UNIDADE III-aula 2

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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA
Prof. Me. Felipe de Oliveira Souza
METABOLISMO DE FASE I
INTRODUÇÃO
Serão abordadas, de forma específica, as principais
reações envolvidas no metabolismo de fase 1. Estudaremos os
mecanismos e particularidades dessas reações, enfatizando
conceitos da Química Orgânica e os principais exemplos de
metabólitos de fármacos.
HIDROXILAÇÃO AROMÁTICA
HIDROXILAÇÃO AROMÁTICA
• A oxidação de um átomo de carbono aromático pela CYPP450 é
dependente da isoenzima específica que irá catalisar a reação.
• Depende da capacidade do composto aromático de sofrer a oxidação,
podendo ser a posição da hidroxilação ativada ou desativada pelos
tipos de substituintes no anel.
• Doadores de elétrons aumentam a velocidade da reação, orientando-a
nas posições orto (o) e para (p).
• Retiradores de elétrons diminuem a velocidade ou inviabilizam a
hidroxilação aromática, podendo orientá-la nas posições meta.
Hidroxilação AromáticaGrupos orientadores orto/para Grupos orientadores meta
Ativadores fortes: -NH2, -NHR, -
NR2,
-OH, -O-, -OMe, -OR
Desativadodes moderados: -CN,
-SO3H, -CO2H, -CO2R, -CHO, -
COR
Ativadores moderados: -
NHCOR,
-OCOR
Desativadodes fortes: -NO2, -
N+R3,
-CF3, -CCl3Ativadores fracos: -CH3, -R, -Ar
(hidrocarbonetos em geral)
Desativadores fracos:
Halogênios.
HIDROXILAÇÃO AROMÁTICA
HIDROXILAÇÃO BENZÍLICA
Carbonos benzílicos na estrutura de fármacos frequentemente são
metabolizados por meio de hidroxilação benzílica.
Reação favorecida pelos efeitos eletrônicos promovidos pelo anel aromático, de
forma a estabilizar o radical formado durante o ciclo catalítico da CYP 450.
O processo de oxidação pode ocorrer em carbonos CH2, gerando respectivos
álcoois secundários, ou em grupos CH3, conduzindo à formação de um
álcool primário (álcool benzílico).
O álcool primário é rapidamente metabolizado ao correspondente ácido
carboxílico, por ação das enzimas CYP 450 ou da enzima álcool
desidrogenase (ADH).
HIDROXILAÇÃO ALÍLICA
• Carbonos alílicos conferem à estrutura do fármaco maior
suscetibilidade oxidativa mediante a ação das enzimas do CYP450.
HIDROXILAÇÃO ALIFÁTICA E ALICÍCLICA
• Não é tão favorável quanto oxidações benzílicas ou alilícas.
• Porém, pode ocorrer, principalmente, em fármacos contendo
subunidades isopropila e tert-butila.
• Energias de dissociação da ligação C-H variáveis
dependendo da substituição do carbono.
HIDROXILAÇÃO ALIFÁTICA E ALICÍCLICA
OXIDAÇÃO ALFA HETEROÁTOMO
• Carbonos em posição α (alfa) a heteroátomos (N, O, S).
• Carbono adjacente (vizinho, ao lado) ao héteroátomo sofre a
hidroxilação.
• O metabolismo da primidona à fenobarbital, prolongando a
ação anticonvulsivante.
OXIDAÇÃO ALFA HETEROÁTOMO
X-Desalquilação (X= N, O, S)
• Perda da cadeia carbônica (alquila) por meio de uma reação
oxidativa.
• Quando um dos átomos vizinhos não é um heteroátomo e a cadeia
carbônica oxidada é alifática, a hidroxilação α-heteroátomo resulta na
formação de grupos hemiacetais (RO-C-OH) ou derivados (RN-C-OH
e RS-C-OH).
• Hemiacetais e derivados possuem tendência a perder o grupamento
alquila por meio de um rearranjo intramolecular, gerando um metabólito
principal com substituintes -NH2, -OH ou SH mais um metabólito
aldeído formado pela eliminação do grupo alquila hidroxilado. Esse
processo é conhecido como desalquilação.
X-Desalquilação (X= N, O, S)
EPOXIDAÇÃO
• Ocorre a formação de metabólitos epoxidados oriundos da
inserção de um átomo de oxigênio na ligação dupla de um
fármaco catalisada pela CYP450.
OXIDAÇÃO DE HETEROÁTOMO (N, S)
• Fármacos contendo átomos nitrogênio ou enxofre podem sofrer
oxidação nestes átomos.
• Complexo CYP 450 e complexo FMO (flavina mono-oxigenases).
• Comum em fármacos contendo grupos funcionais como aminas
terciárias, aminas alifáticas ou aminas aromáticas, gerando a
formação de metabólitos N-óxidos (R3N
+–O-).
• A N-oxidação de aminas primárias, normalmente, resulta na
formação do metabólito hidroxilamina (R1NH–OH) gerado por
um rearranjo.
BIOTRANSFORMAÇÕES NÃO MICROSSOMAIS
• Não estão localizadas no retículo endoplasmático, mas em outros
compartimentos celulares.
• Monoamina oxidases (MAO)
BIOTRANSFORMAÇÕES NÃO MICROSSOMAIS
• REDUTASES
álcool desidrogenases, aldeído desidrogenases, xantina oxidorredutases,
quinona redutades, dentre outras enzimas.
REAÇÕES DE HIDRÓLISE
• ÉSTERES e AMIDAS estão sujeitos a reações de hidrólise
enzimática pelo metabolismo de fase 1, assim como grupos
funcionais derivados do ácido carboxílico (carbamatos,
imidas, tioesteres, hidrazidas etc.).
• Hidrolases distribuídas em diferentes órgãos e tecidos, como
plasma, fígado, intestino, rins, cérebro, dentre outros .
REAÇÕES DE HIDRÓLISE: EFEITOS ELETRÔNICOS E ESTÉRICOS
REAÇÕES DE HIDRÓLISE: EFEITOS ELETRÔNICOS E ESTÉRICOS
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Todas as reações estudadas são de grande importância, porém, é
necessário dar ênfase a alguns tópicos:
• Reações de hidroxilação aromática, assim como sua seletividade mediada
por substituintes químicos e pela regiosseletividade enzimática.
• A hidroxilação alifática, que apresenta diferentes reatividades dependendo
do padrão de substituição do carbono.
• Os substratos e produtos formados nas reações de desalquilação e
oxidação de heteroátomos.
• Os exemplos e importância biológica das reações não microssomais.
• Um destaque especial para as importantes reações de hidrólise,
lembrando-se dos efeitos eletrônicos e estéricos.