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Prof. Dr. Humberto Frias MATERIAL COMPLEMENTAR Toxicologia e Análises Toxicológicas Biotransformação: O que é biotransformação e para que serve?; Por que a biotransformação é tão importante na toxicologia?; Onde ocorrem as reações de biotransformação no organismo?; Como ocorrem essas reações?; Critérios de “escolha” da reação no organismo?; Reações de fase I; Reações de fase II. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Biotransformação: Reações de fase I: Ciclo de oxidorredução do CYP-450. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Fonte: Adaptado de: livro-texto. Produto (ROH) Substrato (RH)A B C DE F G H2O H+ e- H+,e- NADPH-citocromo P450 redutase Citocromo b5 O2 Fe3+ Fe3+ ROH Fe3+ RH Fe2+ RH Fe3+O RH Fe2+OOH RH Fe2+O2 RH Biotransformação: Reações de fase II: Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Fonte: Adaptado de: livro-texto. Reação química Cofatores Exemplo Acetilação Acetil coenzima A Sulfametoxazol (NAT1 – N- acetiltransferase 1) Dapsona (NAT2 – N- acetiltransferase 2) Conjugação com aminoácidos Glicina, taurina ou glutamina Ácido benzoico + glicina → ácido hipúrico Benzoil-CoA → ácido hipúrico Conjugação com glutationa Glutationa N-acetil-p-benzoquinonaimina → mercapturato Glicuronidação Ácido uridino-5’-difosfo- α-D-glicorônico (UDPGA) Amitriptilina, imipramina Metilação S-adenosilmetionina (SAM) L-Dopa → 3-O-metil-L-dopa (O-metilação) Sulfatação ou sulfonação 3’-fosfoadenosina-5’- fosfosultato (PAPS) 1’-hidroxisafrol →1’-sulfoxisafrol Biotransformação: Bioativação: conceito. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Fonte: Adaptado de: livro-texto. Citocromo P450 (Fe[O]3+) Peroxidase ou radical peroxila Aflatoxina B1 OCH3 OCH3 Aflatoxina B1 8,9-epóxido Inativação pela conjunção com a glutationa Ligação com o DNA Tumor hepático e neoplasia renal papilar Na fase da toxicocinética, estuda-se a relação entre a disponibilidade química e a biodisponibilidade, ou seja, dependendo das condições pelas quais o organismo se expõe a uma substância química, pode haver maior ou menor absorção do xenobiótico, caracterizando-se, assim, a alteração na biodisponibilidade. Os mecanismos de biotransformação têm como objetivo aumentar a hidrossolubilidade do xenobiótico e, consequentemente, reduzir o tempo de exposição a esse. Em relação aos mecanismos de biotransformação, assinale a alternativa incorreta: a) Nem toda substância química é biotransformada. b) Os produtos de biotransformação tendem a ser mais hidrossolúveis e, invariavelmente, apresentam menor toxicidade que o seu precursor. c) A biotransformação da aflatoxina B1 leva à formação de compostos 8,9-epóxidos, com a toxicidade superior à própria aflatoxina B1. d) O fígado é o principal órgão de biotransformação do organismo humano, mas não é o único. e) Após a biotransformação, o xenobiótico tende a ser excretado mais rapidamente do organismo. Interatividade Na fase da toxicocinética, estuda-se a relação entre a disponibilidade química e a biodisponibilidade, ou seja, dependendo das condições pelas quais o organismo se expõe a uma substância química, pode haver maior ou menor absorção do xenobiótico, caracterizando-se, assim, a alteração na biodisponibilidade. Os mecanismos de biotransformação têm como objetivo aumentar a hidrossolubilidade do xenobiótico e, consequentemente, reduzir o tempo de exposição a esse. Em relação aos mecanismos de biotransformação, assinale a alternativa incorreta: a) Nem toda substância química é biotransformada. b) Os produtos de biotransformação tendem a ser mais hidrossolúveis e, invariavelmente, apresentam menor toxicidade que o seu precursor. c) A biotransformação da aflatoxina B1 leva à formação de compostos 8,9-epóxidos, com a toxicidade superior à própria aflatoxina B1. d) O fígado é o principal órgão de biotransformação do organismo humano, mas não é o único. e) Após a biotransformação, o xenobiótico tende a ser excretado mais rapidamente do organismo. Resposta Biotransformação: Consequências: I. Alteração na toxicocinética; II. Alteração da toxicidade. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Benzeno Exposição aguda Exposição crônica Leucemia Depressão S.N.C. Fonte: Adaptado de: livro-texto. Ácido S-fenilmercaptúrico (SPMA) Hidroquinona p-benzoquinona o-benzoquinona 1,2,4-trihidroxibenzeno [O][O] OH OH OH OH OHOH DHDH OH OH OH OH OH OH OH DHDH CatecolFenol CYP2E1 CYP2E1 OH EH +H2O +H2O EH CYP2E1 [O] [O] Benzeno Epóxibenzenodiol NQO1 MPO OxepinoÓxido de benzeno t-t-muconaldeído Ácido t-t-mucônico (ttMA) NQO1 MPO Biotransformação: Fatores que alteram a biotransformação: Fator genético. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Fonte: Adaptado de: NEGRÃO, A. B. Variantes genéticas de risco para a dependência de crack/cocaína: estudo de associação do tipo gene candidato e epistasia. 2012. p. 28. Tese de Doutorado. Universidade de São Paulo. Ester metilecgonina Ester metilecgonina Cocaetileno Etanol Norcocaína CH3 CH3 Combustão COOCH3 COOCH3 COOCH3 CH3CH3 CH3 CH3 COOH3 ChE OH OH COOH COOH Carboxilesterases Ecgonina Citocromo P-450 Cocaína Biotransformação: Representação da biotransformação do álcool a aldeído, via álcool desidrogenase (ADH) e do aldeído a ácido carboxílico, via aldeído desidrogenase (ALDH). Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Fator genético Fonte: Adaptado de: livro-texto. ADH ALDH NAD+ NADH+ H+ NAD+ NADH + H++ H2O Biotransformação: Fatores que alteram a biotransformação: Estado nutricional; Gênero; Idade; Estado de saúde; Indução e inibição enzimática. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Fonte: Adaptado de: livro-texto. Ácido S-fenilmercaptúrico (SPMA) Hidroquinona p-benzoquinona o-benzoquinona 1,2,4-trihidroxibenzeno [O][O] OH OH OH OH OHOH DHDH OH OH OH OH OH OH OH DHDH CatecolFenol CYP2E1 CYP2E1 OH EH +H2O +H2O EH CYP2E1 [O] [O] Benzeno Epóxibenzenodiol NQO1 MPO OxepinoÓxido de benzeno t-t-muconaldeído Ácido t-t-mucônico (ttMA) NQO1 MPO O ácido hipúrico é um metabólito que indica a exposição à, (ao): a) Benzeno. b) Tolueno. c) Xileno. d) Anilina. e) Trinitrotolueno. Interatividade O ácido hipúrico é um metabólito que indica a exposição à, (ao): a) Benzeno. b) Tolueno. c) Xileno. d) Anilina. e) Trinitrotolueno. Resposta Interações químicas: Cuidado com a matemática! Efeito aditivo: Esse efeito ocorre quando duas ou mais substâncias químicas atuam, ao mesmo tempo, no mesmo organismo e o somatório de seus efeitos é igual à soma dos efeitos das substâncias químicas, caso agissem independentemente uma das outras. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Interações químicas: Efeito sinérgico: Nesse tipo de interação química, a intensidade dos efeitos, quando o organismo se expõe a duas ou mais substâncias químicas, ao mesmo tempo, é superior à soma dos efeitos que ocorreriam caso as duas ou mais substâncias químicas agissem independentemente. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Interações químicas: Efeito de potenciação ou potencialização: Nesse tipo de interação química, uma das substâncias químicas é inócua ao organismo humano, em uma determinada condição de exposição, ou seja, não é prejudicial, enquanto a outra substância química causa um dano ao organismo e a intensidade do efeito final é superior ao efeito, caso as substâncias agissem independentemente. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar Interações químicas: Efeito antagônico: Neste tipo de interação química, uma das substâncias químicas reduz os efeitos tóxicos de uma segunda substância química. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar O tetracloretode carbono (tetraclorometano, freon 10) é um líquido transparente, nas CNTP, que se volatiliza facilmente, havendo a liberação para o ambiente, na forma de gás. Não é uma substância de ocorrência natural: o objetivo de sua síntese fundamentou-se, por muito tempo, no uso em equipamentos de refrigeração e como um agente propelente, para os aerossóis. Também é um herbicida não seletivo, de contato. Assim: a) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares, em função da formação de radicais livres; classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito de potenciação. b) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares, em função da formação da enzima superóxido dismutase; classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito sinérgico. Interatividade c) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares, em função da formação da enzima superóxido dismutase; classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito de potenciação. d) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares, em função da formação da enzima superóxido dismutase; classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito aditivo. e) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de ácidos graxos em membranas celulares, em função da formação de radicais livres; classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito aditivo. Interatividade O tetracloreto de carbono (tetraclorometano, freon 10) é um líquido transparente, nas CNTP, que se volatiliza facilmente, havendo a liberação para o ambiente, na forma de gás. Não é uma substância de ocorrência natural: o objetivo de sua síntese fundamentou-se, por muito tempo, no uso em equipamentos de refrigeração e como um agente propelente, para os aerossóis. Também é um herbicida não seletivo, de contato. Assim: a) Sua toxicidade relaciona-se ao mecanismo bioquímico de peroxidação lipídica em membranas celulares, em função da formação de radicais livres; classicamente, ao associar-se com o isopropanol, leva a um efeito de potenciação. Resposta Alteração bioquímica precoce: Observe: monitorização biológica (MB) é a medida de uma substância química inalterada, produto de biotransformação ou alteração bioquímica precoce, presente no sangue, na urina, no suor, na saliva, no ar exalado ou em outra matriz biológica, capaz de estimar o risco de intoxicação quando se comparam os seus resultados com uma referência apropriada. O termo “alteração bioquímica precoce” está associado a toda alteração bioquímica que ocorre no organismo causado por uma substância química, mas que seja reversível e, ao mesmo tempo, possa auxiliar na prevenção da intoxicação. Homeostasia. Toxicologia e Análises Toxicológicas – Aula Complementar O bioindicador de efeito está relacionado aos efeitos precoces que ocorrem no organismo do trabalhador, após a exposição ao xenobiótico e a estratégia é avaliar esses efeitos no organismo, na avaliação de risco do trabalhador. A Acetilcolinesterase (AChE), o ácido Δ- aminolevulínico (Δ-ALA) e a metalotioneína são alterações bioquímicas precoces que indicam a exposição, respectivamente, de: a) Organofosforados, chumbo e metais. b) Organofosforados, metais e chumbo. c) Metais, organofosforados e chumbo. d) Metais, chumbo e organofosforados. e) Agentes metemoglobinizantes, chumbo e metais. Interatividade O bioindicador de efeito está relacionado aos efeitos precoces que ocorrem no organismo do trabalhador, após a exposição ao xenobiótico e a estratégia é avaliar esses efeitos no organismo, na avaliação de risco do trabalhador. A Acetilcolinesterase (AChE), o ácido Δ- aminolevulínico (Δ-ALA) e a metalotioneína são alterações bioquímicas precoces que indicam a exposição, respectivamente, de: a) Organofosforados, chumbo e metais. b) Organofosforados, metais e chumbo. c) Metais, organofosforados e chumbo. d) Metais, chumbo e organofosforados. e) Agentes metemoglobinizantes, chumbo e metais. Resposta ATÉ A PRÓXIMA!
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