1.1 - Agonistas de receptores muscarínicos.

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Profª Mestre Melissa Kayser 
 
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1. Estímulo dos sítios receptores específicos Muscarínicos 
 
 
1.1. Acetilcolina e Ésteres da colina 
 Moléculas sintéticas foram desenvolvidas com base na acetilcolina. 
 
N C
H
2
CH
3
CH
3
CH
3
C
H
2
O CH
3
O
+
acetilcolina (Ach)
 
 
Praticamente sem aplicação terapêutica, pois é rapidamente hidrolisada pela acetilcolinesterase (AchE). 
 
Agonistas dos Receptores Muscarínicos 
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N C
H
2
CH
3
CH
3
CH
3
C
H
O CH
3
O
CH
3
+
metacolina
 
 
Instrumento de diagnóstico (teste de reatividade das vias aéreas em asmáticos). 
 
 
 
N C
H
2
CH
3
CH
3
CH
3
C
H
O NH
2
O
CH
3
+
betanecol
 
 
 Atua na musculatura lisa da bexiga. Liberan 
 Usado para tratamento da retenção urinária que resulta de uma anestesia geral ou uma 
neuropatia diabética da bexiga. É usada também para aliviar a atonia (falta de tônus 
muscular) gastrointestinal. 
 Por via oral o efeito é restrito ao TGI devido à forma ionizada (pouco absorvido). É melhor a 
via subcutânea. 
 
 
 
Relação Estrutura-Atividade 
 
 Metacolina difere da Ach por sua ação mais duradoura (hidrolisada mais lentamente por AchE). 
 Betanecol é totalmente resistente à hidrólise pela AchE e seu t1/2 é longo. 
 A cabeça catiônica é essencial para atividade colinérgica. 
 
 
1.2. Não Éster de Colina: Alcaloides de ocorrência natural 
 
Histórico 
 
 Pilocarpina obtida das folhas dos arbustos sul americanos do gênero pilocarpus. 
 Nativos mascavam folhas para causar salivação. 
 1874: Coutinho (brasileiro) realizou as primeiras experiências. 
 1875: o alcalóide foi isolado. 
 
 
N
N
OO
C
2
H
5
C
H
2
CH
3
pilocarpina
 
 
Possui anel imidazólico, é amina terciária (melhor absorvida). Pilagan. 
Usos: Em colírio é usada como agente miótica (contração da pupila e do músculo da íris) e no tratamento do 
glaucoma ( pressão intraocular). Em comprimidos serve como sialagogo ( secreção de saliva, facilita a 
deglutição), ressecamento dos olhos, pele. 
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Efeitos colaterais dos Receptores Muscarínicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os agonistas muscarínicos são contraindicados para pacientes asmáticos (broncoconstrição e aumento do 
muco), pacientes com gastrite (aumento da secreção gástrica), pacientes cardíacos (causam hipotensão e 
reduzem o tônus cardíaco. 
 
Receptores Muscarínicos 
 
 
 
 
 
 A função éster separado por 2 carbonos do N+ aumenta a afinidade pelo receptor. 
 A função éster é essencial para ligar ao receptor. 
 Grupos alquilas grandes inativam a molécula (preferencial é a metila –CH3). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A proteína Gq é responsável pela ativação da enzima fosfolipase C (PLC), que similarmente à adenilato ciclase (AC), participa da 
formação de segundos mensageiros (AMPc). 
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2. Inibição da Acetilcolinesterase 
 
2.1 Inibidores tipo Carbamato: Todos esses fármacos são carbamil-ésteres, em vez de acetil-ésteres e 
possuem grupos básicos que se ligam ao sítio aniônico da enzima acetilcolinesterase. 
 
N
N
CH
3
O N
H
CH
3
O
CH
3
CH
3 fisostigmina
 
 
Usos: Tratamento do glaucoma, prisão ventre, distonia intestinal. Enterotonus. 
Pode ser usada pela via oral, subcutânea, tópica (olho) e atravessa a barreira hemato-encefálica e causam 
efeitos acentuados no Sistema Nervoso Central. 
 
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
N
CH
3
CH
3
+
neostigmina 
 
Usos: 
 
 Doenças que atingem os músculos (miastenia grave), na maioria dos pacientes a fraqueza é causada 
por anticorpos contra receptores de Ach. 
 Ou como antagonistas de drogas que levam ao relaxamento muscular excessivo. 
 
Exemplo: Prostigmine (metilsulfato de neostigmina). 
*A Acetilcolina contrai os músculos. 
 
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Mecanismo de Ação: 
 
 A enzima colinesterase hidrolisa o grupo acetil da acetilcolina, a qual fica sem poder atuar, fica 
inativa. 
 Quando a colinesterase hidrolisa o radical carbamil da fisostigmina, não pode hidrolisar o radical 
(acetil) da acetilcolina, deixando esta livre para atuar. 
 A hidrólise do carbamil é mais lenta do que o acetil. 
 Estrutura geral do carbamato (grupo não facilmente hidrolisado). 
 
Relação Estrutura-Atividade 
 
 Porção essencial para atividade da fisostigmina: metilcarbamato de um fenol com substituição. 
 Derivado de amônio quaternário é um composto com potência equivalente ou maior que os 
inibidores tipo carbamato. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.2. Inibidores Organofosforados (altamente tóxicos). 
 
 Os organofosforados inativam as colinesterases, pois se ligam a estas enzimas. Fosforilam 
covalentemente o oxigênio da hidroxila da serina, que constitui parte do centro ativo da AchE. 
 
 
P
O
XR1
R2 fórmula geral 
 
 
Exemplos: Sarin (veneno, é um gás 26 vezes mais mortal que o cianeto) e Malation (inseticida). 
 
Efeitos Tóxicos 
 São decorrentes do acúmulo de acetilcolina liberada pelas terminações nervosas. 
 Causa bradicardia e hipotensão (alguns casos taquicardia). 
 Paralisia da função motora (causando dificuldades respiratórias e morte). 
 Convulsões. 
 
Tratamento: Remoção do paciente do local exposto e administrar Atropina (via oral ou subcutânea). 
Atropina é um alcaloide que interfere na ação da acetilcolina no organismo. Pode usar a Pralidoxima que 
reativa a acetilcolinesterase por retirar o grupo fosforil ligado a ela.