio tireoestimulante (TSH)
da adeno-hipófise estimulam a síntese e a
liberação dos hormônios da tireoide
Níveis reduzidos de T3 e T4 ou taxa metabólica
baixa estimulam o hipotálamo a secretar TRH.
O TRH entra nas veias porto-hipofisárias e flui
para a adeno-hipófise, onde estimula os
tireotrofos a secretar TSH.
O TSH estimula praticamente todos os aspectos
da atividade celular dos folículos da tireoide,
inclusive captação de iodeto, síntese e secreção
de hormônio e crescimento das células
foliculares.
As células foliculares da tireoide liberam T3 e T4
no sangue até que a taxa metabólica volte ao
normal.
Condições que aumentam a demanda de ATP –
ambiente frio, hipoglicemia, altitude elevada e
gravidez – também intensificam a secreção dos
hormônios da tireoide.
Calcitonina
O hormônio produzido pelas células
parafoliculares da glândula tireoide é a
calcitonina (CT). A CT diminui o nível sanguíneo
de cálcio por meio da inibição da ação dos
osteoclastos, células que degradam a matriz
celular óssea.
Quando o nível sanguíneo de calcitonina está
elevado, ocorre queda da concentração
sanguínea de cálcio e fosfatos, com inibição da
reabsorção óssea (degradação da matriz óssea
extracelular) pelos osteoclastos e aceleração da
captação de cálcio e fosfatos na matriz óssea
extracelular.
Hipotiroidismo
Etiologia
Deficiência ou excesso de iodo, uso de certos
medicamentos ou lesão iatrogênica da tireoide
A tireoidite autoimune (tireoidite de Hashimoto)
é a causa mais comum de hipotireoidismo em
populações com iodo suficiente
Causas menos comuns de hipotireoidismo
primário:
● Deficiência grave de iodo ou consumo
excessivo de iodo
● Lesão iatrogênica da tireoide, incluindo
radioiodoterapia para tratamento do
hipertireoidismo (doença de Graves ou
doença nodular tóxica)
● Radioterapia para tratamento de câncer
de cabeça ou pescoço
● Cirurgia da tireoide, incluindo
hemitireoidectomia
Epidemiologia
O hipotireoidismo primário ocorre com mais
frequência em adultos mais velhos
(especialmente > 65 anos) e mulheres
Já o hipotireoidismo central é raro e parece
igualmente comum em homens e mulheres
Pode ocorrer tanto em populações com ingestão
excessivamente alta de iodo quanto em
populações com deficiência grave de iodo
Fisiopatologia
➔ Hipotireoidismo congênito
Em todo o mundo, o hipotireoidismo congênito é
mais frequentemente resultante de uma
deficiência endêmica de iodo na dieta. Outras
formas raras de hipotireoidismo congênito
incluem erros inatos do metabolismo tireoidiano
(bócio disormonogenético), em que qualquer um
dos múltiplos passos que levam à síntese do
hormônio da tireoide pode estar deficitário,
como (1) transporte do iodo para dentro dos
tireócitos, (2) “organificação” do iodo (ligação do
iodo aos resíduos de tirosina da proteína de
armazenamento, tiroglobulina) e (3)
acoplamento de iodotirosina para formar T3 e T4
hormonalmente ativos.
Em casos raros, pode haver completa ausência
de parênquima da tireoide (agenesia da tireoide),
ou a glândula pode ser significativamente
reduzida em tamanho (hipoplasia da tireoide),
devido a mutações da linha germinativa em
genes responsáveis pelo desenvolvimento da
tireoide
➔ Tiroidite de Hashimoto
Quando os tirócitos são danificados, eles
adquirem novos antígenos ou epítopos ocultos
são expostos, ativando células apresentadoras de
antígenos (APCs) positivas do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC) classe
II, incluindo macrófagos e células dendríticas
As APCs apresentam antígenos específicos da
tireoide para linfócitos nos linfonodos,
resultando em expansão clonal de células B
autorreativas, células T CD4+ e células T
citotóxicas CD8+
Células B e T autorreativas se acumulam na
tireoide, danificando as células epiteliais da
tireoide apoptose das células epiteliais da
tireoide leva à tireoidite de Hashimoto
➔ Hipotireoidismo iatrogênico
Isso pode ser causado por uma ablação tanto
cirúrgica quanto induzida por radiação. Uma
grande ressecção da glândula (tireoidectomia
total) para o tratamento do hipertireoidismo de
uma neoplasia primária pode levar ao
hipotireoidismo.
➔ Hipotiroidismo secundário
O hipotireoidismo secundário (ou central) é
causado pela deficiência de TSH e, muito mais
raramente, TRH. Qualquer uma das causas do
hipopituitarismo (p. ex., tumor hipofisário,
necrose hipofisária pós-parto, trauma e tumores
não hipofisários) ou de danos hipotalâmicos por
tumores, trauma, terapia de radiação ou doenças
infiltrativas pode causar hipotireoidismo central.
Manifestação clínica
Pode ser assintomático, especialmente
hipotireoidismo subclínico
Os sintomas são inespecíficos, especialmente
em adultos mais velhos que apresentam menos e
menos sinais e sintomas clássicos em
comparação com pacientes mais jovens
Sintomas típicos de hipotireoidismo primário:
● Pele seca
● Sensibilidade ao frio
● Fadiga
● Cãibras musculares
● Mudanças de voz
● Constipação
● Irregularidades menstruais (menorragia,
sangramento uterino disfuncional,
infertilidade) Letargia
● Ganho de peso
● Atividade mental lenta com memória
fraca
● Apatia
● Perda auditiva (mixedema do ouvido
médio) Diminuição da libido
Apresentação clínica em pacientes com
hipotireoidismo grave sinais e sintomas podem
incluir:
● Síndrome do túnel carpal
● Apneia obstrutiva do sono
● Hiponatremia
O cretinismo se refere ao hipotireoidismo que se
desenvolve no período precoce da infância.
Os aspectos clínicos do cretinismo incluem
desenvolvimento prejudicado do sistema
esquelético e do sistema nervoso central,
manifestado por retardo mental grave, estatura
baixa, características faciais grosseiras, língua
projetada e hérnia umbilical.
O termo mixedema é aplicado ao
hipotireoidismo que se desenvolve em crianças
mais velhas ou em adultos
O mixedema é caracterizado pela lentidão das
atividades física e mental. Os sintomas iniciais
incluem fadiga generalizada, apatia e preguiça
mental, o que pode mimetizar a depressão. As
funções intelectuais se tornam lentas. Os
pacientes com mixedema são apáticos,
intolerantes ao frio e frequentemente estão
acima do peso. A atividade simpática diminuída
resulta em constipação e sudorese diminuída. A
pele é fria e pálida devido à redução do fluxo
sanguíneo. O débito cardíaco reduzido
provavelmente contribui para o encurtamento da
respiração e a reduzida capacidade de exercício,
duas reclamações frequentes.
Diagnóstico
Suspeitar de hipotireoidismo primário em
pacientes (especialmente adultos mais velhos e
mulheres) que apresentam sintomas típicos de
hipotireoidismo
O diagnóstico de hipotireoidismo primário
evidente é confirmado por exames de sangue
mostrando hormônio estimulante da tireoide
(TSH) elevado, frequentemente > 10
miliunidades/ L4 tiroxina livre sérica baixa (T4)
O diagnóstico de hipotireoidismo central
(secundário e terciário) geralmente é confirmado
por exames de sangue que mostram TSH baixo a
normal e T4 sérico baixo
Tratamento
A monoterapia com levotiroxina (LT4) é o
tratamento recomendado para o hipotireoidismo
primário evidente
Levotiroxina (T4) é preferida ante o T3
(liotironina) ou produtos de combinação T3/T4
(liotrix)para o tratamento do hipotiroidismo. O
T4 é mais bem tolerado do que as preparações
de T3 e tem meia-vida mais longa. A levotiroxina
é administrada uma vez ao dia, e o equilíbrio é
alcançado entre 6 a 8 semanas.
Hipertiroidismo
A tireotoxicose é um estado clínico caracterizado
por níveis excessivos de hormônio tireoidiano.
O hipertireoidismo é uma forma de tireotoxicose
resultante de uma síntese e secreção
inapropriadamente altas de hormônio
tireoidiano pela glândula tireoide.
Etiologia
● Doença de graves
● Adenoma tóxico da tireoide (nódulo
tóxico/quente)
● Bócio multinodular tóxico
Epidemiologia
Mais comum em mulheres pessoas e em regiões
com deficiência de iodo
Fisiopatologia
Os mecanismos patogênicos incluem:
Estimulação inadequada da tireoide por fatores
tróficos (por exemplo, devido a anticorpos do
receptor do hormônio estimulante da tireoide
[TSH] na doença de Graves ou tireotropinoma
[adenoma hipofisário secretor de TSH])
Desenvolvimento de autonomia tireoidiana (por
exemplo, devido a mutações ativadoras
associadas a bócio multinodular tóxico,
adenoma tóxico ou hipertireoidismo congênito)
Liberação de hormônio pré-formado em
quantidades excessivas devido a danos
autoimunes, infecciosos, químicos ou outros
danos à glândula tireoide (por exemplo, em
tireoidite pós-parto, tireoidite subaguda,
tireoidite aguda, terapia com inibidor de
checkpoint imunológico)
Exposição a fontes extratireoidianas endógenas
ou exógenas de hormônio tireoidiano (por
exemplo, em câncer de tireoide metastático
funcional ou suplementos)
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas do hipertireoidismo
são variáveis e incluem mudanças conhecidas
como estado hipermetabólico induzido pelo
excesso de hormônio tireoidiano e pela
exacerbação da atividade do sistema nervoso
simpático (ou seja, aumento no “tônus”
β-adrenérgico).
Os níveis excessivos do hormônio tireoidiano
resultam em aumento da taxa metabólica basal.
A pele dos pacientes tireotóxicos tende a ser
macia, quente e ruborizada por causa do fluxo
sanguíneo aumentado e da vasodilatação
periférica, adaptações que servem para acentuar
a perda de calor. A intolerância ao calor é
comum. A sudorese é aumentada por causa dos
altos níveis de calorigênese. O metabolismo
catabólico intensificado resulta em perda de
peso, a despeito do apetite aumentado.
As manifestações cardíacas estão entre as
características mais precoces e mais
consistentes. Indivíduos com hipertireoidismo
podem apresentar contratilidade cardíaca e
débito cardíaco elevados, em resposta à
necessidade periférica de oxigênio aumentada.
Taquicardia, palpitações e cardiomegalia são
comuns. As arritmias, particularmente a
fibrilação atrial, ocorrem com mais frequência e
são mais comuns em pacientes idosos. Pode
haver insuficiência cardíaca congestiva,
especialmente em pacientes idosos com doença
cardíaca preexistente. Foram descritas
mudanças miocárdicas, como focos de
infiltração linfocítica e eosinofílica, fibrose leve,
degeneração gordurosa nas miofibras e aumento
no tamanho e no número de mitocôndrias.
Alguns indivíduos com tireotoxicose
desenvolvem disfunção ventricular esquerda
reversível e insuficiência cardíaca “de baixo
débito”, conhecidas como miocardiopatias
tireotóxicas ou hipertireoidianas.
A superatividade do sistema nervoso simpático
produz tremor, hiperatividade, labilidade
emocional, ansiedade, incapacidade de
concentração e insônia. Fraqueza muscular
proximal e massa muscular diminuída são
comuns (miopatia tireoidiana).
No sistema gastrointestinal, a hiperestimulação
sistêmica do intestino resulta em
hipermotilidade, má absorção e diarreia.
Mudanças oculares frequentemente chamam a
atenção para o hipertireoidismo. Um olhar fixo e
arregalado, além de movimentos lentos da
pálpebra superior, estão presentes por causa da
superestimulação simpática do músculo tarsal
superior (também conhecido como músculo de
Müller), que funciona junto do músculo
levantador palpebral para levantar a pálpebra
superior. No entanto, a verdadeira oftalmopatia
tireoidiana associada à proptose ocorre somente
na doença de Graves
O sistema esquelético também é afetado. O
hormônio tireoidiano estimula a reabsorção
óssea, aumentando a porosidade do osso cortical
e reduzindo o volume do osso trabecular. O
efeito final é osteoporose e risco aumentado de
fraturas em pacientes com hipertireoidismo
crônico. Outros achados incluem atrofia do
músculo esquelético, com infiltração gordurosa
e infiltrados linfocíticos intersticiais focais;
hepatomegalia discreta, devido às alterações
adiposas nos hepatócitos; hiperplasia linfoide
generalizada e linfadenopatia em pacientes com
doença de Graves.
Diagnóstico
O diagnóstico de hipertireoidismo e outras
causas de tireotoxicose é baseado na avaliação
dos testes de função da tireoide (hormônio
estimulante da tireoide [TSH], tiroxina livre [T4],
tri-iodotironina total [T3])
O diagnóstico de hipertireoidismo evidente na
gravidez é baseado em TSH sérico suprimido ou
indetectável e T4 sérico elevado (total [TT4] ou
livre [T4]) ou T3 acima dos intervalos de
referência específicos do trimestre para
hormônios tireoidianos
TSH normal ou elevado quase sempre exclui
hipertireoidismo
Tratamento
O objetivo do tratamento é diminuir a síntese
e/ou a liberação do hormônio excessivo. Isso
pode ser alcançado removendo parte da glândula
tireoide ou toda ela, inibindo a síntese dos
hormônios ou bloqueando a liberação dos
hormônios dos folículos.
Remoção de parte da tireoide ou de toda ela: Isso
pode ser realizado por cirurgia ou destruição da
glândula com iodeto radioativo, que é captado
seletivamente pelas células foliculares
tireóideas.
Inibição da síntese do hormônio tireóideo: As
tioaminas, propil- tiouracil (PTU) e metimazol,
são concentradas na tireoide, onde inibem os
processos oxidativos necessários para a
iodinação dos grupos tirosila e a condensação
(ou acoplamento) das iodotirosinas para formar
T3 e T
Bloqueio da liberação dos hormônios: Uma dose
farmacológica de iodeto inibe a iodinação das
tirosinas (efeito Wolff-Chaikoff), mas esse efeito
dura poucos dias.