Anemias: Introdução e Classificação

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Anemias
I- Introdução ao estudo das anemias:
A redução no número de hemácias circulantes é causada por doenças primárias da medula óssea, por doenças primárias dos eritrócitos e por uma série de doenças sistêmicas que podem secundariamente causar anemia.
A hemácia é vista no esfregaço periférico com o centro pálido comparado com a periferia, refletindo a sua forma bicôncova. Sua meia-vida na circulação é em torno de 120 dias. Também é encontrado na periferia um pequeno número de hemácias imaturas, os reticulócitos, que possuem ainda organelas citoplasmáticas e demoram de 24 a 48h para maturarem, sendo esta a sua meia-vida.
Podemos dividir as anemias em 2 grandes grupos: Anemias hipoproliferativas, ou seja em que existe defeito na produção da medula óssea, e nas anemias por excesso de destruição (hemólise) ou perdas.
Sendo assim, temos 2 grandes grupos separados por um exame laboratorial simples: a contagem de reticulócitos. Estes estarão normais ou baixos nas hipoproliferativas, ao passo que aumentados na destruição ou na perda aguda.
As anemias hipoproliferativas por sua vez podem ter seu problema na falta de estimulação das hemácias pela eritropoietina (como na doença renal); nas células precursoras da medula, por exemplo a anemia aplásica; na síntese do DNA (anemias megaloblásticas); ou na formação da hemoglobina (seja no heme como nas anemias ferroprivas e sideroblásticas) ou na globina (como nas talassemias).
É importante ainda o conceito de ERITROPOIESE INEFICAZ que ocorre em algumas anemias, que significa um número aumentado de precursores eritróides na medula, mas com número diminuído de hemácias e reticulócitos na periferia. Isso ocorre por exemplo nas anemias megaloblásticas. Esses precursores eritróides muitas vezes são destruídos ainda na medula.
As perdas agudas geralmente pelo trato gastrointestinal, levam a reticulocitose, ao contrário das perdas pequenas e crônicas de sangue, que levam a anemia hipoproliferativa – anemia por deficiência de ferro.
A hemólise também causa de reticulocitose, pode ser dividida em congênita ou adquirida, ou ainda em intravascular ou extravascular. Nas congênitas o defeito pode ser na membrana, nas enzimas ou na hemoglobina. Nas adquiridas, o defeito pode ser auto-imune, traumático (micro ou macroangiopático), infecções, anormalidades da membrana ou hiperesplenismo.
Na investigação inicial das anemias portanto além do hemograma completo, uma vez que algumas anemias podem alterar os leucócitos e as plaquetas, necessitamos da contagem de reticulócitos, dos índices hematimétricos e do esfregaço periférico.
Os índices hematimétricos são três: VCM (volume corpuscular médio), HCM (hemoglobina corpuscular média) e CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média). Estes índices são calculados a partir do hematócrito (HTº), da hemoglobina (Hb) e da hematimetria (Hm). Ver tabela 1. Destes índices o mais importante é o VCM. As anemias hipoproliferativas serão divididas de acordo com o tamanho em microcíticas, normocíticas ou macrocíticas. Esta divisão não cabe para as anemias não hipoproliferativas como na hemólise, já que a grande maioria é macrocítica representado principalmente pelo aumento do número de reticulócitos, não ajudando na diferenciação das causas.
Tabela 1: Índices Hematimétricos
	Índice Hematimétrico
	
Cálculo
	
Valor Normal
	
Interpretação
	VCM
	HTº x 10/ Hm
	80-100 fL
	normocítica
	HCM
	Hb x 10/ Hm
	30-34 pg
	normocrômica
	CHCM
	Hb x 100/ Htº 
	30-36 g/dL
	normossaturada
O esfregaço periférico é extremamente útil na detecção de várias alterações morfológicas que podem ajudar no diagnóstico das anemias (tabela X).
Cabe ainda ressaltar o RDW (red distribution width), ou seja a distribuição da largura das hemácias. Este teste é muito sensível para verificar alterações de variação entre os tamanhos das hemácias. Por exemplo, em um paciente com anemia microcítica por talassemia, a microcitose é causada por defeito na produção de todas as hemácias, e portanto apesar do VCM baixo, o RDW é normal. Na anemia ferropriva que também é uma anemia microcítica, vários tamanhos de hemácias são encontrados, não sendo uma microcitose uniforme, o que leva ao aumento do RDW. Vários outros testes são importantes nas investigações das anemias e serão comentados junto com as mesmas. 
As hemácias podem sofrer alterações no tamanho (anisocitose), na forma (poiquilocitose) ou ambos (anisopoiquilocitose).
Na tabela 2, resumimos a abordagem inicial das anemias.
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Tabela 2 – Algoritmo para o diagnóstico das anemias. Quando for possível a mesma anemia ter mais de um tamanho de acordo com o VCM, ficará em negrito o que ocorre na maioria dos casos. 
II- Anemias Microcíticas:
Iniciando o estudo das anemias hipoproliferativas, temos as anemias microcíticas, onde o defeito pode estar na tríade do ferro, heme ou da globina. As principais causas são a naemia ferropriva, anemia de doença crônica, anemias sideroblásticas e as talassemias (minor) alfa ou beta. Ainda temos intoxicação por alumínio, chumbo e o hipertireoidismo.
Diagnóstico de anemia ferropriva:
Além da anamnese com sintomas de anemia, podemos encontrar perversões do apetite (pica), que pode ser por gelo (pagofagia), por terra (geofagia) ou por amido (amilofagia). As unhas podem estar em forma de colher (coiloníquia). A esclera pode ter tonalidade azul e até hemorragias retinianas (raro). Uma síndrome associada a anemia ferropriva em mulheres de meia-idade com unhas quebradiças e disfagia é a Síndrome de Plummer-Vinson ou Paterson-Kellly, onde existe uma menmbrana esofageana superior. 
Metabolismo do ferro:
O ferro da dieta precisa do meio ácido do estômago para transformá-lo do estado férrico para ferroso e ser posteriormente absorvido pelo duodeno e pelo jejuno proximal. O suco pancreático com seu Ph básico ajuda em limitar a absorção do Fe pela mucosa intestinal. O transporte do ferro se faz pela transferrina, proteína esta produzida pelo fígado. A transferrina entrega o Fe para a medula para a síntese do heme. O excesso é estocado sob a forma de ferritina. A hemácia quando destruída seja fisiologicamente no sistema retículo-endotelial (SER) ou por hemólise, o ferro novamente é aproveitado para formação de novas hemácias.
Mediante o metabolismo do ferro, podemos ter anemia ferropriva por:
Tabela 3 – Causas de deficiência de ferro
1- Deficiência na ingestão
2- Deficiência na absorção
- gastrectomia
- doenças da mucosa intestinal (espru celíaco, doença de Chron)
3- Aumento da demanda
- gravidez
- crescimento
4- Aumento da perda (principal mecanismo)
- principalmente gastrointestinal, além de urinária, epistaxe, pulmonar
- menstruação 
- flebotomias de repetição
Resumo do laboratório da anemia ferropriva: reticulócito baixo, VCM baixo (microcitose), apesar de que em fases iniciais pode ser normocítica. Geralmente é hipocrômica e o RDW está elevado.Para complementar o diagnóstico é necessária a cinética de ferro, a saber: Fe sérico, TIBC (total binding iron capacity) e ferritina, além do cálculo da saturação de transferrina (Fe/ TIBC x 100). Caso seja feito a biópsia de medula, que raramente é necessária mostrará diminuição dos estoques de Fe.
O Fe sérico estará baixo, o TIBC demonstra a avidez da transferrina em transportar ferro, que estará elevada na falta deste. A ferritina que representa os estoques de ferro estará baixo e é o melhor exame laboratorial. A saturação de transferrina está baixa.
Após o diagnóstico de anemia ferropriva, deveremos buscar a causa, geralmente perda sangüínea crônica, necessitando de exames endoscópicos. Em mulheres jovens a causa será principalmente pela menstruação. A anemia ferropriva é a principal causa de todas as anemias.
Diagnóstico de anemia de doença crônica:
Apesar da anemia de doença crônica ser predominantemente normocítica e normocrômica, em 30% dos casos ela é microcítica. Cabe ressaltar que as doenças degenerativas como DPOC, asma, ICC não causam anemia de doença crônica, apenas neoplasiase doenças inflamatórias como colagenoses e infecções como tuberculose. 
A fisiopatologia dessa anemia é multifatorial, mas o principal mecanismo é a incapacidade de reutilização de ferro. Além disso a eritropoiese está deficiente pela produção de citocinas e a meia-vida da hemácia encurtada.
A ferritina é um reagente de fase aguda e portanto estará aumentada na doença. Como a alteração é na utilização do ferro, a transferrina não será ávida para se ligar ao Fe.
Resumo do laboratório da anemia de doença crônica: reticulócito baixo, normocitose, podendo ser microcítica, Fe normal ou baixo, TIBC normal ou baixo e ferritina normal ou alta.
Diagnóstico de anemia sideroblástica:
Nas anemias sideroblásticas o defeito está na síntese do heme. Existe incapacidade de incorporação do ferro no heme, mais especificamente no anel de protoporfirina. O ferro se acumula na mitocôndria da hemácia, dando origem ao sideroblasto anelado, visto pela coloração de azul da Prússia. A pista diagnóstica desta anemia é a presença de ferro elevado com microcitose, uma vez que esse ferro não é incorporado ao heme.
A anemia sideroblástica pode ser hereditária ou adquirida. A adquirida pode ser idiopática, esta geralmente faz parte das mielodisplasias e paradoxalmente tende a ser macrocítica. A adquirida pode ser ainda por drogas, valendo o destaque para o álcool e tuberculostáticos (isoniazida e pirazinamida). O tratamento das anemias sideroblásticas é feito com piridoxina.
Concluindo, a cinética de ferro nestas anemias possui o ferro sérico, a ferritina e a Sat. de transferrina normais a altas, sendo que o TIBC está normal.
Diagnóstico de talassemias:
As talassemias são anemias hereditárias em que existe redução na síntese de cadeias de globina (alfa ou beta). Isso acarreta em déficit da produção de hemoglobina e microcitose. Achado importante é a microcitose ser maior do que o grau de anemia. Na verdade, as talassemias são anemias hemolíticas, estando o grau de hemólise relacionado a gravidade da doença (major com maior hemólise que a minor). As talassemias major tanto alfa como beta possuem grande hemólise e são de mais fácil diagnóstico porque se manifestam cedo e também possuem péssimo prognóstico. As talassemias minor que em geral não possuem reticulocitose por terem um grau pequeno de hemólise e são importantes no diagnóstico diferencial das microcitoses.
A hemoglobina normal é a A1 e é formada por 2 cadeias α e duas cadeias β (α2β2), representa 98% da hemoglobina normal. A hemoglobina A2 representa 1-2% da Hb normal e é formada por α2δ2. A hemoglobina F que corresponde a menos de 1% DA Hb normal adulta é formada por α2γ2. Note que as cadeias alfa sempre são necessárias para a formação das Hbs, ao passo que as beta podem ser substituídas por delta ou gama na sua ausência. Portanto, a porcentagem das Hbs A1, A2 e F não estão alteradas na alfa, apenas na beta.
O que ocorre na talassemia alfa? Existem 4 genes responsáveis pela formação das cadeias alfa. A presença dos 4 genes é o normal. A falta de 1 gen não ocorre repercussão hematológica. Porém a falta de 2 genes leva a microcitose – talassenia alfa minor. A falta de 3 forma a talassemia intermédia, onde formam-se tetrâmeros de cadeia beta (β4) chamada de hemoglobina H. Porém a ausência dos 4 genes é grave com hidropsia fetal – talassemia major.
O que ocorre na talassemia beta? Na talassemia beta ocorrem defeitos na produção dessas cadeias (β0 ou β+), que quanto maior, mais teremos formação de outras hemoglobinas (F e A2) em substituição. Os pacientes com deficiência homozigótica terão aumento da hemoglobina fetal principalmente e pouco da A2 e serão talassêmicos major e alguns intermedia. Já os pacientes com deficiência heterozigótica terão aumentodiscreto da Hb fetal e A2, porém predominará a Hb normal (A1), designados talassemia beta minor.
Pacientes com beta talassemia têm predomínio de origem mediterrânea. As manifestações clínicas ocorrem precocemente nas major, após 6 meses de vida, com anemia hemolítica importante, com necessidade de múltiplas transfusões. Temos ainda retardo no crescimento, deformidade de face, hepatoesplenomegalia, icterícia e complicações do excesso de ferro pela transfusão (hemossiderose) com insuficiência cardíaca, cirrose hepática e endocrinopatias.
Para fazer o diagnóstico laboratorial das talassemias beta basta dosar a Hb A2 que estará elevada em todas as formas, e se necessário complementar com eletroforese de Hb. As alfa talassemias major pode ser feito a eletroforese de Hb que identifica a Hb H. Porém as talassemias intermédia e minor não possuem alteração na eletroforese de Hb, e portanto o diagnóstico é de exclusão.
Tabela 4 - Cinética de ferro nas anemias microcíticas:
 
	
	ferropriva
	Doença crônica
	Talassemia
	Sideroblástica
	Fe
	<30
	<50
	Normal ou alto
	Normal ou alto
	TIBC
	> 360
	<300
	Normal
	Normal
	Sat transferrina
	<10
	10-20
	30-80
	30-80
	Ferritina
	<15
	30-200
	50-300
	50-300
	Hemoglobina
	Normal
	Normal
	Anormal
	Normal
III- Anemias Normocíticas:
A maioria das anemias normocíticas são causadas por doença crônica. Inicialmente anemias ferroprivas podem ser normocíticas. A anemia da doença renal se faz pela ausência de eritropoietina. Outra causa são as anemias por insuficiência da medula óssea.
Na aplasia eritróide pura, apenas existe anemia. Pode ser adquirida secundária a tumores como timoma ou congênita (síndrome de Blackfan-Diamond).
As anemias aplásicas são pancitopênicas, sendo na sua maioria idiopáticas, mas vários fatores podem causar como radiação, substâncias químicas como benzeno, drogas como quimioterápicos e cloranfenicol, gravidez e infecções como hepatite, HIV e parvovírus B19. Também pode ser hereditária como na anemia de Fanconi. Trata-se de anemia em crianças por aplasia de medula e com defeitos ósseos e urogenitais.
Grande parte dos pacientes possui pancitopenia, sendo a clínica associada a falta de uma das séries – fadiga e outros sintomas pela anemia, infecções pela neutropenia e sangramentos (sintoma mais precoce) pela plaquetopenia.
As anemias aplásicas excetuando-se a secundária à quimioterapia, é uma doença do jovem com média de 25 anos.
O tratamento para pessoas abaixo de 50 a é feito com transplante alogênico. Para aqueles incapacitados de receber transplante ou acima de 50 a o tratamento de escolha é a imunossupressão com anti-timócito e ciclosporina..
As anemias mielotísicas ou mieloftise são causadas pela ocupação medular por tecido celular que não o hematopoiético. Como exemplo temos os granulomas da tuberculose ou ainda células neoplásicas de linfomas e carcinomas. A mielofibrose é a ocupação medular por fibrose que pode ser uma doença primária ou secundária. O aspirado medular é seco e hipocelular.
As mielodisplasias são doenças clonais da medula e consideradas pré-leucemias. Apesar da medula ser hipercelular (ao contrário de todas as outras anemias com insuf. medular) o que ocorre para a anemia ou pancitopenia é a eritropoiese ineficaz. Pode ser macrocítica ao invés de normocítica.
Conclusão: são anemias com reticulócito baixo, geralmente pancitopenia (exceto na aplasia eritróide pura). Medula óssea com hipocelularidade. Na mielodisplasia costuma ser hipercelular. No esfregaço periférico das mieloftises e mielofibroses encontramos a hemácia em lágrima ou dacriócito, característico da ocupação medular por outro tecido.
IV- Anemias Macrocíticas:
As anemias macrocíticas podem ser megaloblásticas quando ocorre interferência na síntese do DNA ou não megaloblásticas. As anemias megaloblásticas costumam alterar as 3 linhagens, podendo levar a pancitopenia. São divididas em deficiência de B12 (cobalamina) ou de ácido fólico.
 Metabolismo da vitamina B12: a cobalamina está nos alimentos ligada às proteínas. No estômago sob efeito do Ph ácido, a cobalamina é separada dos alimentos e se liga a proteína R da saliva. No estômago é produzido o fator intrínseco pelas células parietais, mas este não se liga ainda a B12 neste momento. Após ação do suco pancreático,a proteína R se desliga da b12 e agora forma um complexo com o fator intrínseco, seguindo até o íleo terminal. No íleo terminal, existem receptores para o fator intrínseco, e a B12 é absorvida. Será transportada pelas transcobalaminas (I,II e III), sendo a II a mais importante e entrgue às células. Os estoques de B12 terminam em cerca de 4 anos. Qualquer defeito em uma dessas etapas levará a deficiência de B12.
A principal causa da deficiência de B12 é a anemia perniciosa, doença que ocorre destruição auto-imune do fator intrínseco. O diagnístico é feito com a dosagem dos anticorpos anti-fator intrínseco. A EDA revela gastrite atrófica.
A clínica da deficiência de B12 não só é de anemia como também manifestações neuropsiquiátricas, que podem ocorrer com ou sem a anemia.
Conclusão: anemia com reticulócito baixo, macrocítica, pode ocorrer pancitopenia. O esfregaço periférico revela macrócitos ovalados e neutrófilos plurissegmentados. Como ocorre eritropoiese ineficaz, pode ocorrer hemólise e aumento do LDH e Bb indireta. Dosagem de B12 baixa. Metabólitos da B12 podem ser dosados e estarão altos: ácido metilmalônico e homeocisteína.
Tabela 5 – Causas de deficiência de B12
1- Diminuição da ingestão (vegetarianos estritos)
2- Diminuição da absorção
 - incapacidade de liberar a B12 da comida (acloridria, gastrectomia)
 - deficiência do fator intrínseco (anemia perniciosa, gastrectomia)
 - doença pancreática (não libera a B12 do fator R para o fator intrínseco se ligar)
 - parasitas competitivo pela B12 (Diphyllobothrium latum)
 - doenças do íleo terminal
3-utilização diminuída (deficiência de transcobalamina)
 
A deficiência de ácido fólico ocorre mais rapidamente, demorando cerca de 4 meses. O folato está presente na maioria dos alimentos principalmente vegetais. É absorvido no jejuno e se liga a albumina e é distribuído para as células do organismo. A causa mais comum de sua deficiência é a diminuição da ingestão.
Tabela 6 – Causas de deficiência de ácido fólico
1- diminuição da ingestão (excesso de cozimento, dieta pobre em vegetais, alcoolismo)
2- absorção diminuída (má absorção da mucosa)
3- utilização inadequada
antagonistas do folato como metotrexate, trimetoprim e pirimetamina.
4- aumento da necessidade
grávida, infância, hipertireoidismo, estados hemolíticos crônicos, doença exfoliativa
5- aumento da perda
hemodiálise
Conclusão: quadro laboratorial igual da def. de B12, diferindo apenas na dosagem do ácido fólico que estará baixo e B12 normal, e o metabólito aumentado é apenas a homocisteína.
Em relação as outras anemias macrocíticas, temos hipotireoidismo, mielodisplasias, efeito direto do álcool e doença hepática. 
Tabela 7 – Investigação das anemias macrocíticas hipoproliferativas 
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V- Anemias Hemolíticas:
As anemias hemolíticas possuem reticulocitose o que diferencia das demais anemias. Podem ser congênitas ou adquiridas. O laboratório das anemias hemolíticas independente da causa é o mesmo, de acordo com o grau de hemólise, principalmente se a anemia for destruída ainda no vaso (intravascular) e não no SRE (extravascular). 
A avaliação inicial de hemólise deve ser feita além dos reticulócitos, com Bb indireta (geralmente não acima de 4mg/dL), e LDH como screening. Se o resultado é positivo para hemólise ou a suspeita é forte, devemos posteriormente solicitar o teste de Coombs. Este aponta a causa como adquirida AUTO-IMUNE. Nas hemólises intravasculares temos ainda a diminuição da haptoglobina, enzima que é responsável pela retirada da hemoglobina livre do plasma, sra consumida na hemólise. Hemoglobinúria ocorrerá se a capacidade de reabsorção tubular renal de hemoglobina for excedida. Hemossidenúria também pode ser encontrada nas células tubulares renais descamadas.
A reposição de ácido fólico é muito importante nos estados hemolíticos crônicos para previnir a deficiência deste.
Outra manifestação comum das hemólises é a formação de cálculos biliares pigmentares de bilirrubinato de cálcio, que podem levar a icterícia e fazer diagnóstico diferencial com agravamento da hemólise. Porém, na primira o aumento será de Bb direta. 
Anemias Hemolíticas Congênitas:
Nas anemias hemolíticas congênitas, o defeito pode estar na membrana, nas enzimas ou na hemoglobina.
Entre as membranopatias temos a esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária, piropoiquilocitose, xerocitose hereditária e estomatocitose hereditária.
A Esferocitose hereditária é um defeito nas proteínas de superfície da membrana com deficiência de espectrina, o que resulta em uma hemácia arredondada, com diminuição de superfície para o seu volume, daí o nome de esferócito. A doença apesar de presente desde o nascimento pode ser manifestada em qualquer idade, podendo variar de hemólise leve a ameaçadora de vida. Esplenomegalia ocorre pela hemólise crônica. O tratamento das formas graves é a esplenectomia. 
Conclusão: anemia com reticulocitose, Bb indireta aumentada, LDH aumentado, apesar da aumento dos reticulócitos existe tendência a microcitose (esferócitos tem pequeno tamanho) porque perderam superfície. Porém como o conteúdo é desproporcionalmente maior para a superfície, a hemácia fica hiperssaturada, ou seja, com aumento do CHCM. Presença de esferócitos.Coombs negativo
Entre as enzimopatias, temos defeitos na via da pentose fosfato (deficiência de glicose 6 fosfato – G6PD) ou na via glicolítica (deficiência de piruvato quinase).
A deficiência de G6PD é a deficiência enzimática mais comum. Está ligada ao X. Geralmente ocorre um fator precipitante para o início da hemólise geralmente infecções e em segundo lugar drogas. Existe prevalência de deficiência de G6PD em áreas onde a malária falciparum é endêmica, explicado pela seleção natural destas hemácias que são resistentes a infecção do plasmodium.
O quadro clínico da def. de G6PD é de hemólise apenas quando ocorre um fator agravante. Infecções virais e bacterianas, bem como várias drogas (sulfas, nitritos, antimaláricos, nitrofurantoína, diazóxido), estados de hipoglicemia, acidose diabética podem precipitar. 
A deficiência desta enzima leva a incapacidade de manter o glutation reduzido, que é o protetor do stress oxidativo. A oxidação da hemoglobina forma a metehemoglobina que é incapaz de se ligar ao oxigênio. A oxidação das cadeias de globina, precipitam e formam os corpúsculos de Heinz.
O tratamento é a retirada do fator desencadeante e raramente transfusão.
Conclusão: anemia com reticulocitose, Bb indireta aumentada, LDH aumentado, presença de corpúsculos de Heinz. Coombs negativo
Na tabela 8 resumimos os padrões de hereditariedade.
Tabela 8: Padrões de hereditariedade das anemias hemolíticas hereditárias
- Defeitos de membrana e hemoglobinas instáveis são autossômicos dominantes
- Defeitos de enzimas são autossômicos recessivos
- Deficiência de G6PD é ligado ao X
Hemoglobinopatias:
Dentre as hemoglobinopatias temos as síndromes falciformes, as talassemias (já descritas) e as hemoglobinas instáveis.
A anemia falciforme é uma doença autossômica recessiva que ocorre a substituição da valina pela glutamina na posição 6 da cadeia beta, gerando a βS. Como o normal são 2 alfa e 2 beta, teremos a α2βS2 , que também é conhecida como hemoglobina S. 
A hemoglobina S, quando dessaturada, tende a polimerizar sua membrana o que acarreta no seu afoiçamento. O afoiçamento inicial é reversível, mas a repetição deste faz com existam hemácias em foice irreversíveis. A formação destas se agrupam na microcirculação, junto com outras células levando as crises vaso-oclusivas.
A hemoglobina F inibe a polimerização da hemoglobina S e é um fator protetor.
Os fatores desencadeantes do afoiçamento são principalmente hipóxia, acidose e desidratação.
Até os 6 meses de vida, a hemoglobina fetal protege a criança de manifestações. A partir de então, várias manifestações podem ocorrer como as crises vaso-oclusivas (mais comuns), as crises aplásicas, as crises hemolíticas e as crises de seqüestro.
As crises vaso-oclusivassão muito dolorosas causadas por infarto dos ossos e articulações. Também podem ocorrer em qualquer órgão levando a infarto pulmonar, AVE, colecistite, infarto mesentérico, priapismo, entre outros como úlceras de perna, infarto de medula renal com incapacidade de concentração urinária (isostenúria) e retinopatia proliferativa.
As crises vaso-oclusivas de repetição no baço geram sua destruição, a auto-esplenectomia, desaparecendo este órgão até os 6 anos de idade. Isto facilita a infecção desses pacientes por germes encapsulados (Pneumococo, Influenza) e leva ao aparecimento periférico dos corpúsculos de Howell-Jolly.
As crises aplásicas ocorrem após doença febril, são auto-limitadas durando 5 a 10 dias. Geralmente ocorrem em crianças e são causadas principalmente pelo Parvovírus B19. Outra causa é o infarto de medula óssea.
As crises hemolíticas são hiperhemólises que podem ocorrer em pacientes com deficiência concomitante de G6PD ou outras anemias hemolíticas.
As crises de seqüestro são causadas por hiperesplenismo aimentado do baço nos pacientes que ainda tem o mesmo, causando aumento abrupto deste órgão, anemia, reticulocitose e hipovolemia. A crise é recorrente e está indicada a esplenectomia.
A principal causa de óbito destes pacientes são as infecções. Pneumococo é muito freqüente. Osteomielite por salmonela é característico desta doença. 
Cabe ressaltar a síndrome torácica aguda, que é um quadro semelhante a uma pneumonia nestes doentes que é multifatorial na sua patogenia. Tanto infecção ressaltando a importância de germes atípicos como Micoplasma e clamídia, como por crise vaso-oclusiva pulmonar, ou ainda por embolia gordurosa pulmonar pelo infarto de medula.
O tratamento das crises vaso-oclusivas é feiro com correção de desidratação, hipoxia e acidose, além de analgesia com morfina e tratamento do fator desencadeante. A exsangüíneo transfusão é indicada em casos graves comodor intratável, priapismo e AVE. Hidroxiuréia está indicada para aumento da Hb fetal e portanto redução do afoiçamento.
Outras síndromes falciformes ocorrem. Elas podem estar associadas as talassemias alfa ou beta ou ainda a hemoglobina C. A hemoglobina C possui o mesmo defeitode troca da lisina pela glutamina na posição 6 da cadeia beta. 
A persistência do baço além de 6 anos de idade deve suspeitar a concomitância de anemia falciforme com outra anemia como a talassemia. A apresentação das crises vaso-oclusivas varia de acordo com a síndrome. As talassemias falciformes tem VCM mais baixo que a anemia falciforme. A HbSC está associada a maior incidência de retinopatiae osteonecrose.
O traço falcêmico (HbAS) não possui clínica, exceto a isostenúria. É importante para o aconselhamento genético.
Tabela 9: Distribuição das hemoglobinas nas síndromes falciformes
	Genótipo
	Diagnóstico
	HbA
	HbS
	HbA2
	HbF
	AA
	Normal
	98%
	0
	1-2%
	<1%
	AS
	Traço
	60%
	40%
	1-2%
	<1%
	SS
	Anemia falciforme
	0
	86-98%
	1-3%
	5-15%
	Sβ0
	β talassemia
	0
	70-80%
	3-5%
	5-15%
	Sβ+
	β talassemia
	10-20%
	60-75%
	3-5%
	10-20%
 
Conclusão: diagnóstico por hemólise crônica, podendo estar aumentados reticulócitos, LDH e Bb indireta. Esfregaço com hemácias em foice. Eletroforese de proteínas ajuda no diagnóstico. Coombs negativo
Anemias Hemolíticas Adquiridas:
As anemias auto-imunes podem ocorrer por anticorpos IgG ou IgM. A grande diferença destas é que os anticorpos IgG não dependem do complemento (C3) para serem reconhecidos pelos macrófagos, porém a sua presença acelera a retirada de hemácias cobertas de IgG. O clearance das hemácias ocorre principalmente no baço. As cobertas por IgM dependem de C3 para serem retiradas, porque os macrófagos não reconhecem a fração Fc da IgM. O clearance ocorre no fígado.
Os anticorpos IgG têm ação melhor em temperatura de 370C e por isso são denominados de “quentes”. Podem ser idiopático ou aparecer em várias doenças como leucemias, linfomas e LES. Quando associados a plaquetopenia auto-imune, temos a síndrome de Evans.
Os anticorpos IgM têm melhor ação entre 0 e 10oC e por isso são denominados de “frios”. Os antígenos em questão podem ser I ou i das hemácias. Também podem ser primárias ou aparecer em doenças. O protótipo da anemia com antígeno i é a mononucleose, e com o antígeno I a infecção por Micoplasma. 
A doença dos anticorpos quentes tem pico aos 50 anos, ao passo que a dos frios ocorre em idosos. A clínica é de hemólise leve a grave, sendo que na de anticorpos quentes pode ter esplenomegalia leve (se muito aumentado pensar em doença imunoproliferativa). O óbito ocorre por anemia grave ou sangramento por plaquetopenia e está relacionado também com a causa base quando secundária. O tratamento com corticóide é bom para a quente. Esplenectomia só serve para a quente (na fria, a destruição é no fígado).
Paradoxalmente existe uma doença em que os anticorpos frios são por IgG: é a doença de Donath-Landsteiner. Pode ser primária ou secundária, principalmente a sarampo e sífilis. A anemia é grave e rápida, mas o prognóstico é bom.
O teste de Coombs é usado para as anemias hemolíticas auto-imunes. O teste de Coombs direto detecta os anticorpos ou o C3 ligado às hemácias. O teste de Coombs indireto detecta o anticorpo livre e é usado para eritroblastose fetal.
Conclusão: além do que já sabemos de hemólise, o teste de Coombs direto é positivo.
Anemia hemolítica imune por drogas ocorre por 3 mecanismos principais: 
1) Tipo alfametildopa – é a mais comum. O mecanismo é igual a por anticorpos quentes.
2) Tipo hapteno – a droga ao se ligar a hemácia funciona como antígeno. Ocorre em altas doses de Pencilina.
3) Tipo quinidina - ocorre formação de imunocomplexo.
Todas 3 podem ser Coombs direto positivo.
Ainda temos as anemias hemolíticas aloimunes que ocorrem por exemplo na eritroblastose fetal (mãe Rh negativo aloimunizada na gravidez de filho Rh positivo) ou nas transfusões.
Finalizando as anemias hemolíticas, é importante deixar claro que a maioria das hemólises ocorrem extravasculares. 
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Nas anemias hemolíticas microangiopáticas, existe doença da microcirculação, levandoa deformidade e destruição das hemácias quando por ali passam. 
Exemplos são as doenças que cursam com depósitos no endotélio com a CIVD, a PTT, a síndrome hemolítico-urêmica, a eclampsia e a hipertensão maligna. Macrovascular pode ocorrer hemólise como nas próteses valvares. A hemácia danificada assume formas esquisitas conhecida como esquizócitos. A reação de Coombs é negativa por não se tratar de reação imune.
A hemoglobinúria paroxística noturna é uma doença clonal adquirida com média de sobrevida de 10 anos.As hemácias são extremamente sensíveis a ação do complemento. O nome se dá pela hemólise ocorrer principalmente à noite, quando a pessoa se torna mais acidótica. A clínica é de hemólise e também de complicações trombóticas. O diagnóstico é feito pelo teste de Ham ou pela citometria de fluxo identificando CD14, 16, 24, 55 e 59.
A tabela 10 lista as principais causa de anemias hemolíticas intravasculares
Anemia hemolítica microangiopática
Hemólise por Válvulas
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Doença da aglutinina fria (Donath-Landsteiner)
Infecções (malária, p.ex.)
Venenos
Exercício
Lise osmótica
Injúria térmica
VI- Esfregaço Periférico
O esfregaço periférico pode ajudar ou dar o diagnóstico nas anemias. Segue uma lista das principais alterações que podem ser encontradas.
Tabela 11 – Principais alterações do sangue periférico
	macroovalócito
	Megaloblástica e mielodisplasia
	Cels. em alvo
	Talassemia, Hb SC, doença hepática, abetalipoproteinemia
	Céls. em lágrima
	Mielofibrose, mieloftise
	Céls. em foice
	Síndromes falcêmicas
	Acantócitos (spur cells)
	Doença hepática, hipoesplenismo
	Equinócitos (burr cells)
	Doença renal, def. piruvatoquinase
	Esquizócitos
	Anemia Hemolítica microangiopática
	Esferócitos
	Anemia hemolítica autoimune e esferocitose hereditária
	Estomatócitos
	Álcool ou estomatocitose hereditária
	Bite cells ou blister cells
	Def.G6PD
	Aglutinação de hemácias
	Anemia hemolítica auto-imune por Ac frio
	Corp. de Howell-Jolly
	Hipoesplenismo
	Corp. Heinz
	Hemoglobinas instáveis
	Corp. Pappenheimer
	Anemia sideroblástica
	Formação de rouleaux
	Gamopatias monoclonais (mieloma)
	Neutrófilos plurissegmentados
	Anemia megaloblástica
	Pontilhado basofílico
	Intoxicação por chumbo
	Parasitas
	Malária, babesiose e bartonelose
 alto
normal
baixo
Imune
.autoimune
.drogas
.aloimune
Traumática
.microangiopática
.macroangiopática
Membrana
.acantócito
.equinócito
.hemoglobinúria paroxística noturna
Infecção
.malária
.babesiose
.bartolenose
Hiperesplenismo
Membranopatias
.esferocitose
.eliptocitose
.piropoiquilocitose
Enzimopatias
.def. G6PD
.def. piruvatokinase
Hemoglobinopatias
.talassemias (major)
hemoglobinas S, C
hemoglob. instáveis
Adquiridas
Congênitas
Def. B12
Def. ac. fólico
Mielodisplasia
Hipotireoidismo
Dç hepática
Ferropriva
Doença crônica
Talassemia (minor)
Sideroblástica
Ferropriva
Doença crônica
Insuf. Renal
Anemias por insuficiência da medula
-Aplasia eritróide pura
-Aplasia de medula
-Mielofibrose
-Mieloftise
-Mielodisplasia
hemólise
Perda aguda
 VCM
alto
Baixo
(Hipoproliferativas)
reticulócitos
ANEMIA
Ferritina baixa
ou
TIBC alto (>300)
ou 
Sat transferrina baixa (<9%)
Cinética de ferro
VCM > 100
Macrócitos oval
Macrócitos
redondos 
Dosar B12 e folato
Anemia megaloblástica
Procurar a causa
Suspeita forte de megaloblástica?
Altos – Anemia Megaloblástica- procurar causa
Avaliar outras condições
.fígado
.tireóide
Normais
baixos
Medula óssea – provável Mielodisplasia
não
sim
Dosar metilmalônico e homocisteína