Introdução a Farmacologia

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Gustavo Moreno T19
Aula 01: Introdução a Farmacologia:
(Clarissa)
Revisão farmacocinética e farmacodinâmica:
Farmacocinética: estudo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos.
Absorção – passagem do fármaco de seu local de administração até chegar na corrente sanguínea
Fatores interferentes: 
Via de administração 
Obs – VO (estômago → (Ph) → intestino → sistema porta → fígado → metabolização 1º passagem → Circulação sanguínea)
Obs – EV → passagem direta
Fármacos
Organismo
Formulação
Fatores ligados a via de administração:
Área da superfície absortiva
Circulação no local de administração
Obs – cada fármaco tem sua via própria de administração
Fatores ligada ao fármacos:
Peso molecular e conformação estrutural
Coeficiente de participação e lipo/hidrossolubilidade
Grau de ionização (relação entre pka do fármaco e pH do compartimento de absorção)
	
	pH ácido
	pH básico
	Ácido
	Não ionizado (absorção)
	Ionizado (não absorvido)
	Básico
	Ionizado (não absorvido)
	Não ionizado (absorção)
Fatores ligado ao organismo:
Superfície de absorção 
Fluxo sanguíneo local
pH do comportamento de absorção
Taxa de esvaziamento gástrico
Motilidade gastrointestinal
Patologia
Fatores ligados a formulação:
Variáveis de fabricação
Adjuvantes farmacotécnico
Envelhecimento do produto
             ⇒
Tempo de desintegração / Velocidade de dissolução
Biodisponibilidade:
Fração do fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica logo depois da administração por qualquer via
(Quanto de fármaco que realmente alcança a via)
A única via que oferece biodisponibilidade de 100% é a EV (via endovenosa)
Exp → Se 100 mg de um fármaco spa adm VO, e 70 mg desse são absorvidas inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 70%)
Fatores que influenciam na biodisponibilidade:
Solubilidade do fármaco
Natureza da formulação do fármaco
Instabilidade química – pH gástrico, inativação enzimática
Metabolismo de primeira passagem
Metabolismo de primeira passagem:
Fenômeno pelo qual a quantidade de um fármaco que atinge a circulação sistêmica é significante reduzida devido ao extenso metabolismo
Implicações:
Dose maior quanto o fármaco é administrado por VO, em relação a outras vias
Imprevisibilidade da dose requerida → variação individual
Obs: Variações na terapêutica com o mesmo fármaco com diferentes pacientes – devido ao metabolismo!!
Distribuição:
Refere-se ao suprimento de fármacos aos tecidos; a passagem do fármaco de um compartimento corporal para outro (ocorre com moléculas livres)
Fatores que influenciam a distribuição das drogas:
-Permeabilidade capilar e barreiras fisiológicas (capilares)
-Taxa de perfusão local (“quanto mais perfundido - mais fármaco vai”)
-Ligação da droga a proteína plasmáticas ("lipossolúveis → ligam a proteínas albumina e glicoproteínas")
-Acúmulo seletivo das drogas nos tecidos (“constituintes teciduais –  tetraciclinas [antibiótico: tuberculose, brucelose, clamídias], tendem a depositar em tecidos ricos em cálcios [dentes e ossos], pois tem afinidade ao cálcio, pode levar efeitos tóxico ao organismo (evitar em crianças menores de 8 anos → malformação))"
Biotransformação:
Modificação química de um fármaco por um organismo vivo
Droga ativa → metabólico ativo (fluoxetina), metabólico inativo, metabólico tóxico (paracetamol – reagem a hepatócitos [cuidar para não passar de >3 gramas - danoso])
Droga inativa → metabólico ativo (pró fármacos - exp: enalapril [inibidor da ECA - angiotensina II], metabólico inativo, metabólico tóxico
Alguns fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos:
Biotransformação:
Ocorre em 2 fases
	
	Fase 1
	Fase 2
	Droga
	→
	Conjugado →
	Droga 
	Metabólicos com atividade modificada →
	Conjugado →
	Droga
	→
	→
	Lipofílico
	→
	→                     Hidrofílico 
Principal responsável pela biotransformação → citocromo P450**
Presente no fígado
Metabolismo de esteróides e xenobióticos
74 famílias de genes CYP (Isoenzimas – sistema enzimático do citocromo p450)
Fármacos CYP1*, CYP2* e CYP3* (principais responsáveis pela metabolização dos fármacos)
Fatores que interferem na biotransformação:
-Espécie
-Idade
-Sexo (biotransformação é maior no sexo masculino)
-Estados patológicos (hepatopatias → biotransformação comprometida)
-Polimorfismos genéticos (variedade a resposta com o mesmo fármaco em população distintas; Exp: IECA tem resposta terapêutica diferente na população negra)
-Indutores / inibidores enzimáticos (indutores → indução das enzimas, no sentido do aumento da quantidade, logo aumento da atividade das mesma; Inibidores → provocam a diminuição das atividades das enzimas Citocromo P450)
Indutores e inibidores enzimáticos:
Indução enzimática: aumento na quantidade de CYP (rifampicina, etanol, carbamazepina)
Aumenta a biotransformação ⇒ aumenta a produção dos metabólicos e diminui as concentrações plasmáticas ⇒ diminui ou aumenta efeitos farmacológicos / tóxicos (metabólicos inativos x ativos)
Inibição enzimática: diminuição na atividade da CYP (neostigmina, cimetidina, cetoconazol)
Diminui a biotransformação ⇒ diminui a produção dos metabólicos e aumenta as concentrações plasmáticas ⇒ aumenta ou diminui efeitos farmacológicos/tóxicos (metabólicos inativos x ativos)
Exemplos de fármacos que induzem as enzimas metabolizadoras de fármacos:
	Fármacos que induzem a ação das enzimas:
	Fármacos com o metabolismo alterado:
	Fenobarbital
Rifampicina
Griseofulvina                                       ⇒
Fenitoína
Etanol carbamazepina
	Varfarina
Contraceptivos orais
Corticosteróides
Ciclosporina
Eliminação:
Remoção do fármaco do organismo, podendo ser o fármaco inalterado (sem sofrer metabolismo) ou eliminação de seu metabólico.
Vias de eliminação:
Rins (principal via de excreção. Se têm queda da função renal, pode-se reduzir a dose e aumentar o espaçamento entre elas, mas no caso de comprometimento importante, são contraindicados esses fármacos.
Bile
Fezes
Pulmões (substâncias voláteis)
Secreções – lágrimas, suor, saliva, leite;
Obs – eliminação hepática vai para o ducto biliar e intestino delgado
Obs – eliminação renal vai para a urina
Fatores que influenciam a eliminação das drogas:
Renal:
Concentração de proteínas plasmáticas e taxa de ligação 
Volemia – desidratação, choque hipovolêmico
Pressão sanguínea
pH e grau de ionização
Influência do pH urinário na eliminação renal de fármacos
Farmacocinética clínica:
Os quatro parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são os seguintes: biodisponibilidade, volume de distribuição, depuração e meia vida de eliminação.
Volume de distribuição:
O volume de distribuição (Vd) correlaciona a quantidade de fármaco no corpo à concentração do fármaco (C s/p) no sangue ou no plasma:
É uma medida extremamente eficiente para determinar a quantidade total de um fármaco no organismo.
Sabendo-se o Vd de um fármaco, e sua concentração sanguínea, é possível determinar a concentração do fármaco em todo o organismo
                                               QFC = C s/p . Vd
Fármacos com Vd elevados → aumento da concentração extravascular (exp: aumento lipossolubilidade – tecido adiposo)
Fármacos com Vd menores → aumento da concentração no compartimento vascular
Fármacos Vd = 42L → distribuição pelo organismo todo
Obs – volume de distribuição ⇒ ideia de quantidade total do fármaco no organismo
Depuração ou Clearance (CL):
Clearance é um parâmetro farmacocinético usado para descrever a eficiência da eliminação de um fármaco do organismo
Mais especificamente, clearance é definido como o volume de sangue a partir do qual o fármaco pode ser completamente removido do organismo por unidade de tempo (ml/min/kg)
O clearance será determinado quando atingirmos um equilíbrio entre a velocidade de administração e a velocidade e eliminação de um fármaco
Quando a depuração for constante, a taxa de eliminação de um fármaco será diretamente proporcional a sua concentração no organismo
Tempo de meia vida:
T1/2: Tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no organismose reduza À metade em um dado instante
A cada intervalo de meia vida,o fármaco decai 50%
Janela Terapêutica:
Faixa de concentrações do fármaco que produzem eficácia terapêutica com efeitos tóxicos mínimos
Farmacocinética / dinâmica
Cálculo da meia vida:
Obs: ↑K: ↓T1/2  /////  ↓K: ↑T1/2
Fármacos lipossolúveis: ↓K: ↑T1/2
Tempo de meia vida e estado de equilíbrio: o estado reflete um valor constante obtido em relação a taxa de administração e a depuração de um fármaco após múltiplas doses
Estado de equilíbrio:
Tempo para atingir o platô – cinética de 1ª ordem: 4-6 Tempos 1/2 **
Esquemas de doses repetidas → orienta o regime posológico
“Determina o horário do medicamento”
Uso irregular do medicamento → respeitar posologia é fundamental
Farmacodinâmica:
Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação ⇒ refere-se aos efeitos de um fármaco no organismo
Relação entre efeito produzido e quantidade administrada do fármaco
Alvos moleculares / farmacológicos:
As moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica
Corpora non agunt nisi fixata:
Um fármaco não agira, a menos que esteja ligado
Macro molécula – (ou complexo macromolecular) – com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular
Ação depende da interação (alteração conformacional)
Fármaco x Alvo molecular (receptor)
F + R ←→ RF ⇒ Resposta biológica
Ligantes:
Agonista – ativam o alvo molecular
Antagonistas – ligam no alvo molecular sem causar ativação e bloqueiam a ação dos agonistas
Obs – agonista parcial: serve como antagonista competitivo reversível para um agonista pleno, deslocando a curva dose/resposta para a direita, pois é necessário que a dose do agonista pleno seja maior para se ter a mesma resposta/compensar.
Alvos moleculares/ farmacológicos:
Proteínas alvo para a ligação das drogas:
-Canais iônicos (cada canal é seletivo para determinados íons devido ao tamanho do seu poro e natureza do seu revestimento. Muitos fármacos atuam de forma direta ou indiretamente , assim, influenciando a concentração do cálcio intracelular, canais, fatores de transcrição, proteínas das vesículas de armazenamento contráteis)
-Receptores – metabotrópicos / nucleares / tirosina-quinase
-Enzimas (fármacos podem agir por inibição direta da atividade enzimática, como os AINES e IECAs. Mas, podem agir como falsos substratos, como no casos das estáticos e 5-FU, que sofrem ação da enzima, mas geram metabólico diferente, competindo com o verdadeiro substrato enzimático)
-Transportadores (fármacos inibem/bloqueiam o transporte, como os diuréticos, ISRS)
Índice terapêutico:
Relação entre efeitos terapêuticos e efeitos adversos
Efeito terapêutico → consequência da ação farmacológica, observável ou que pode se mensurar.
IT = DL50 / ED50
Quanto maior o IT, mais seguro é o medicamento, pois a diferença de uma ED50 para um Dl 50 é maior.
Dose letal (DL50) – dose capaz de causar 50% de mortalidade na população em estudo
Dose eficaz mediana (ED50) – dose do fármaco necessária para produzir determinado efeito em 50% da população
Índice terapêutico: