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Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 Anti-inflamatórios esteroidais Sinônimos para eles: ➜AIE ➜Corticoides ➜Corticosteróides ➜Adrenocorticóides Os anti-inflamatórios atuam na cascata da inflamação: Os corticoides são substâncias que vão bloquear a cascata de inflamação precocemente. Os corticoides interferem na formação da lipomodulina que atua na fosfolipase. Os anti-inflamatórios esteroidais impedem que a fosfolipase converta os fosfolipídeos de membrana em ácido araquidônico e libere ele. Os anti-inflamatórios não esteroidais bloqueiam a ciclooxigenase (COX). Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 As membranas celulares lesionadas liberam lipocortina, essa lipocortina ativa a fosfolipase A2 e a fosfolipase libera o ácido araquidônico da membrana fosfolipídica. O ácido araquidônico sofre ação da ciclooxigenase formando as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. O ácido araquidônico quando sofre ação da lipooxigenase forma os leucotrienos e lipoxinas. A síntese de prostaglandina é catalisada por duas formas de ciclooxigenase, que é a COX-1 e a COX-2. (existe a COX-3). As prostaglandinas produzidas pelas ciclooxigenase estão presentes em todos os tecidos e exercem funções fisiológicas no organismo. A COX-1 é fisiológica e as prostaglandinas liberadas por ela fazem a proteção da mucosa gástrica, manutenção do fluxo sanguíneo renal e a hemostasia vascular. A COX-2 é inflamatória, libera os macrófagos que vão até o local da injuria e causam inflamação, dor, calor e rubor. ➔Inflamação é o mecanismo de defesa do nosso corpo, o problema da inflamação é quando ela fica exacerbada. Sempre temos um estímulo fisiológico que desencadeia a ação da COX-1 (protetiva), a cox vai produzir o muco gástrico, vasodilatação, fluxo renal, agregação plaquetária e aumenta a inflamação em 3x. A COX-2 é induzida por citocinas, hormônios, fatores de crescimento promotores tumorais e a cox-2 expressa nas células envolvidas no processo inflamatório, como os macrófagos, monócitos e sinoviócitos, toda vez que temos um processo inflamatório no tecido, seja qual for o dano, temos vasodilatação, migração e o influxo das células para o local, principalmente os macrófagos para fazer a fagocitose. Depois de expressa nas células, aí sim temos o processo de inflamação aguda e crônica, com calor, rubor, edema, dor, podendo levar ao dano do tecido. A COX-2 aumenta a inflamação em 20x. Com o trauma e a destruição tecidual, nós temos a liberação de substâncias pró-inflamatórias. Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 Resposta inflamatória resposta natural do organismo – Na inflamação temos dor: acúmulo de substâncias algogênicas, que são a serotonina, substância P, bradicinina, prostaglandinas e histamina, temos esse acúmulo sobre as terminações nervosas/ receptores de dor do local. Temos calor e rubor por conta do aumento do fluxo sanguíneo na área inflamada. Temos tumor por conta do aumento local de líquido intersticial. Temos a perda de função por consequências do edema e da dor. ➤Fase aguda - é a fase que temos a vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar, precisamos desse aumento da permeabilidade capilar (sinalização) para que tenhamos infiltração de leucócitos e células fagocítica (infiltrado inflamatório) ➤Fase crônica - temos a fibrose tecidual. Substituição do tecido original por tecido fibroso. Substâncias algogênicas – Quando temos os mecanismos periféricos de dor/excitação pelo dano, as células liberam as substâncias algogênicas que são: → Bradicinina → Acetilcolina → Prostaglandinas → Histamina. → Serotonina → Substância P → Interleucina 1, L6 → Fator de necrose tumoral *Todas essas substâncias promovem a excitação dos nociceptores. (receptores de dor). Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 Modulação periférica – A liberação ou eliminação das substâncias algogênicas na vizinhança dos nociceptores e a lesão tecidual ativa os nociceptores da periferia causando a liberação de neurotransmissores como a substância P e Glutamato, esses neurotransmissores ativam os nociceptores. As substâncias algogênicas (serotonina, bradicina, histamina e prostaglandinas) sensibilizam e excitam ainda mais esses nociceptores e atuam como mediadores da inflamação. Glândulas adrenais – As glândulas adrenais são responsáveis pela produção dos corticoides endógenos. As glândulas estão localizadas cranialmente aos rins nos animais. As adrenais têm duas regiões, a medula e o córtex. A medula secreta as catecolaminas. Os corticoides são produzidos no córtex das adrenais, e o córtex é dividido em 3 zonas: ➢ Zona glomerulosa - é mais externa, ela secreta os mineralocorticoides ➢ Zona fasciculada - secreta os glicocorticoides ➢ Zona reticular - produz/secreta os esteroides sexuais. OS PRINCIPAIS ESTEROIDES DAS ADRENAIS SÃO OS GLICOCORTICOIDES E MINERALOCORTICOIDES ➥Mineralocorticóides: incipal é a aldosterona pr (sistema renina-angiotensina) ➥Glicocorticóides: principal é o cortisol/hidrocortisona e corticosterona ➥Esteroides sexuais: principais são os andrógenos/esteroides. Mineralocorticóides - São substância que regulam o balanço hídrico e eletrolítico (ex: aldosterona). Tem influência para sua síntese e liberação pelo sistema renina-angiotensina que atua sobre o córtex da adrenal. Glicorticoides - Tem ação anti-inflamatórias e imunossupressora. Usamos muito a dose imunossupressora em quadros de alergias e doenças autoimunes, podemos escolher dose anti-inflamatória ou imunossupressora. Os glicocorticoides têm ação difusa no metabolismo de carboidratos e proteínas, tem efeito regulatório na resposta imune inata e adquirida. Os principais glicocorticoides é a hidrocortisona e a corticosterona. O cortisol nos cães, gatos, homem, macaco, hamster e peixes é muito potente, já a corticosterona nos ratos, camundongos, pássaros e cobras é pouco potente. Esteroides de ocorrência natural - Temos os esteroides de ocorrência natural e eles possuem tanto efeitos mineralocorticoides como efeitos glicocorticoides e esses efeitos estão associados em menor ou maior escala. Glicocorticoides sintéticos - Os sintéticos (fármacos) tem privilégio nas atividade anti- inflamatória/imunossupressora, ele diminui/aboli a ação mineraloreguladora. O efeito ideal seria máxima atividade anti-inflamatória, atividade antialérgica e imunossupressora e mínima atividade retentora de sódio e fluidos. ➜Os corticoides são sintetizados e liberados pela adrenal quando necessário, ou seja, não são estocados nas adrenais ➜Estímulo para secreção: hormônio adrenocorticotrófico (ACTH corticotropina) produzido – pela adenohipófise O hipotálamo libera o hormônio liberador de corticotrofina, esse hormônio vai estimular a adeno hipófise a liberar o hormônio adrenocorticotrófico/corticotrofina e esse hormônio estimula o córtex da adrenal a produzir os glicocorticoides. Os esteroides da adrenal, os corticoides são regulados pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegidopor direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 ➜Secreção ACTH regulado parcialmente pelo hormônio liberador corticotropina (CRH) produzido pelo hipotálamo e pelas concentrações sanguíneas de glicocorticoides Esse glicocorticoide que foi sintetizado e liberado atinge uma concentração sérica e faz um feedback negativo para o hipotálamo, ou seja, ele avisa ao hipotálamo que ele já chegou em uma concentração ideal e pode parar de produzir e liberar o hormônio liberador de corticotrofina e avisar a hipófise que ela também pode parar de produzir hormônio ACTH. O próprio ACTH em determinadas concentrações também faz o feedback negativo para o hipotálamo, avisando que ele deve parar. Tudo isso acontece também quando eu administro o glicocorticoide exógeno, então a adrenal deixa de ser estimulada e por isso precisamos fazer o desmame lento dessas substâncias. ➜Secreção CRH controlada pelos níveis de glicocorticoides, estímulos SNC e ACTH Os mineralocorticoides não sofrem influência do eixo- hipotalâmico-hipofisário, mas ele depende da atuação do sistema renina-angiotensina. O sistema renina- angiotensina estimula o córtex da adrenal para a síntese e liberação dele mineralocorticoides. Os mineralocorticoides têm ação periférica sobre o metabolismo dos sais e da água. Hipófise e hipotálamo anterior – Cada hormônio da hipófise anterior é regulado por um fator de liberação específico do hipotálamo e o controle de liberação desses fatores é realizado por mecanismos de retroalimentação (feedback). O ACTH (corticotrofina) é quem regula a liberação de glicocorticoides pelo córtex da adrenal, o ACTH é regulado pelo fator de liberação de corticotrofina (CRF) que é liberado pelo hipotálamo, vasopressina e glicocorticoides do sangue/plasmático que avisam o hipotálamo. Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 Corticotropina e esteróides supra-renais – ➜A corticotropina (ACTH) estimula a síntese e a liberação de glicocorticoides (p. ex. hidrocortisona) do córtex supra-renal. ➜O fator de liberação da corticotropina (CRF) do hipotálamo regula a liberação de corticotropina, que é regulado por fatores neurais e pelos mecanismos de retroalimentação negativa dos glicocorticóides plasmáticas ➜A liberação de mineralocorticoides (aldosterona) do córtex da supra-renal é controlada pelo sistema de renina-angiotensina Glicocorticoides – → Utilizados por sua ação anti-inflamatória e imunossupressora → Retroalimentação (feedback negativo) Na terapêutica, quando usado por períodos muito longos, temos uma diminuição da produção e liberação dos corticoides endógenos (a adrenal para de produzir) e com isso resulta na deficiência da produção de corticoides endógenos e isso pode gerar uma insuficiência de adrenal. O tratamento nunca deve ser interrompido repentinamente e por isso devemos fazer a redução lentamente (desmame) para dar tempo e estímulo para a adrenal voltar a produzir e liberar seus corticoides endógenos Farmacocinética – Podemos fazer Iv, Im, Sc, oral, intra-articular, aerossol, colírio, creme e pomadas. Escolhemos a via dependendo do tipo de problema que o animal está apresentando. Altas concentrações de corticoides em uma área restrita temos mínimos efeitos colaterais, mas quando fazemos a utilização crônica, mesmo tópica, podemos ter a supressão do eixo-hipotálamo-hipófise-adrenal, pois essas substâncias são permeáveis à barreira cutânea. Se formos fazer um tratamento muito longo, o melhor é a via oral. Farmacocinética Ligação às proteínas plasmáticas – ➜ globulinas de ligação dos glicocorticóides (CGB) no sangue ➜ ➜ penetram nas células por difusão metabolizadas no fígado. *globulina específica = CGB = liga-se ao corticóide endógeno em sua maioria A albumina se liga aos corticoides naturais e sintéticos, também entra nas células por difusão simples por serem moléculas lipofílicas pequenas (os glicorticóides são moléculas pequenas e lipofílicas) atravessam – facilmente as membranas celulares, porém são dificilmente excretadas. Temos o pico de liberação de glicocorticóide pela manhã. A metabolização é hepática e o glicocorticóide por ser muito lipossolúvel/lipofílico, a biotransformação hepática acontece pelas 2 fases (conjugação com o ácido glicurônico) processos de redução, – hidroxilação, conjugação Cortisona e prednisona se tornam ativas através da redução hepática e são ativadas em hidrocortisona e prednisolona. A cortisona e prednisona não tem efeitos tópicos, pois para fazerem efeito no nosso corpo, mesmo que tópico, elas devem ser metabolizadas e transformadas em hidrocortisona e prednisolona. Depois que elas são metabolizadas e biotransformadas, são hidrossolubilizadas e excretadas pelo rim em sua maioria e o restante pode ser excretado pela bile. Devemos lembrar dos hepatopatas e a idade (filhotes e idosos) por conta da sua metabolização que acontece no fígado e por conta da biotransformação, pois a idade (fígado não bem desenvolvido nos mais novos e falha no fígado nos mais velhos) e hepatopatias interferem no metabolismo desses glicocorticoides exógenos. Glicocorticóides – Temos glicocorticoides de primeira geração, de segunda geração e os de terceira geração: • 1ª geração - cortisona e hidrocortisona (<12h de efeito) • 2ª geração - betametasona, dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, acetonido de triancinolona (18-36h de efeito) • 3ª geração - deflazacort (36-54h de efeito) Classificamos as medicações de acordo com a sua duração de efeito: • Temos os agentes de curta duração, que são aqueles que duram <12h (hidrocortisona e cortisona) • Temos os agentes de ação intermediaria, que são aqueles que duram de 18-36 horas Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 (prednisona, prednisolona, metilprednisolona, acetonida e triancinolona). • Temos os agentes de ação prolongada, que são aqueles que duram de 36-54 horas (betametasona e dexametasona). Potência – A potência dos glicocorticoides está relaciona à atividade anti-inflamatória comparada com a hidrocortisona, os efeitos da hidrocortisona foram baseados na duração que ela promove da supressão do ACTH após uma única dose dele. Hidrocortisona: valor = 1,0 Os corticoides de ação curta, como a hidrocortisona e a cortisona apresentam menor potência que os de ação prolongada, já os corticoides de ação prolongada, como a dexametasona, apresentam potência maior por terem maior afinidade pelos receptores, menor velocidade de excreção e menor ligação às proteínas plasmáticas. Corticoterapia sistêmica tabela de equivalência – – Glândulas Adrenais – Podemos ter alterações nas adrenais que promovem doenças como a doença de Addison, síndrome de Cushing e alterações no equilíbrio de sódio e potássio. • Doença de Addison - ocorre por deficiência na produção dos corticoides. Essa doença apresenta fraqueza muscular, pressão arterial baixa, depressão, anorexia, perda de peso e hipoglicemia. • Síndrome de Cushing - ocorre por conta da produção em excesso de corticoides, essa doença pode ser iatrogênica, por conta da administração prolongada de corticoides exógenos ou ela pode ser endócrina, onde Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 o animal tem uma hipersecreção de corticoides pelas adrenais dele. • Alterações no equilíbriode sódio e potássio - ocorre pela produção excessiva de mineralocorticoides e isso pode acontecer por uma hiperatividade da adrenal ou algum tumor. Glicocorticóides – ✓ Eles são sintetizados e liberados de acordo com as necessidades. Sua concentração sanguínea mais elevada é no início da manhã e vai diminuindo gradativamente até chegar a um valor mínimo no final da tarde ou noite. Mecanismo de ação – → Interação de glicocorticóides com receptores pertencentes à superfamília dos receptores nucleares Atuação dos glicocorticóides - o glicocorticoide tem que interagir no núcleo das células, então eles penetram as células facilmente por serem lipofílicos. No citoplasma celular ele se liga à um receptor específico e é conduzido até o núcleo da célula, no núcleo ele forma um complexo ativado com DNA celular. Esse complexo receptor-esteroide e DNA pode promover ou inibir a transcrição gênica de um RNAm, lembrando que o RNAm é responsável pelo sequenciamento correto de aminoácidos para a produção de determina proteína. Então o glicocorticoide pode ou não promover a transcrição para a produção de uma proteína específica, ele permite ou não a formação de um RNAm. Objetivo final: síntese de proteínas específicas ou inibição da síntese de proteínas específicas Atuação dos glicocorticóides nos processos inflamatórios - ele promove a inibição da fosforilação e a liberação de lipocortina, que é uma proteína. A lipocortina é responsável pela ativação da fosfolipase A2, então se não temos a lipocortina, não temos a fosfolipase A2 liberando o ácido araquidônico, ou seja, bloqueamos a cascata da inflamação nesse ponto com os corticoides. Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 Receptores de glicocorticóides – → Temos os receptores de glicocorticóide em todos os tecidos do corpo e por conta disso, temos os efeitos metabólicos gerais. Principais ações dos glicocorticóides – Ações metabólicas dos glicocorticóides – ➥Temos efeito hiperglicemiante (cuidado com os diabéticos) e esse efeito hiperglicemiante é promovido pela inibição da captação e da utilização periférica da glicose, ou seja, funcionam como antagonistas da insulina. ➥Os glicorticóides promovem gliconeogênese a partir de aminoácidos e ácidos graxos livres e aumentam a síntese de glicogênio hepático. ➥Alguns glicorticóides sintéticos podem apresentar efeitos mineralocorticoides. ➢ No TGI eles promovem o aumento do suco gástrico e da pepsina, reduz a absorção de cálcio e aumentam a eliminação de cálcio pelos rins. ➢ Na pele eles inibem a síntese de colágeno, diminuem a derme e isso tudo promove uma difícil cicatrização. ➢ Nas proteínas eles aumentam o catabolismo proteico e diminuem o anabolismo proteico e podemos ter atrofia e fraqueza. ➢ Nos carboidratos eles diminuem a captação e a utilização da glicose e causam o aumento da gliconeogênese causando a hiperglicemia. ➢ Nos lipídeos eles promovem a redistribuição da gordura ➢ Eles causam a retenção de sódio e perda de potássio (Alguns glicorticóides sintéticos podem apresentar efeitos mineralocorticoides.) ➢ Inibem o hormônio antidiurético e com isso aumenta a diurese ➢ Podem aumentar a fosfatase alcalina no fígado ➢ Aumentam a sensibilidade às catecolaminas e esse aumento a sensibilidade aumenta o DC e o tônus vascular, resultando então no aumento da PA. Ações reguladoras dos glicocorticóides – No hipotálamo e na hipófise anterior temos ação de retroalimentação negativa, resultando na diminuição da liberação dos glicocorticóides endógenos e isso pode levar à atrofia do córtex da adrenal. → Para supressão do eixo hipotálamo por 12-36h usamos a prednisona e para o efeito de até 32h usamos a dexametasona na dose 0,1mg/kg. Os glicocorticoides têm ação anti-inflamatório potente por eles bloquearem as manifestações precoces da inflamação (dor, calor, rubor, tumor e perda de função) e as manifestações tardias (reparação e proliferação tecidual). Eles podem promover eventos vasculares como a vasodilatação reduzida e diminuição da exsudação de líquidos. Ação anti-inflamatória = fármacos anti-inflamatórios e imunossupressores por excelência → Os corticoides revertem os diferentes tipos de reações inflamatórias como patógenos, estímulos químicos, físicos, doença autoimune e hipersensibilidade. Impresso por ana beatriz mello, E-mail anabeatriz_mello@yahoo.com.br para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 04/11/2022 16:05:18 • Eventos celulares - nas áreas de inflamação aguda temos a diminuição do influxo e da atividade dos leucócitos para o sítio da lesão, temos uma mudança conformacional nas células polimorfo nucleares. Quando temos eventos celulares, devemos prestar atenção com o uso dos corticoides, pois se tivermos um processo infeccioso grave não queremos que tenham esses eventos celulares. → Na inflamação crônica tem uma diminuição da atividade das células mononucleares, com diminuição na proliferação de vasos sanguíneos e diminuição da fibrose. → Nas áreas linfoides temos diminuição da ação das células T e B por redução da atividade imunológica → Estimulam a liberação de neutrófilos pela medula óssea (neutrofilia). → Diminuem a ativação de macrófagos e neutrófilos por reduzirem a transcrição de genes responsáveis pela produção de fatores de adesão celulares e citocinas. → Diminuem a liberação de histamina pelos basófilos e reduz a ativação das células T- helper (é um leucócito que atua ativando e estimulando outros leucócitos a se multiplicarem e atacarem antígenos. Assim, coordenam a resposta imune pela liberação de citocinas) → Inibem a ação da fosfolipase e ciclooxigenase (bloqueia a transcrição gênica e estimula a produção de lipomodulina-1-proteína que inibe a fosfolipase A2) → Reduzem a produção de prostanóides (devido a expressão reduzida COX-2) e citocinas. Ações hemostáticas: → Tem ação hemostática, promove hipercoaguabilidade por aumentar os fatores pró-coagulantes e diminuem a antitrombina que é um anticoagulante natural. Ações reguladoras: sobre os mediadores inflamatórios e imunes: → Diminuição na produção e ação das citocinas, incluindo muitas interleucinas, TNFy -CSF , GM → Diminuição da produção de eicosanóides → Diminuição da produção de IgG → Diminuição dos componentes do complemento do sangue Ação imunossupressor a anti-inflamatória - eles têm o potencial de reduzir a inflação e a hipersensibilidade, mas causam a redução da produção de imunoglobulinas, além do potencial de suprime as reações de defesa eu conferem proteção a infecções e promovem a cicatrização. Particularidades: alguns glicocorticóides sintéticos em concentrações farmacológicas podem apresentar efeito mineralocorticóide: o Retenção sódio o Excreção de potássio o Expansão volume extracelular *corticóides inibem ADH aumento da diurese – Uso terapêutico dos anti-inflamatórios esteroidais – ➤Usamos na terapia de reposição em pacientes com insuficiência renal ad ➤Tratamento anti-inflamatório/imunossupressor ➤Reações de hipersensibilidade ➤Doenças com componentes autoimunes como anemia hemolítica auto-imune e trombocitopenia imunomediada ➤Neoplasias (uso em combinação com agentes citotóxicos ou para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais metastáticos ou primários) ➤Para teste de supressão: com dexametasona dose – baixa (administrada à noite) deve suprimir o hipotálamo e hipófise e reduzir a secreção de ACTH e hidrocortisona 9 horas depois. A falta de supressão indica hipersecreção ACTH ou glicocorticóides (Cushing) Glicocorticóides são os mais eficazes anti-inflamatóriosdisponíveis, suplantando os não-esteroides Toda administração de glicocorticóides é de natureza sintomática, eles não tratam a causa e sim os sintomas do causador. Sempre usar a menor dose possível pelo menor tempo possível.
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