Manual Basico de Farmacologia - CARLOS HERRERO CARCEDO

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MANUAL BÁSICO
DE
FARMACOLOGIA
Carlos Herrero Carcedo
carlosherrerocarcedo.com
1
Para minha rainha por estar sempre ao meu lado.
2
MANUAL BÁSICO
DE
FARMACOLOGIA
2ª Edição. Ano 2018
Carlos Herrero Carcedo
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"Há homens que lutam um dia e são bons.
Há outros que lutam um ano e são melhores.
Há os que lutam muitos anos e são muito bons.
Mas há os que lutam toda a vida: esses são os imprescindíveis”.
Bertolt Brecht
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Índice
SEÇÃO 1: MEDIADORES QUÍMICOS
1) SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO................ ................17
1. Anatomia e fisiologia básicas
2. Sistemas de neurotransmissão
3. Principais efeitos do sistema nervoso autônomo
4. Modulação pré-sináptica e pós-sináptica
2) TRANSMISSÃO COLINÉRGICA.................... .................20
1. Ações da acetilcolina
2. Receptores colinérgicos
3. Agonistas muscarínicos (parassimpaticomiméticos)
4. Antagonistas muscarínicos (parassimpaticolíticos)
5. Drogas que influenciam os gânglios autônomos
6. Bloqueadores neuromusculares
7. Drogas de ação pré-sináptica
8. Medicamentos inibidores da colinesterase
3) TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA.................. ..........27
1. Catecolaminas e receptores adrenérgicos
2. Síntese, armazenamento e liberação de noradrenalina
3. Recaptação e degradação de catecolaminas
4. Drogas que atuam sobre os receptores adrenérgicos
5. Drogas que atuam sobre os neurônios noradrenérgicos
4) FARMACOLOGIA DOS MEDIADORES
5-HIDROXITRIPTAMINA E PURINAS............... ............36
1. Localização, biossíntese e degradação da 5-HT
2. Efeitos farmacológicos
3. Drogas que atuam sobre os receptores de 5-HT
4. Medicamentos anti-enxaqueca
5. Purinas como mediadores
5) INFLAMAÇÃO E RESPOSTA IMUNITÁRIA... ...............40
1. Reação inflamatória aguda
2. Resposta imunitária inata (não específica)
3. Resposta imunitária adaptativa (específica)
4. Mediadores da inflamação e reações imunitárias
5
6) ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES.............. 46
1. Características gerais
2. Reações adversas
3. Salicilatos
4. Paraaminofenóis
5. Pirazolonas
6. Derivados do ácido propiônico
7. Derivados do ácido acético
8. Oxicams
9. Derivados do ácido antranílico
10. Outros AINE
11. Medicamentos seletivos para a COX-2 (coxib)
7) ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES.. 57
1. Anti-histamínicos H1
2. Tratamento de gota e hiperuricemia
3. Drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARD)
8) MEDIADORES PEPTÍDICOS E PROTÉICOS.............. ..65
1. Tipos de mediadores peptídicos
2. Síntese e secreção de peptídeos
3. Antagonistas peptídicos
4. Peptídeos e proteínas. Tratamento farmacológico
SEÇÃO 2: SISTEMA NERVOSO CENTRAL
9) NEUROTRANSMISSÃO E AÇÃO FARMACOLÓGICA
NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL............. ...............70
1. Introdução
2. Aminoácidos transmissores/excitadores no SNC
3. Aminoácidos transmissores/inibidores no SNC
4. Noradrenalina
5. Dopamina
6. 5-hidroxitriptamina (serotonina)
7. Acetilcolina
8. Purinas
9. Histamina
10. Melatonina
11. Óxido Nítrico
12. Mediadores lipídicos
6
10) DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS............ ............78
1. Neurotoxicidade e mecanismos de morte neuronal
2. Acidente vascular cerebral (AVC)
3. Doença de Alzheimer
4. Doença de Parkinson
11) ANESTÉSICOS GERAIS................................... ..............85
1. Introdução
2. Mecanismo de ação dos anestésicos
3. Efeitos nos sistemas nervoso, cardiovascular e respiratório
4. Anestésicos gerais por inalação
5. Anestésicos gerais por via intravenosa
12) ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS................................. ...90
1. Definição de ansiedade e insônia
2. Benzodiazepinas
3. Buspirona
4. Outros ansiolíticos e hipnóticos
13) ANTIDEPRESSIVOS.................................................... ....97
1. Natureza da depressão
2. Mecanismos patogênicos da depressão
3. Tipos de antidepressivos
4. Antidepressivos tricíclicos
5. Outros inibidores não seletivos da recaptação de NA e 5-HT
6. Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT (SSRI)
7. Inibidores seletivos da recaptação de NA
8. Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)
9. Bloqueadores de receptores, antagonistas não seletivos
10. Medicamentos anti-maníacos
14) ANTIPSICÓTICOS..................................................... .....107
1. Natureza da esquizofrenia
2. Mecanismos patogênicos da esquizofrenia
3. Classificação dos antipsicóticos
4. Efeitos farmacológicos e reações adversas gerais
5. Propriedades diferenciais e aplicações dos antipsicóticos de
primeira e segunda geração
15) ANTIEPILÉPTICOS.................. ......................................114
1. Natureza e tipos de epilepsia
2. Bases fisiopatológicas da epilepsia
7
3. Mecanismos de ação dos antiepilépticos
4. Principais drogas antiepilépticas
5. Escolha de um antiepiléptico
6. Descrição dos anticonvulsivantes mais utilizados
16) ANALGÉSICOS OPIÁCEOS.......................... ..............123
1. A dor
2. Drogas de morfina
3. Receptores opióides
4. Agonistas e antagonistas
5. Ações farmacológicas
6. Tolerância e dependência
7. Características farmacocinéticas
8. Analgésicos opiáceos
17) ANESTÉSICOS LOCAIS............................ ..................130
1. Características físico-químicas
2. Mecanismo de ação
3. Características farmacocinéticas
4. Reações adversas
5. Propriedades dos anestésicos locais
SEÇÃO 3: AÇÕES E PROPRIEDADES DAS DROGAS
QUE ATUAM NOS PRINCIPAIS SISTEMAS
ORGÂNICOS
18) CORAÇÃO....................................................... ..............135
1. Freqüência e ritmos cardíacos
2. Contração cardíaca
3. Fluxo sanguíneo coronário
4. Regulação autonômica do coração
5. Peptídeos natriuréticos cardíacos
6. Doença isquêmica do coração
19) MEDICAMENTOS ANTIARRÍTMICOS................ .....142
1. Classificação e mecanismos de ação
2. Quinidina, procainamida e disopiramida (classe Ia)
3. Lidocaína e mexiletina (classe Ib)
4. Propafenona e flecainida (classe Ic)
5. Beta-bloqueadores (classe II)
8
6. Amiodarona e sotalol (classe III)
7. Verapamil e diltiazem (classe IV)
8. Adenosina
9. Digoxina
10. Outros antiarrítmicos
20) DROGAS QUE AUMENTAM A CONTRAÇÃO
MIOCÁRDICA...................................................... .........147
1. Características químicas dos glicosídeos digitálicos
2. Mecanismo de ação da digoxina
3. Efeitos cardiovasculares da digoxina
4. Propriedades farmacocinéticas e intoxicação digitálica
5. Aplicações terapêuticas da digoxina
6. Outros medicamentos inotrópicos positivos
21) DROGAS ANTIANGINOSAS....................... ...............152
1. Angina
2. Nitratos orgânicos
3. Bloqueadores β-adrenérgicos
4. Bloqueadores dos canais de cálcio
5. Outros antianginosos
22) SISTEMA VASCULAR E DROGAS
VASOATIVAS....................................................... ..............156
1. Os vasos sanguíneos
2. Endotélio vascular
3. Sistema renina-angiotensina
4. Drogas vasoconstritoras
5. Drogas vasodilatadoras de ação direta
6. Drogas vasodilatadoras de ação indireta
23) FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA............................................................... ...........162
1. Conceitos fundamentais
2. Aumento da excreção de sal e água
3. Inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona
4. Beta-bloqueadores na insuficiência cardíaca
5. Inibição do hormônio antidiurético
6. Relaxamento do músculo liso vascular
7. Aumento da força de contração cardíaca
8. Vasodilatadores
9
24) ANTI-HIPERTENSIVOS........................................ ......167
1. Hipertensão arterial (HBP)
2. Classificação dos medicamentos anti-hipertensivos
3. Diuréticos
4.Beta-bloqueadores adrenérgicos
5. Bloqueadores α1-adrenérgicos
6. Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA)
7. Antagonistas dos receptores da angiotensina II (sartanes)
8. Bloqueadores dos canais de cálcio
9. Inibidores da ação simpática de ação central
10. Vasodilatadores diretos
11. Outros medicamentos anti-hipertensivos
12. Escolha do medicamento anti-hipertensivo
25) PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS D OS
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO, IECA E
BETA-BLOQUEADORES.................................. ................176
1. Bloqueadores dos canais de cálcio
2. IECA
3. Beta-bloqueadores
26) RIM.................................................................... ............182
1. Estrutura e função do néfron
2. Diuréticos de alça
3. Tiazidas
4. Diuréticos poupadores de potássio
5. Inibidores da anidrase carbônica
6. Diuréticos osmóticos
7. Aplicações terapêuticas
27) ATEROSCLEROSE E DROGAS
HIPOLIPEMIANTES.......................................................... .190
1. Doença ateromatosa
2. Lipoproteínas
3. Estatinas
4. Fibratos
5. Drogas hipolipemiantes que inibem a absorção de colesterol
6. Ácido nicotínico e derivados
7. Outras drogas hipolipemiantes
10
28) FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA E
TROMBOSE............................ ..............................................197
1. Introdução
2. Farmacologia da função plaquetária
3. Farmacologia da coagulação
4. Farmacologia da fibrinólise
29) APARELHO RESPIRATÓRIO............................ ...........207
1. Regulação da respiração
2. Asma brônquica
3. Medicamentos anti-asmáticos
4. Agonistas dos receptores β2-adrenérgicos
5. Xantinas
6. Anticolinérgicos
7. Antagonistas dos receptores de cisteinil-leucotrienos
8. Anti-histamínicos H1
9. Glicocorticóides
10. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
11. Tosse
12. Hipertensão pulmonar
13. Surfactantes pulmonares
30) APARELHO DIGESTIVO........................... ....................218
1. Controle neuronal e hormonal
2. Secreção gástrica
3. Antiácidos
4. Antagonistas do receptor H2 da histamina
5. Inibidores da bomba de prótons
6. Outras drogas que inibem a secreção de ácido gástrico
7. Erradicação da infecção por Helicobacter pylori
8. Drogas protetoras da mucosa
9. Farmacologia de vômito
10. Medicamentos procinéticos
11. Laxantes
12. Medicamentos antidiarréicos
13. Farmacologia da doença inflamatória intestinal crônica
14. Farmacologia da secreção biliar
31) TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS.... .........233
1. Hormônios das ilhotas pancreáticas
2. Diabetes Mellitus
3. Insulinas
11
4. Sulfoniluréias
5. Biguanidas
6. Tiazolidinedionas (glitazonas)
7. Outros antidiabéticos orais
8. Adjuvantes de insulina
32) GLÂNDULA PITUITÁRIA E CÓRTEX
ADRENAL............ ............................................................... .243
1. Hipófise anterior (adeno-hipófise)
2. Corticoliberina (CRH) e corticotropina (ACTH)
3. Tireoliberina (TRH) e tireotropina (TSH)
4. Somatoliberina (GHRH), somatostatina (GHRIH) e somatotropina
(GH)
5. Prolactina
6. Hipófise posterior (neuro-hipófise)
7. Córtex adrenal
8. Glicocorticóides
9. Mineralocorticóides
33) TIREÓIDE................................................................... ...254
1. Hormônios tireoidianos
2. Anomalias da função tireoidiana
3. Farmacologia do hipertireoidismo
4. Farmacologia do hipotireoidismo
34) METABOLISMO ÓSSEO......................................... ....260
1. Remodelação óssea
2. Doenças ósseas
3. Bisfosfonatos
4. Raloxifeno
5. Hormônio da paratireoide (PTH)
6. Ranelato de estrôncio
7. Calcitonina
8. Preparações de vitamina D
9. Sais de cálcio
10. Outros compostos
35) APARELHO REPRODUTOR...... .................................268
1. Controle hormonal do sistema reprodutor feminino
2. Estrogênios
3. Moduladores seletivos dos receptores estrogênicos
4. Progestágenos
12
5. Antiprogestágenos
6. Controle hormonal do aparelho reprodutor masculino
7. Andrógenos
8. Antiandrógenos
9. Inibidores da aromatase
10. Secreção com influência gonadal
11. Contraceptivos orais
12. Útero
13. Disfunção erétil
SEÇÃO 4: FARMACOLOGIA DE DOENÇAS
INFECCIOSAS E CÂNCER
36) BASES MOLECULARES DA QUIMIOTERAPIA.. .....286
1. Introdução
2. Reações bioquímicas como possíveis alvos
3. Resistência bacteriana aos antibióticos
4. Mecanismos bioquímicos da resistência aos antibióticos
37) ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS.............................. ..293
1. Penicilinas
2. Cefalosporinas
3. Outros antibióticos β-lactâmicos
38) ANTIBIÓTICOS AMINOGLICOSÍDEOS,
MACROLÍDEOS E GLICOPEPTÍDEOS .......... ...................301
1. Aminoglicosídeos
2. Macrolídeos
3. Antibióticos glicopeptídeos
4. Outras alternativas às infecções por germes Gram positivos
39) TETRACICLINAS, CLORANFENICOL,
LINCOSAMIDAS E OUTROS ANTIBIÓTICOS.............. ...309
1. Tetraciclinas
2. Cloranfenicol
3. Lincosamidas
4. Outros antibióticos
13
40) QUINOLONAS, SULFONAMIDAS, TRIMETOPRIM,
COTRIMOXAZOL E NITROFURANTOÍNA...... ..............317
1. Quinolonas
2. Sulfonamidas
3. Trimetoprim
4. Cotrimoxazol
5. Nitrofurantoína
41) ANTIMICOBACTERIANOS..................... ...................326
1. Quimioterapia antituberculose
2. Quimioterapia anti-lepra
42) ANTIVIRAIS................................................... ..............332
1. Vírus patogênicos
2. Inibidores nucleósidos da transcriptase reversa
3. Inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa
4. Inibidores de protease
5. Inibidores da DNA polimerase viral
6. Inibidores da ligação do HIV nas células do hospedeiro
7. Inibidores da neuraminidase e inibidores do desmantelamento da
cobertura viral
8. Medicamentos biológicos e imunomoduladores
9. Tratamento combinado do HIV
43) ANTIFÚNGICOS.......................................... .................342
1. Infecções fúngicas
2. Antibióticos antifúngicos
3. Antifúngicos sintéticos
44) DROGAS ANTIPARASITÁRIAS............... ..................349
1. Principais infecções por protozoários
2. Amebíase
3. Tripanossomíase
4. Leishmaniose
5. Outras infecções por protozoários flagelados
6. Malária
7. Toxoplasmose
8. Pneumocistose
9. Principais infecções por helmintos
10. Benzoimidazóis
11. Praziquantel
14
12. Niclosamida
13. Outros anti-helmínticos
45) QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA. ................. ....360
1. Célula cancerosa
2. Drogas alquilantes e compostos relacionados
3. Medicamentos antimetabólitos
4. Antibióticos citotóxicos
5. Derivados de plantas
6. Hormônios
7. Antagonistas hormonais
8. Outras drogas antineoplásicas
9. Estratégias futuras
15
SEÇÃO
1
16
SISTEMA NERVOSO
1
AUTÔNOMO
1. ANATOMIA E FISIOLOGIA BÁSICA.
O sistema nervoso periférico possui os seguintes elementos:
• Sistema nervoso autônomo.
• Nervos eferentes somáticos que inervam o músculo esquelético.
• Nervos aferentes somáticos e viscerais.
O sistema nervoso autônomo é constituído morfologicamente por:
a) O sistema nervoso simpático, cujos centros nervosos estão
localizados no corno intermediolateral da medula espinal a partir de
onde saem as eferências simpáticas ou fibras pré-ganglionares para
os gânglios pré-vertebrais e paravertebrais simpáticos para
finalmente inervar os órgãos e tecidos as fibras pós-ganglionares de
longo alcance.
b) O sistema nervoso parassimpático, cujos nervos emergem de
duas regiões: os nervos cranianos III, VII, IX e X e os segmentos 2,
3 e 4 da medula sacral. As fibras eferentes pré-ganglionares são
longas e os gânglios parassimpáticos são geralmente localizados
perto ou dentro do órgão efetor inervado pelas fibras pós-
ganglionares.
c) O sistema nervoso entérico, que consiste em neurônios
localizados em plexos intramurais do tracto intestinal, pode agir por
conta própria para controlar as funções motoras e secretoras do
intestino, mas recebe aferências a partir dos sistemas simpático e
parassimpático.
O sistema nervoso autônomo, inconscientemente, regula muitas
funções
viscerais: metabolismo energético,contração e relaxamento da
musculatura lisa vascular e visceral, frequência cardíaca,
secreções...
A principal diferença entre as vias eferentes autônomas e somáticas
é que as vias autônomas têm dois neurônios em série, e as vias
somáticas só um neurónio motor que liga o SNC com a fibra do
músculo esquelético.
17
2. SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSÃO.
Todas as fibras motoras que saem do sistema nervoso central, ou
seja, todas as fibras pré-ganglionares simpáticas e parassimpáticas,
liberam o neurotransmissor acetilcolina, que age nos receptores
colinérgicos nicotínicos.
Todas as fibras pós-ganglionares parassimpáticas liberam
acetilcolina, que realiza a transmissão por interação com
receptores colinérgicos muscarínicos.
A maioria das fibras pós-ganglionares simpáticas libera
noradrenalina, que atua nos receptores adrenérgicos α ou β. A
exceção são as glândulas sudoríparas, onde a acetilcolina atua nos
receptores colinérgicos muscarínicos.
3. PRINCIPAIS EFEITOS DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO.
EFEITO SIMPÁTICO
EFEITO PARASSIMPÁTICO
ÓRGÃO
(ADRENÉRGICO)
(COLINÉRGICO)
CORAÇÃO
Nodo sinusal
↑ frequência cardíaca (β1)
↓ frequência cardíaca
Aurícula
↑ contratilidade (β1)
↓ contratilidade
Nó
↑ automaticidade e
↓ velocidade de condução e
atrioventricular
velocidade de condução (β1)
bloqueio AV
↑
automaticidade, contratilidade e
Ventrículo
sem efeito
velocidade de condução (β1)
ARTERÍOLAS
constrição (α)
sem efeito
Coronárias
Músculo
dilatação (β2)
sem efeito
Vísceras, pele e
constrição (α)
sem efeito
membranas mucosas
Glândulas salivares
constrição (α)
dilatação
Renais
constrição (α)
sem efeito
Tecido erétil
constrição (α)
dilatação
VEIAS
constrição (α) / dilatação (β2)
sem efeito
VÍSCERAS
broncodilatação (β
broncoconstrição e ↑ secreção
Brônquios
2)
↓ motilidade,
↑ motilidade, dilatação de esfíncteres e
Tubo digestivo
contração de esfíncteres (α1)
estimulação da secreção
relaxamento (β
contração (detrusor) e relaxamento do
Bexiga
2), contração do
esfíncter (α1) (retenção urinária)
esfíncter (incontinência urinária)
ÓRGÃOS
SEXUAIS
ejaculação (α1)
ereção
MASCULINOS
OLHO
Aluno
dilatação (midríase)
contração (miose)
Músculo ciliar
relaxamento leve
contração
18
PELE
(EFEITO SIMPÁTICO)
(EFEITO PARASSIMPÁTICO)
Músculo pilomotor
pilo-ereção (α1)
sem efeito
Glândulas sudoríparas
secreção localizada (α1)
secreção generalizada
Glândulas lacrimais e
sem efeito
secreção
nasofaríngeas
Glândulas salivares
secreção
secreção
Os sistemas nervosos simpático e parassimpático exercem efeitos
opostos no controle da freqüência cardíaca, no músculo liso
gastrointestinal..., mas não em outras situações como a secreção
das glândulas salivares.
A atividade simpática é aumentada em casos extremos de estresse
(luta, fuga...), aumentando a freqüência e a contratilidade cardíaca,
enquanto a atividade parassimpática predomina durante o repouso.
Ambas exercem um controle fisiológico contínuo de órgãos e
processos metabólicos em condições usuais.
4. MODULAÇÃO PRÉ-SINÁPTICA E PÓS-SINÁPTICA.
A base da resposta efetora está na interação com os receptores
pós-sinápticos, embora a interação com os receptores pré-
sinápticos também seja importante e pode causar uma modulação
positiva ou negativa sobre a atividade do neurónio.
Os efeitos opostos dos sistemas simpático e parassimpático não se
devem apenas aos efeitos opostos dos dois neurotransmissores,
mas também à inibição da liberação de acetilcolina exercida pela
noradrenalina agindo sobre as terminações parassimpáticas ou à
inibição da liberação de noradrenalina pela acetilcolina. O
antagonista de um dos dois sistemas, adrenérgico (simpático) ou
colinérgico (parassimpático), favorecerá a expressão do outro no
órgão que recebe a inervação dos dois sistemas com ações
opostas.
Existem drogas que atuam seletivamente como agonistas ou
antagonistas nos receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos dos
sistemas noradrenérgico e colinérgico.
As terminações colinérgicas e noradrenérgicas respondem à
acetilcolina e noradrenalina, bem como a outras substâncias
liberadas como cotransmissores, sintetizadas e armazenadas nos
neurônios do sistema nervoso autônomo que estão localizados no
sistema nervoso central e nos gânglios. Se mais de um
neurotransmissor ou neuromodulador são liberados em conjunto,
cada um dos quais interage com receptores específicos, o efeito
obtido é o resultado das ações de cada um deles em seus
receptores pré-sinápticos ou pós-sinápticos.
Os cotransmissores mais proeminentes são o óxido nítrico e o
peptídeo intestinal vasoativo (parassimpáticos), o ATP e o
neuropeptídeo Y (simpáticos).
Além destes, há muitas outras substâncias: prostaglandinas,
adenosina, dopamina, GABA, 5-hidroxitriptamina, peptídeos
opióides, endocanabinóides...
Os mediadores químicos agem diretamente como
neurotransmissores e podem também regular a liberação pré-
sináptica do transmissor e a excitabilidade neuronal (ambas as
ações são exemplos de neuromodulação em que o mediador
químico aumenta ou diminui a eficácia da transmissão sináptica sem
participar diretamente como transmissor).
19
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
2
1. AÇÕES DA ACETILCOLINA.
As ações muscarínicas da acetilcolina (ACh) são devidas à sua
liberação nas terminações parassimpáticas pós-ganglionares com
duas exceções:
1. ACh reduz a pressão arterial indiretamente por meio de
vasodilatação generalizada, embora a maioria dos vasos
sanguíneos não tenha inervação parassimpática. ACh age nas
células endoteliais vasculares através da liberação de óxido nítrico,
sendo este responsável pelo relaxamento da musculatura lisa.
2. ACh estimula a secreção das glândulas sudoríparas inervadas
por fibras colinérgicas simpáticas.
Os efeitos muscarínicos produzidos por uma dose pequena ou
média de ACh (diminuição da pressão sanguínea, desaceleração do
coração...) são cancelados após a administração de uma pequena
dose de atropina (antagonista muscarínico). Uma dose mais
elevada de ACh, ainda sob a influência da atropina, induziria um
aumento na pressão sanguínea por estimulação dos gânglios
simpáticos (vasoconstrição), seguido de um aumento secundário
pela liberação de adrenalina na glândula adrenal (efeitos nicotínicos
muito semelhantes aos produzidos pela nicotina).
2. RECEPTORES COLINÉRGICOS.
Os receptores colinérgicos são de dois tipos:
a) Nicotínicos (receptores nicotínicos de ACh ou nAChR): são parte
de um canal iônico cuja abertura eles controlam. Existem três
subtipos:
- aqueles encontrados na junção neuromuscular esquelética.
- aqueles da membrana celular ganglionar.
- aqueles do SNC (muitas regiões do cérebro).
b) Muscarínicos (receptores muscarínicos de ACh ou mAChR):
associados a proteínas G. Existem cinco subtipos: M1 (nervosos),
M2 (cardíacos), M3 (glandulares /
músculo liso), M4 (SNC), M5 (SNC: localizados na substância negra
mesencefálica, glândulas salivares e músculo ciliar).
20
3. AGONISTAS MUSCARÍNICOS (Parassimpaticomiméticos).
a) Medicamentos.
Entre os ésteres da colina, temos acetilcolina, metacolina,
carbacol e betanecol. Como alcalóides naturais muscarina,
arecolina e pilocarpina e de síntese oxotremorina e xanomelina.
b) Efeitos.
- Redução da frequência cardíaca e da velocidade de condução,
redução da força de contracção cardíaca (auricular), diminuição do
débito cardíaco, diminuição notável da pressão arterial, dilatação
arteriolar (mediada pelo óxido nítrico).
- Aumento da atividade secretora e peristáltica do trato digestivo e
relaxamento esfincteriano (aparecem diarréia e dores cólicas).
- Favorecendo a micção, contraindo seletivamente o detrusor e
relaxando o esfíncter da bexiga.
- Broncoconstrição aguda e aumento da secreção.
- Miose. A ativação do músculo constritor da pupila reduz a pressão
intraocular (secundária ao glaucoma), uma vez que facilita a
drenagem do humor aquoso que é interrompido quando a pupila se
dilata.
- Estimulação da secreção glandular (sudorese, salivação e
lacrimação).
c) Aplicaçõesclínicas.
O cloreto de betanecol é usado na retenção urinária (incluindo
após a cirurgia), retenção gástrica e distensão abdominal pós-
operatória.
O cloridrato de pilocarpina seria indicado no tratamento da
xerostomia (boca seca) alertando para uma possível diminuição da
acuidade visual. Como um efeito colateral provoca sudorese
profusa. Este miótico também é usado no glaucoma crônico e
agudo.
4. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS (Parassimpaticolíticos).
a) Medicamentos.
A atropina e a hioscina (escopolamina) são alcaloides naturais
que atravessam a barreira hematoencefálica. O metonitrato de
atropina tem efeitos periféricos semelhantes à atropina, mas
carece de ação central (exclusão do cérebro).
O brometo de ipratrópio é utilizado por inalação, ciclopentolato,
homatropina e tropicamida por via oftálmica.
Como antagonistas seletivos, temos: pirenzepina e telenzepina
(M1), tripitamina (M2) e oxibutinina, tolterodina, tróspio,
solifenacina e darifenacina (M3).
21
b) Efeitos.
- Redução intensa da secreção salivar (boca seca). Eles inibem as
glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e sudoríparas.
- Eles produzem dilatação pupilar ou midríase (parar de responder à
luz) e paralisação da acomodação ou cicloplegia devido ao
relaxamento do músculo ciliar, impedindo a visão de perto.
- Altas doses de atropina reduzem a motilidade gastrointestinal de
maneira incompleta (drogas seletivas M3 na fase de
desenvolvimento)., enquanto a pirenzepina inibe a secreção
gástrica sem afetar outros sistemas (seletividade M1).
- Relaxamento da musculatura brônquica e redução da secreção
das glândulas mucosas nasal, faringolaríngea, traqueal e brônquica.
Eles evitam a broncoconstrição reflexa (anestesia), mas não a
induzida por mediadores locais (asma).
- Ação fraca sobre o músculo liso das vias biliares e do trato urinário
(precaução nos idosos com hipertrofia prostática porque eles
tendem a precipitar retenção urinária).
- Atropina produz excitação do SNC (nervosismo, irritabilidade,
desorientação, alucinações, delírio...) e em caso de intoxicação,
esses efeitos centrais são neutralizados com fisostigmina
(anticolinesterásico que cancela o bloqueio mAChR).
- Hioscina (escopolamina), em dose baixa, produz sedação
notável e ao bloquear a transmissão colinérgica nos núcleos
vestibulares é utilizada como anticinético e antiemético.
- Eles afetam o sistema extrapiramidal reduzindo os efeitos
colaterais de muitos antipsicóticos, aplicando-se na terapia
antiparkinsoniana.
c) Aplicações clínicas.
Na incontinência urinária provocada por instabilidade do músculo
detrusor neurogênico no adulto são utilizados oxibutinina,
tolterodina, tróspio, e darifenacina (seletivos para os receptores
M3).
A prevenção de tontura e vômito devido ao movimento (doença de
movimento) executa-se com escopolamina (hioscina).
A fim de produzir midríase, cicloplegia ou ambos os efeitos (irite
aguda, iridociclite, queratite, exame da retina e fundo do olho),
tropicamida (de curta duração) e ciclopentolato (ação prolongada)
são usadas. Em pacientes com predisposição, eles podem
desencadear um ataque de glaucoma agudo.
Tanto a atropina quanto a escopolamina são usadas em
medicação pré-
anestésica (broncodilatação, redução de secreções...).
A atropina é útil na bradicardia sinusal e como um antídoto para os
inibidores da colinesterase.
Cada vez menos pirenzepina e telenzepina são usadas na úlcera
péptica como um supressor da secreção de ácido gástrico
(antagonista seletivo de M1).
Os antagonistas muscarínicos são indicados nos espasmos da
musculatura lisa digestiva para facilitar a endoscopia e radiologia
gastrointestinal, bem como espasmolíticos na síndrome do intestino
irritável ou na diverticulose do cólon.
22
5. DROGAS QUE INFLUENCIAM OS GÂNGLIOS AUTÔNOMOS.
a) Estimulantes ganglionares.
Atuam seletivamente nos receptores nicotínicos e podem ser de
origem natural, como nicotina e lobelina ou epibatidina, ou de
origem sintética, como dimetilfenilpiperazínio (DMPP) e
tetrametilamônio (TMA).
A nicotina produz inicialmente uma estimulação dos ganglios, que
gera uma mistura complexa de ações simpáticas e parassimpáticas
(aumento da pressão arterial, aumento das secreções brônquicas,
salivares e de suor, taquicardia, tremores, estimulação da
respiração, náuseas, etc.), embora esses efeitos estimulantes, em
muitos casos, sejam seguidos por depressão.
Apenas nicotina e lobelina são usados na cessação do tabagismo.
b) Bloqueadores ganglionares.
O bloqueio ganglionar pode ocorrer devido à interferência na
liberação de ACh, continuação da despolarização ou interferência
na ação pós-sináptica da ACh.
Os efeitos são numerosos e complexos: hipotensão, inibição das
secreções, redução do tônus e da motilidade gastrointestinal,
problemas na micção...
Foram utilizados fármacos bloqueadores ganglionares hexametônio
(sem aplicação clínica), trimetafan (hipotensão controlada em
cirurgias e emergências hipertensivas) e mecamilamina, embora
atualmente eles não são usados.
6. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES.
a) Bloqueadores não-despolarizantes.
Eles atuam como antagonistas competitivos, uma vez que o
bloqueio
neuromuscular que produzem é revertido após o aumento da ACh
na placa motora (pela adição direta de ACh ou, indiretamente, pela
administração de agentes anticolinesterásicos).
Os primeiros músculos a serem paralisados são os músculos
extrínsecos do olho e os músculos faciais; membros, faringe e
músculos respiratórios os acompanham mais tarde, sendo estes
últimos músculos os primeiros a se recuperar.
Os bloqueadores não-despolarizantes são usados na indução do
relaxamento muscular em longo prazo na anestesia, nas crises
presentes no tétano ou para facilitar a ventilação mecânica quando
necessário.
23
Velocidade
Duração
MEDICAMENTO
Efeitos adversos
de indução
da ação
Hipotensão,broncoconstrição
Tubocurarina
Lenta
Prolongada
(liberação de histamina)
Atracúrio
Intermediária Intermediária
Hipotensión transitória
Mivacúrio
Rápida
Curta
Hipotensión transitória
Poucos efeitos colaterais (sem
Vecurônio
Intermediária Intermediária
liberação de histamina)
Pancurônio
Intermediária
Prolongada
Taquicardia
Cisatracúrio, doxacúrio, pipecurônio e vecurônio carecem de
efeitos cardiovasculares e não aumentam a liberação de histamina.
Galamina (em desuso), pancurônio e rocurônio produzem
taquicardia.
A maioria é eliminada pelo rim sem alterações ou é metabolizada no
fígado com duas exceções: o atracúrio (indicado em insuficiência
renal ou hepática) que se degrada espontaneamente no plasma e o
mivacúrio, hidrolisado pela colinesterase plasmática.
b) Bloqueadores despolarizantes.
Eles agem, de forma semelhante à ACh, como agonistas dos
receptores da placa motora terminal. A diferença é que
decametônio (obsoleto devido ao seu efeito prolongado) e
suxametônio (succinilcolina) permanecem na placa terminal o
tempo suficiente para que a despolarização induz uma perda da
excitabilidade eléctrica e ocorre o bloqueio enquanto ACh alcança a
placa terminal mais rapido do que estes e é hidrolisada pela
colinesterase no plasma sem atingir a despolarização prolongada.
Suxametônio (succinilcolina) produz um relaxamento intenso de
3-5 minutos de duração com recuperação espontânea, e é usado na
intubação endotraqueal, procedimentos de curto prazo (luxações),
convulsões induzidas por medicamentos e terapia eletroconvulsiva.
Os efeitos adversos mais importantes são:
- Bradicardia
- Perda de potássio muscular que induz hipercalemia. O aumento do
potássio extracelular pode causar parada cardíaca em situações de
doença hepática, queimaduras, lesões com denervação muscular...
- Aumento da pressão intraocular.
- Paralisia prolongada em pacientes com deficiência de
colinesterases plasmáticas ou uso de anticolinesterásicos.
- Hipertermia maligna (espasmo muscular intenso com um aumento
elevado da temperatura corporal que pode causar a morte). Esta
desordem idiossincrática é comum com suxametônio e halotano
(drogas anestésicas por inalação)e é combatida com dantroleno,
uma vez que inibe a contração muscular, impedindo a saída de
Ca2+
do retículo sarcoplasmático.
24
7. DROGAS DE AÇÃO PRÉ-SINÁPTICA.
a) Inibem a síntese de acetilcolina.
Hemicolinio inibe o transporte de colina para o interior da
terminação nervosa e, portanto, a síntese de ACh. Não tem
aplicação clínica e o bloqueio que produz é lento em seu
estabelecimento (de acordo com o esgotamento das reservas de
ACh) e revertido pela colina.
b) Inibem a liberação de acetilcolina.
Vesamicol interfere com o transporte de ACh para as vesículas
sinápticas, não estando disponível para sua liberação.
Para a liberação de ACh é necessária a entrada de Ca2+ na
terminação nervosa após um impulso nervoso. O Mg2+ e certos
antibióticos aminoglicosídeos inibem a entrada de Ca2+ e a
liberação de ACh.
Várias toxinas, como toxina botulínica, β-bungarotoxina ou
toxina tetânica, inibem a liberação de ACh em concentrações
muito pequenas. A toxina botulínica é usada no tratamento do
blefaroespasmo, espasmo hemifacial, estrabismo e torcicolo
espasmódico.
8. MEDICAMENTOS INIBIDORES DA COLINESTERASE.
Eles são drogas que favorecem a transmissão colinérgica, pois
impedem a inativação da acetilcolina, inibindo a ação dos dois tipos
de colinesterases que hidrolisam a acetilcolina: a AChE
(acetilcolinesterase) e a BuChE (butiril colinesterase).
Os efeitos mais importantes dos medicamentos anticolinesterásicos
são:
- Aumentam e prolongam a ação da ACh liberada nas terminações
motoras, aumentando a força de contração.
- Miose (constrição pupilar), contração do músculo ciliar (bloqueio da
acomodação e dificuldade em se concentrar na visão de perto) e
diminuição da pressão intraocular.
- Aumento da atividade peristáltica.
- Estimulação das secreções das glândulas salivares, lacrimais,
brônquicas e gastrointestinais.
- Bradicardia e hipotensão.
- Broncoconstrição.
O edrofônio é uma anticolinesterásico de ação rápida (segundos) e
curta duração (menos de 15 minutos). Ele é usado no diagnóstico
de miastenia gravis, uma doença caracterizada por fraqueza
acentuada do músculo estriado (no caso em que fosse, a melhora
seria repentina), e para resolver a dúvida entre crise miastênica e
crise colinérgica (resolverá a primeira e piorará fugazmente a
segunda).
25
Os inibidores da colinesterase de ação intermediária são:
• Fisostigmina (30 a 60 minutos): usado em envenenamentos
graves por anticolinérgicos (efeitos adversos importantes).
• Neostigmina (2-3 horas): usado no tratamento e diagnóstico de
miastenia gravis.
• Brometo de piridostigmina (4-6 horas): também indicado no
tratamento da miastenia gravis. Droga com efeito prolongado e
poucos efeitos colaterais, embora em altas doses produza bromismo
(reação psicótica aguda).
O terceiro grupo é formado por os anticolinesterásicos irreversíveis
de longa duração: diflos (altamente tóxico), paratião (inseticida) e
ecotiopato (como colírio no glaucoma).
Em caso de envenenamento com inseticidas ou com compostos
organofosforados, usamos pralidoxima ou obidoxime como um
antídoto o mais cedo possível para reativar a atividade da
colinesterase plasmática.
O donepezil, utilizado na doença de Alzheimer, é um inibidor da
acetilcolinesterase com seletividade cerebral.
A rivastigmina é também um inibidor da acetilcolinesterase que é
utilizado na doença de Alzheimer, uma vez que aumenta os níveis
de ACh no cérebro.
26
TRANSMISSÃO
3
NORADRENÉRGICA
1.CATECOLAMINAS E RECEPTORES ADRENÉRGICOS.
As catecolaminas mais usadas são:
• Adrenalina (epinefrina): secretada pela medula adrenal.
• Dopamina: transmissor / neuromodulador no SNC.
• Isoproterenol (isoprenalina): não natural, ausente no corpo.
• Noradrenalina (norepinefrina): transmissor liberado pelas
terminações nervosas simpáticas.
Os receptores adrenérgicos são de dois tipos, α e β, com dois
subtipos α1, α2
(cada um com três subtipos adicionais) e três subtipos β1, β2 e β3,
classificados de acordo com a ordem de potência dos agonistas ou
a existência de antagonistas seletivos.
Os efeitos mais importantes da ativação desses receptores são:
a) Receptores α1-adrenérgicos (NA> A >> ISO): vasoconstrição,
aumento da pressão arterial, a contração do músculo radial do íris
(midríase) e dos esfíncteres digestivos e da bexiga, a glicogenólise
(hiperglicemia) e a secreção das glândulas salivares e sudoríparas.
b) Receptores α2-adrenérgico (A> NA >> ISO): a inibição da
liberação de neurotransmissores (hipotensão arterial), agregação
plaquetária e inibição da secreção de insulina (hiperglicemia).
c) Receptores β1-adrenérgicos (ISO> NA> A): aumento da
frequência e
contratilidade cardíaca, aumento da automaticidade e velocidade de
condução.
d) Receptores β2-adrenérgicos (ISO> A> NA): broncodilatação, a
vasodilatação, o relaxamento do músculo liso visceral (digestivo, do
útero, do detrusor da bexiga...), tremores musculares e glicogenólise
hepática.
e) Receptores β3-adrenérgicos (ISO> NA = A): termogênese e
lipólise.
A seletividade não é absoluta e, embora se pretenda encontrar
agonistas β2-seletivos broncodilatadores que não afetam o coração
ou antagonistas β1-seletivos que exercem um bloqueio cardíaco
eficaz sem os efeitos broncoconstritores indesejados, sempre
haverá uma seletividade relativa.
27
2.SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DE
NORADRENALINA.
As vesículas sinápticas contidas nas varicosidades dos neurônios
noradrenérgicos periféricos (simpáticos pós-ganglionares) são o
local de síntese, armazenamento e liberação de NA, e de co-
lançamento de outros mediadores como ATP e neuropeptídeo Y.
A síntese de catecolaminas requer quatro enzimas:
• Tirosina hidroxilase: tirosina → dopa.
• Dopa-descarboxilase: dopa → dopamina.
• Dopamina-β-hidroxilase (DBH): dopamina → noradrenalina.
• Feniletanolamina-N-metiltransferase: noradrenalina → adrenalina.
A concentração de NA nas vesículas é muito alta e é mantida
graças ao transportador vesicular de monoaminas e à formação do
complexo NA-ATP-cromogranina A que impede sua saída.
O estímulo nervoso provoca a despolarização da membrana da
terminação
nervosa, abrindo seus canais de cálcio. Como conseqüência da
entrada de Ca2+, inicia-se a liberação de NA (se houver), DBH, ATP
e cromogranina A.
3.RECAPTAÇÃO E DEGRADAÇÃO DE CATECOLAMINAS.
As duas primeiras enzimas que metabolizam as catecolaminas são
localizadas intracelularmente (a recaptação na célula é necessária
para sua degradação) e são:
• Catecol-O-metiltransferase (COMT): ausente nos neurônios
noradrenérgicos.
• Monoaminoxidase (MAO): muito distribuída em neurônios e células
não
neuronais.
A captação celular do transmissor pode ser:
- Captação 1 (neuronal): as terminações nervosas capturam 75% da
NA recém-liberada, reciclando-a e podendo ser liberada novamente
pelo estímulo nervoso.
- Captação 2 (extraneuronal): as células vizinhas não neuronais
capturam catecolaminas que não são armazenadas, mas eles são
subsequentemente
metabolizadas pela MAO ou pela COMT (a adrenalina depende
mais da captação 2
do que a noradrenalina).
28
4.DROGAS QUE ATUAM SOBRE OS RECEPTORES
ADRENÉRGICOS.
a) Agonistas dos receptores adrenérgicos.
* Adrenalina (ação β predominante e α), também chamada
epinefrina.
Os efeitos farmacológicos mais notáveis da adrenalina são:
- Aumenta a freqüência cardíaca (efeito cronotrópico) e a força de
contração (efeito inotrópico).
- Em doses baixas, produz vasodilatação (ação β2), mas em doses
mais altas prevalece a vasoconstrição (devido à ativação α
vascular), aumentando a pressão arterial e aparecendo taquicardia.
- Broncodilatação (ação β2).
- Contração do músculo radial da íris causando midríase (ação α).
- Relaxamento do músculo liso visceral (digestivo, útero, detrusor da
bexiga).
- Diminui a secreção de insulina, favorecendo a hiperglicemia (ação
α2).
Entre as reações adversas mais freqüentes da adrenalina estão:
taquicardia, ansiedade, tremor, palidez, hiperglicemia...
É de escolha no choque anafilático. É usada na parada cardíaca e
tambémassociada aos anestésicos locais para aumentar seu efeito.
* Noradrenalina ou norepinefrina (potente ativador α1, com
atividade β1 cardíaca e sem ação β2).
Produz uma vasoconstrição intensa, aumentando a resistência
periférica, e um aumento da frequência e contratilidade cardíaca. A
hipertensão gerada
frequentemente causa bradicardia reflexa.
É usada em choque refratário à dopamina e em hipotensão após
extirpação de feocromocitoma.
* Isoproterenol ou isoprenalina (baixa ação α, ativação β1 e β2
exclusiva).
Esta catecolamina estimula o coração e causa vasodilatação,
elevando a pressão sistólica e diminuindo a pressão diastólica.
Como resultado, há uma queda na pressão arterial que pode ser
grave se o estado circulatório não for satisfatório ou se o volume
minuto estiver baixo. Produz dilatação brônquica, redução do tônus
e da motilidade gastrointestinal e inibição da contração uterina.
Usada em choque com vasoconstrição.
* Dobutamina e prenalterol (estimulantes cardíacos β1-seletivos).
Usados em choque cardiogênico e séptico sem hipotensão como
estimulantes cardíacos (agentes inotrópicos).
* Dopamina (efeito vasoconstritor α1 em altas doses).
Produz hipotensão em doses baixas e hipertensão em doses mais
altas. É usado em choque refratário à expansão de volume e em
choque séptico.
29
* Outros agonistas adrenérgicos pouco usados são a ibopamina
(agonista dopaminérgico) e a metoxamina (ação α exclusiva).
* A fenilefrina, nafazolina, fenilpropanolamina, etilefrina,
cirazolina, oximetazolina, tetrizolina, fenoxazolina, tramazolina
e xilometazolina.
Simpaticomiméticos de ação preferencial α1 que causam intensa
vasoconstrição e aumento da pressão arterial.
Usados no congestionamento nasal topicamente por não mais do
que três dias seguidos para evitar o possível congestionamento de
rebote como um efeito colateral.
A fenilefrina também é usada como midriático para a exploração da
retina.
* A midodrina e a droxidropa são dois pró-fármacos com ação
agonista preferencial α1 que são geralmente usados na hipotensão
ortostática.
* Clonidina (ação α2 agonista seletivo).
Droga hipotensora central utilizada na hipertensão, no diagnóstico
de
feocromocitoma, para reduzir a pressão intraocular (apraclonidina
e brimonidina), para o tratamento de sintomas de abstinência em
viciados e na redução de ondas de calor na menopausa e da
frequência dos ataques de enxaqueca.
* Medetomidina e xilazina (ação α2 agonista seletivo).
Eles são usados como adjuvantes em anestesia devido ao seu
importante efeito sedativo sem indução da depressão respiratória.
* Fenoterol, salbutamol, terbutalina, bambuterol, formoterol,
procaterol, indacaterol e salmeterol (β2-agonistas seletivos).
Eles induzem broncodilatação e são usados no tratamento de asma
e DPOC e em ataques de broncoespasmo.
* Ritodrina (β2-estimulante).
Droga de escolha como inibidor do parto prematuro (salbutamol e
terbutalina também são usados).
* Clenbuterol (atividade preferencial β2).
Broncodilatador em desuso, utilizado pelos atletas como
anabolizante, pois aumenta a frequência e força de contração do
músculo esquelético.
* Efedrina (β-agonista não seletivo).
Broncodilatador estimulante β1 e β2 adrenérgico utilizado na
congestão nasal.
* Metilfenidato e dextroanfetamina (adrenérgicos de ação mista).
Psicoestimulantes utilizados no transtorno de déficit de atenção em
crianças com ou sem hiperatividade.
30
b) Antagonistas dos receptores α-adrenérgicos.
O bloqueio da atividade α1-adrenérgica causa hipotensão e
taquicardia reflexa.
Os antagonistas α1 produzem o fenômeno chamado inversão da
resposta à
adrenalina, pois ao bloqueando a ação α1, a atividade β2
vasodilatadora da adrenalina permanece (com noradrenalina, seu
efeito hipertensivo não é revertido, mas é reduzido ou inibido).
O antagonismo α2 provoca um aumento da liberação de
noradrenalina e
serotonina (potencial efeito antidepressivo) e promove a
vasodilatação (ação anti-hipertensiva).
* Fenoxibenzamina (bloqueia os receptores α1 e α2-adrenérgicos).
Antagonista não seletivo (α1, α2) que também antagoniza a ACh,
histamina e 5-HT. Utilizado no tratamento de sintomas de
feocromocitoma e nas crises hipertensivas por simpaticomiméticos.
* Fentolamina (antagonista não seletivo dos receptores α1 e α2).
Ele é usado na prevenção e controle das crises hipertensivas por
feocromocitoma, embora a ação vasodilatação é acompanhada de
taquicardia.
* Doxazosina, prazosina e terazosina (antagonistas α1-seletivos).
Induzem vasodilatação e diminuição da pressão arterial com menos
taquicardia do que os não seletivos. Todos produzem um efeito
hipotensor acentuado "primeira dose" e são utilizados em pacientes
hipertensos com diabetes e dislipidemia, uma vez que melhoram
essas alterações metabólicas. Eles reduzem os sintomas obstrutivos
e irritativos da hipertrofia benigna da próstata.
* Alfuzosina, silodosina e tamsulosina (antagonistas dos
receptores α1A prostáticos).
Eles são de escolha em pacientes com adenoma prostático e
hipertensão. Eles também produzem hipotensão de "primeira dose"
e melhoram os sintomas obstrutivos da hipertrofia benigna da
próstata.
* Ioimbina e seu derivado sintético idazoxan (antagonistas α2-
seletivos).
Usados para analisar os subtipos de receptores α-adrenérgicos.
* Mirtazapina (antagonistas α2-seletivos). Usado como
antidepressivo.
* Di-hidroergotamina e ergotamina.
Usados em crises agudas de enxaqueca que não diminuem com
analgésicos
menores devido ao seu efeito vasoconstritor. A ergotamina exibe
atividade agonista parcial nos receptores α-adrenérgicos dos vasos
sanguíneos e antagonista naqueles de outros locais. A di-
hidroergotamina é um antagonista α-adrenérgico.
* Labetalol e carvedilol (inibem os receptores α1 e β-
adrenérgicos).
Labetalol é útil nas crises hipertensivas e carvedilol na
insuficiência cardíaca.
31
c)Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos (Beta-
bloqueadores).
Os efeitos mais importantes do bloqueio β-adrenérgico são:
- Redução da frequência cardíaca e velocidade de condução do nó
AV.
- Diminuição da força de contração e débito cardíaco.
- As pessoas hipertensas vêem sua pressão arterial reduzida (não é
o caso com normotensos) graças principalmente aos efeitos
cronotrópico e inotrópico negativos que implicam uma diminuição do
débito cardíaco.
- Ação antiarrítmica.
- Broncoconstrição.
- Em pacientes diabéticos, eles atrasam a recuperação da glicose
no sangue após uma injeção de insulina e aumentam a
probabilidade de hipoglicemia com o exercício (a adrenalina libera
menor quantidade de glicose hepática).
- Redução da pressão intraocular.
- Ação anti-tremor.
As reacções adversas do bloqueio β1 adrenérgico são bradicardia,
bloqueios de condução e insuficiência cardíaca.
O bloqueio β 2-adrenérgico induz:
• Broncoconstrição intensa.
• Claudicação muscular, cãibras e sensação de frio, e fadiga dos
membros (aumento do tônus dos vasos musculares).
• Resposta à hipoglicemia reduzida (os sintomas são atenuados e
menos glicose hepática é mobilizada).
• Hipertrigliceridemia e diminuição do HDL.
Os β -bloqueadores produzem efeitos centrais como distúrbios do
sono, sonhos vívidos, fadiga, depressão... Os efeitos secundários
menos comuns são distúrbios sexuais, gastrointestinais e cutâneos.
Propranolol é um antagonista competitivo com afinidade pelos
receptores β1 e β2 sem atividade agonista parcial (β agonista), ou
seja, sem atividade
simpatomimética intrínseca (ASI) e com efeitos notáveis sobre o
SNC. Outros β-bloqueadores não cardiosseletivos são carteolol,
nadolol, oxprenolol, alprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol e
timolol.
Os β-bloqueadores cardiosseletivos (acebutolol, atenolol,
betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol e
nebivolol) bloqueiam os receptores β1
com maior seletividade para estes do que para os β2, sendo
aconselháveis em pacientes asmáticos e diabéticos.
32
A meia-vida A meia-vida
Efeitos
β1-bloqueadores
aumenta na
aumenta na marcados
ASI Vasodilatação
cardiosseletivosinsuficiência insuficiência
sobre o
renal
hepática
SNC
Acebutolol
√
√
Atenolol
√
Bisoprolol
√
Celiprolol
√
√
√
Esmolol
Metoprolol
√
√
Nebivolol
√
√
√
β
A meia-vida A meia-vida
Efeitos
-bloqueadores
aumenta na
aumenta na marcados
não
ASI Vasodilatação
insuficiência insuficiência
sobre o
cardiosseletivos
renal
hepática
SNC
Carteolol
√
√
Nadolol
√
Oxprenolol
√
√
√
Propanolol
√
√
Sotalol
√
β-bloqueadores
A meia-vida A meia-vida
Efeitos
não
aumenta na
aumenta na marcados
cardiosseletivos e ASI Vasodilatação insuficiência insuficiência
sobre o antagonistas
α
renal
hepática
SNC
1-adrenérgicos
Carvedilol
√
Labetalol
√
Alguns β-bloqueadores apresentam atividade agonista parcial (β-
agonista) ou atividade simpatomimética intrínseca (ASI), isto é,
durante o repouso (situação de baixa atividade simpática) não
reduzem a freqüência cardíaca, ou até aumentá-la, enquanto sob
condições de exercício eles reduzem a função cardíaca.
Acebutolol, celiprolol, carteolol e oxprenolol são β-bloqueadores
com atividade agonista parcial úteis em doentes onde a bradicardia
grave pode limitar o uso de beta-bloqueadores.
Celiprolol é um β1-bloqueador (reduz o débito cardíaco) e um
agonista β2-adrenérgico (induz vasodilatação periférica e
broncodilatação) utilizado como hipotensor em doentes com asma
ou doença vasospástica.
33
As aplicações terapêuticas dos β-bloqueadores são numerosos:
hipertensão, doença isquémica do coração, insuficiência cardíaca,
arritmias, glaucoma, tireotoxicose (controlam a hiperatividade
adrenérgica das crises hipertiróideas), a profilaxia da enxaqueca,
tremor essencial, ansiedade patológica...
Profilaxia
β
1-bloqueadores
Profilaxia
HBP
Angina Arritmias IAM
do
Tireo-
Tremor
IC
cardiosseletivos
reinfarto
enxaqueca
toxicose
essencial
Acebutolol
√
√
√
Atenolol
√
√
√
√
√
Bisoprolol
√
√
Celiprolol
√
√
Esmolol
√
√
√
√
Metoprolol
√
√
√
√
√
√
√
Nebivolol
√
Profilaxia
β-bloqueadores
do
Profilaxia
Tireo-
Tremor
não
HBP
Angina Arritmias IAM reinfarto
IC
enxaqueca toxicose essencial
cardiosseletivos
do
miocárdio
Carteolol
√
√
√
Nadolol
√
√
√
√
Oxprenolol
√
√
√
Propanolol
√
√
√
√
√
√
√
√
Sotalol
√
√
√
√
β
-bloqueadores
Profilaxia
não
do
Profilaxia
cardiosseletivos HBP
Tireo-
Tremor
Angina Arritmias IAM
reinfarto
IC
enxaqueca
toxicose essencial
e antagonistas
do
α
miocárdio
1-adrenérgicos
Carvedilol
√
√
√
Labetalol
√crise
5. DROGAS QUE ATUAM SOBRE OS NEURÔNIOS
NORADRENÉRGICOS.
a) Agem na síntese de noradrenalina.
• α-metil-tirosina (inibe a tirosina hidroxilase): usada no
feocromocitoma.
• Carbidopa (inibe a dopa descarboxilase): usado na doença de
Parkinson.
34
• Metildopa (falso transmissor α-metilnoradrenalina): usado na
hipertensão durante a gravidez.
• 6-hidroxidopamina (produz simpatectomia temporária) e MPTP
(neurotoxina que destrói irreversivelmente os neurônios
dopaminérgicos nigrostriatais).
b) Agem no armazenamento de noradrenalina.
A reserpina bloqueia o transportador vesicular de aminas,
impedindo a entrada destas nas vesículas sinápticas, sendo
posteriormente degradadas pela MAO (anti-hipertensivo obsoleto).
c) Agem na liberação de noradrenalina.
- A guanetidina, a betanidina, o bretilio (antiarrítmico) e a
debrisoquina bloqueiam diretamente a liberação de noradrenalina
das terminações nervosas simpáticas. Esses bloqueadores dos
neurônios noradrenérgicos são anti-hipertensivos pouco utilizados
debido aos seus efeitos colaterais graves.
- As aminas simpaticomiméticas de ação indireta (tiramina,
anfetamina e efedrina) deslocam a NA das vesículas permitindo
sua liberação e posterior degradação.
A inibição da MAO pode intensificar a ação simpaticomimética
dessas aminas, causando uma grave hipertensão arterial.
Metilfenidato e atomoxetina são outras aminas de ação indireta
utilizadas no transtorno do déficit de atenção com/sem
hiperatividade devido à estimulação que produzem no SNC.
d) Inibidores da recaptação de noradrenalina.
Cocaína e antidepressivos tricíclicos (imipramina, reboxetina,
desipramina...) inibem a recaptação neuronal da NA liberada,
intensificando os efeitos simpáticos.
35
FARMACOLOGIA DOS
4
MEDIADORES
5-HIDROXITRIPTAMINA E
PURINAS
1. LOCALIZAÇÃO, BIOSSÍNTESE E DEGRADAÇÃO DA 5-HT.
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) está localizada em maior
concentração nas células enterocromafins do intestino, no sangue
(plaquetas) e no SNC (neurônios).
A síntese é produzida a partir do aminoácido L-triptofano na dieta
por uma via semelhante à da NA.
A degradação de 5-HT dá origem ao metabólito 5-hidroxiindolacético
que é excretado na urina e serve como diagnóstico da síndrome
carcinóide (tumor maligno das células enterocromafins do intestino
delgado).
2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS.
• A 5-HT atua nos receptores 5-HT1B, produzindo atividade
procinética e secretora (nos 5-HT4 aumenta esta atividade e nos 5-
HT3 diminui a
motilidade e participa na percepção sensorial do intestino).
• No músculo liso brônquico produz contração por estimulação dos
receptores 5-HT2.
• A 5-HT causa vasoconstrição direta mediada por receptores 5-
HT2A ou
vasodilatação dependente do endotélio (libera óxido nítrico).
• A serotonina causa agregação plaquetária (5-HT2A).
• Estimula as terminações nervosas sensoriais (dor) principalmente
pelos receptores 5-HT3.
• Participa também do controle da ansiedade (5-HT1A).
36
3. DROGAS QUE ATUAM SOBRE OS RECEPTORES DE 5-HT.
- Buspirona (agonista parcial de 5-HT1A).
Sua ação ansiolítica é devida ao efeito inibitório da transmissão de
5-HT
(redução da atividade serotoninérgica).
- Sumatriptano (agonista dos receptores 5-HT1D).
Usado no tratamento da enxaqueca devido ao seu efeito
vasoconstritor do território arterial carotídeo.
- Cetanserina (bloqueador dos receptores 5-HT2A).
Apresenta ação anti-hipertensiva e atividade antiagregante
plaquetária.
- Risperidona (antagonismo 5-HT2A e bloqueio dos receptores D2
dopaminérgicos).
Usada no tratamento da esquizofrenia.
- Ciproheptadina (antagonista de 5-HT2A).
Antagonista de receptores serotoninérgicos, histamínicos e
muscarínicos, usada como estimulante do apetite, antialérgico e na
profilaxia da enxaqueca.
- Metisergida (antagonista / agonista parcial de 5-HT2).
Alcalóide ergótico de ação anti-enxaqueca eficaz, embora pouco
utilizado pelo seu efeito colateral raro, mas grave: a fibrose
retroperitoneal.
- Pizotifeno (antagonista de 5-HT2A).
Usado na prevenção de ataques de enxaqueca. Causa ganho de
peso nas
primeiras semanas de tratamento e é aconselhável começar à noite
porque produz sonolência.
- Ergotamina, di-hidroergotamina (antagonista / agonista parcial
de 5-HT1).
Embora sejam classificados como antagonistas, sua atividade
agonista parcial de 5-HT1 no SNC contribui para seu uso no
tratamento do ataque agudo de enxaqueca. Eles produzem
vasoconstrição periférica (incluindo os vasos coronários), náuseas,
vômitos e dependência física.
- Ondansetrona, granisetrona, tropisetrona e palonosetrona
(antagonistas 5-HT3).
Utilizados na profilaxia e tratamento de náuseas e vômitos causados
por quimioterapia antineoplásica ou radioterapia.
- Metoclopramida (agonista dos receptores 5-HT4).
Medicamento procinético indicado em gastroparesia e refluxo
gastroesofágico, e na profilaxia de náuseas e vômitos.
4. MEDICAMENTOS ANTI-ENXAQUECA.
A teoria vascular propôs uma vasoconstrição intracerebral inicial que
causou a aura e uma subsequente dilatação das grandes artérias
extracerebrais.
Existem testes que relacionam a aura ao fenômeno da depressão
propagada cortical, mas isso não é um fator determinante para o
estabelecimento de uma crise de enxaqueca (hipótese do cérebro).
A ativação das terminações nervosas trigeminais das meninges e
dos vasos extracranianos é o primeiro passo da crise de enxaqueca,
produzindo dor diretamente e neuroinflamação através da liberação
de neuropeptídeos (hipótesedos nervos sensoriais).
37
a) Tratamento sintomático da fase aguda.
Deve ser administrado o mais cedo possível e é aconselhável um
ambiente calmo com luz moderada.
Os analgésicos menores, como paracetamol e AINE (ácido
acetilsalicílico, ibuprofeno e diclofenaco) são inicialmente
preferidos em formulações líquidas ou efervescentes. Para
aumentar a eficácia, podemos associar cafeína ou codeína.
O próximo passo no tratamento da crise aguda da enxaqueca
corresponde à ergotamina e à di-hidroergotamina, isoladamente
ou associadas a AINE, cafeína ou opioides. São agonistas parciais
dos receptores 5-HT1 (ação vasoconstritora direta) e também
bloqueiam a transmissão do nervo trigêmeo. Devemos evitar seu
uso em casos de risco cardiovascular e suspender sua
administração se formigamento ou dormência do membro forem
detectados.
A família dos "triptanos" consiste em sumatriptano, almotriptano,
eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano e
zolmitriptano. São agonistas dos receptores 5-HT1D que contraem
as grandes artérias e inibem a transmissão nervosa trigeminal.
Devido à maior frequência de recorrências e alto custo, geralmente
são reservados para tratar uma crise estabelecida que não
respondeu aos analgésicos iniciais.
Os corticóides (prednisona, metilprednisolona ou dexametasona)
são usados apenas nas crises graves e prolongadas ou no estado
de enxaqueca.
Náuseas e vômitos serão tratados com metoclopramida,
clorpromazina ou
domperidona.
b) Profilaxia da enxaqueca.
O tratamento profilático é indicado se as convulsões forem
frequentes ou graves. Vamos começar com doses baixas
gradualmente aumentando-as. Uma vez que a enxaqueca é
controlada, vamos retirar o medicamento.
Os β-bloqueadores, propranolol e metoprolol, são o tratamento
profilático mais eficaz e são considerados de escolha em pacientes
jovens, em pacientes hipertensos e em episódios anginosos prévios.
Nadolol e atenolol também são usados.
O pizotifeno (antagonista de 5-HT2A) também é eficaz, mas seu
uso é restrito pela sua tendência ao excesso de peso. Os agentes
antiserotoninérgicos
ciproheptadina e metisergida são raramente utilizados.
Os antagonistas do cálcio (flunarizina, nicardipina, nimodipina ou
verapamil) são úteis na profilaxia da enxaqueca, devido à
hiporreatividade vascular que produzem, apesar de ser a dor de
cabeça um dos seus efeitos colaterais.
O antidepressivo tricíclico amitriptilina é usado na profilaxia da
enxaqueca.
A clonidina (agonista α2-adrenérgico) é um agente anti-
hipertensivo de ação central, também usado na profilaxia da
enxaqueca.
Os antiepiléticos, valproato de sódio e topiramato, são geralmente
utilizados no tratamento farmacológico profilático.
38
5. PURINAS COMO MEDIADORES.
Adenosina (nucleosídeo) e ADP e ATP (nucleotídeos), além de sua
função no metabolismo energético, induzem um grande número de
efeitos farmacológicos.
Existem dois tipos de receptores de purinas:
• Receptores P1 (subtipos A1, A2 e A3): respondem à adenosina.
• Receptores P2 (subtipos P2X e P2Y): respondem ao ATP, ADP ou
ambos.
Os efeitos mais importantes da adenosina são:
• Vasodilatação, redução da pressão arterial (A2).
• Bloqueio da condução atrioventricular (A1).
• Diminuição da força de contração (A1).
• Broncoconstrição (A1) em indivíduos asmáticos (o efeito anti-
asmático das metilxantinas é um resultado do bloqueio A1/A2) e
broncoconstrição (A3) secundária a uma ativação dos mastócitos.
• Inibição da agregação plaquetária (A2).
• Neuroproteção na isquemia cerebral (A1) e isquemia coronária
(A2) através da inibição da função celular e da redução das
necessidades metabólicas das células.
• Reduz a atividade motora, deprime a respiração, diminui a
ansiedade e causa sonolência (efeitos opostos às metilxantinas).
A agregação plaquetária é um dos principais efeitos do ADP. O
clopidogrel (antagonista dos receptores de ADP de plaquetas) é
um bom antiagregante plaquetário que neutraliza essa função
primordial do ADP.
As funções do ATP como transmissor rápido convencional no
sistema nervoso central e nos gânglios autônomos estão
relacionadas aos receptores P2X. Este nucleótido participa em
vários tipos de células do músculo liso em muitas regiões do
cérebro, na transmissão de dor, em caso lesão tecidual e no sistema
imunológico (nenhum medicamento ainda foi desenvuelto com
utilidade clínica).
39
INFLAMAÇÃO E RESPOSTA
5
IMUNITÁRIA
1. REAÇÃO INFLAMATÓRIA AGUDA.
A reação inflamatória / imunitária aguda está localizada nos tecidos
devido à presença de um patógeno ou substância nociva e consiste
em dois componentes:
• Resposta imunitária inata: é ativada logo após uma infecção ou
lesão. Seus mediadores são gerados a partir de células e plasma.
• Resposta imunitária adaptativa: só se desenvolve se o patógeno
foi
previamente reconhecido pela resposta inata. A resposta adaptativa
é muito mais efetiva e específica que a anterior.
2. RESPOSTA IMUNITÁRIA INATA (não específica).
A maioria dos patógenos compartilha estruturas essenciais ou
padrões
moleculares associados ao patógeno (PMAP) que são reconhecidos
por receptores de reconhecimento ou Toll (RLT) localizados nos
macrófagos de tecidos.
A interacção de um PMAP com um RLT faz com que os macrófagos
dos
tecidos liberem citocinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina-
1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF-α), que atuam nas células
endoteliais das vênulas póscapilares, produzindo dilatação vascular,
exsudação de fluidos e expressão de moléculas de adesão nas
superfícies celulares.
O exsudado líquido contém os componentes das cascatas de
enzimas
proteolíticas (sistemas do complemento, da coagulação, fibrinolítico
e de cininas) que causam a lise bacteriana.
Diversos mediadores (histamina e prostaglandinas PGE2 e PGI2)
gerados pela interação de microorganismos com o tecido produzirão
vasodilatação e aumentarão a permeabilidade vascular.
Graças às moléculas de adesão, os leucócitos aderem e migram
através do endotélio vascular para o patógeno, onde é fagocitado e
destruído.
Na inflamação participam células presentes nos tecidos (células
endoteliais vasculares, mastócitos e macrófagos teciduais) e células
do sangue (plaquetas e leucócitos). Os leucócitos são divididos em:
- células polimorfonucleares ou granulócitos: neutrófilos, eosinófilos
e basófilos.
- células mononucleares: monócitos e linfócitos.
40
Os mastócitos possuem receptores para uma classe de anticorpos
(imunoglobulina IgE) e para os componentes do complemento (C3a,
C5a), liberando histamina, principalmente, heparina, leucotrienos,
PAF (fator ativador de plaquetas), interleucinas...
A maioria dos medicamentos anti-inflamatórios interferem na síntese
de uma importante família de mediadores derivados das células: os
eicosanóides. Outros mediadores inflamatórios derivados das
células são histamina, PAF, NO (óxido nítrico), neuropeptídeos e
citocinas.
3. RESPOSTA IMUNITÁRIA ADAPTATIVA (específica).
Os linfócitos são as células-chave na resposta imunitária adaptativa
e são divididos em três grupos:
• Linfócitos B: produzem anticorpos (resposta imunitária humoral).
• Linfócitos T: destacam-se na primeira fase da resposta adaptativa
e nas reações imunitárias mediadas por células.
• Linfócitos "assassinos naturais" NK: são células linfoides com
atividade na resposta inata não imunitária.
A resposta imunitária adaptativa se desenvolve em duas fases:
a) Fase de indução.
As células apresentadoras de antígenos ou CPA fagocitam e
apresentam o
antígeno aos linfócitos T helper CD4+ e aos linfócitos T CD8+.
Esses linfócitos T, ao reconhecerem o antígeno, sofrem uma
expansão clonal das células, que também são capazes de
reconhecer e responder a esse antígeno.
b) Fase efetora.
As células do clone diferem em:
• Células plasmáticas: continuam a produzir anticorpos (se forem
linfócitos B) ou fazem parte da resposta imunitária mediada por
células, ativando
macrófagos ou destruindo células infectadas por vírus (se forem
linfócitos T).
• Células de memória: sensíveisao antígeno (a resposta à segunda
exposição será amplificada e será mais rápida).
A fase efetora dependerá de respostas mediadas por:
* Anticorpos: - ativação seletiva do sistema de complemento.
- fagocitose mais efetiva.
- ligação anticorpo-parasita que facilita sua destruição.
- neutralização direta de alguns vírus.
* Reações celulares: -Linfócitos T CD8+ destroem a célula infectada
pelo vírus.
-Linfócitos T CD4+ que liberam citocinas que ativam
aos macrófagos para destruir patógenos intracelulares.
41
4. MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO E DAS REAÇÕES
IMUNITÁRIAS.
a) Histamina.
Amina sintetizada intracelularmente a partir do aminoácido L-
histidina através da L-histidina-descarboxilase, armazenada nos
mastócitos do tecido conjuntivo e nas células basófilas do sangue
(existem elevadas concentrações no sistema digestivo, pulmão e
pele) e liberada a partir dos mastócitos durante as reações alérgicas
ou inflamatórias.
Efeitos farmacológicos da histamina:
• Estimula a secreção de pepsina e ácido clorídrico (receptores H2).
• Produz contração do músculo liso intestinal e broncoconstrição
(receptores H1).
• Dilata os vasos sanguíneos (H1), aumenta a frequência e o débito
cardíaco (H2), e aumenta a permeabilidade vascular (H1).
Um agonista seletivo dos receptores H2 é o dimaprit e dos
receptores H3 é a α-metil-histamina (inibe a liberação de
neurotransmissores e apresenta uma possível utilidade na asma).
Os antagonistas seletivos dos receptores H1 ou anti-histamínicos
H1 (cetirizina) são usados em rinites e conjuntivites alérgicas,
urticária aguda, picadas de insetos e erupções cutâneas alérgicas.
Os antagonistas seletivos dos receptores H2 (cimetidina) são
usados para reduzir a produção de ácido gástrico na úlcera péptica,
hemorragia gastrointestinal, esofagite de refluxo, etc.
Como antagonistas seletivos do receptor H3, temos a tioperamida.
b) Eicosanóides.
Os principais eicosanóides são os prostanóides (prostaglandinas e
tromboxanos), os leucotrienos e as lipoxinas.
A fonte mais importante de eicosanóides é o ácido araquidônico, um
fosfolipídio que, graças à enzima fosfolipase A2, torna-se:
• Araquidonato: através das enzimas cicloxigenases COX-1 e COX-
2 gera
prostaglandinas e tromboxanos e, graças às lipoxigenases, é
transformado em leucotrienos e lipoxinas.
• Lisogliceril-fosforilcolina: precursor do fator ativador de plaquetas
(PAF).
42
A COX-1 é uma enzima constitutiva que sintetiza prostanóides
reguladores das respostas vasculares, enquanto COX-2 não está
presente na maioria das células, mas é induzida por estímulos
inflamatórios.
Existem cinco classes de prostanóides (PGD2, PGF2α, PGI2, PGE2
e TXA2) e suas principais ações são:
• PGI2 (sintetizada no endotélio vascular) e PGD2 (a partir dos
mastócitos) produzem vasodilatação e inibição da agregação de
plaquetas.
• Tromboxano TXA2 (de origem plaquetária) induz vasoconstrição,
agregação plaquetária e broncoconstrição.
• PGF2α produz contração uterina e luteólise.
• PGE2 predomina na resposta inflamatória e na febre. Nos
receptores EP1, contrai o músculo liso bronquial e digestivo; nos
receptores EP2, relaxa o músculo liso brônquico, digestivo e
vascular, e com os receptores EP3 provoca a contração do útero e
do músculo liso digestivo, a inibição da secreção de ácido gástrico e
o aumento da secreção mucosa gástrica, etc.
- Alprostadilo (PGE1).
Indicado para manter aberto o canal arterial em neonatos com
cardiopatia congênita. Também usado em disfunção erétil.
- Misoprostol (PGE1).
Eficaz na profilaxia da úlcera péptica em pacientes que tomam
AINE. Contra-indicado na gravidez por ser uterotônico.
- Dinoprostona (PGE2).
Usada como indutora do parto.
- Epoprostenol ou prostaciclina (PGI2).
Indicado na hipertensão pulmonar primária e como alternativa à
heparina na diálise renal.
- Carboprost trometamina (PGE1).
Usado para o tratamento da hemorragia pós-parto devida à atonia
uterina.
- Latanoprost (PGF2α).
Usado no tratamento do glaucoma, pois reduz a pressão intraocular.
Os leucotrienos causam broncoconstrição, aumento da secreção de
muco,
diminuição da pressão sanguínea (vasodilatação) e constrição dos
vasos de resistência coronários. Eles são encontrados nos
exsudatos inflamatórios e nos tecidos das doenças inflamatórias.
Os antagonistas dos receptores de leucotrienos (zafirlucaste,
montelucaste e
pranlucaste) são indicados no tratamento sintomático crônico da
asma.
As lipoxinas atuam sobre os receptores específicos, opondo-se à
ação de certos leucotrienos e exercendo um freio na reação
inflamatória (o ácido acetilsalicílico induz a síntese de lipoxinas).
43
c) Fator ativador de plaquetas.
Potente estimulador da agregação e ativação plaquetária. Mediador
destacado de processos inflamatórios e alérgicos agudos e
crônicos. Espasmogênio do músculo liso gastrointestinal e
brônquico. Importante vasodilatador (exceto no coração, pulmão e
rim) que também produz aumento da permeabilidade vascular.
Os antagonistas competitivos do PAF e os inibidores da sua síntese
são
candidatos a fármacos anti-inflamatórios e antiasmáticos.
d) Bradicinina.
As ações farmacológicas da bradicinina são:
• Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
• Causa dor.
• Contração do músculo liso intestinal, uterino e brônquico.
• Intervém na diarréia associada a doenças gastrointestinais.
• Estimula a secreção nasofaríngea e a do sistema digestivo.
• Desempenha um papel importante na pancreatite.
Existem dois tipos de receptores de bradicinina, B1 (inflamação e
hiperalgesia) e B2 (relaxamento do músculo liso vascular).
Antagonistas B1 estão sendo desenvolvidos com utilidade em tosse
e distúrbios neurológicos. Icatibant é um antagonista B2 com
potencial aplicação na pancreatite aguda e alergias.
e) Óxido nítrico.
Óxido nítrico é um potente vasodilatador que exerce um efeito pró-
inflamatório, pois aumenta a permeabilidade vascular e a síntese de
prostaglandinas.
Óxido nítrico inibe a agregação plaquetária e é um mediador na
atividade citotóxica do macrófago contra bactérias, fungos e
protozoários.
A liberação de óxido nítrico é responsável da vasodilatação
produzida pelos nitritos e nitratos como antianginosos.
f) Neuropeptídeos.
Eles provocam inflamação neurogênica, que intervém na fase tardia
da asma, rinite alérgica, doença inflamatória intestinal...
Os principais neuropeptídeos são substância P e neurocinina A
(liberam
histamina e outros mediadores) e CGRP (vasodilatador) ou peptídeo
relacionado ao gene da calcitonina.
44
g) Citocinas.
Mediadores produzidos e liberados pelas células do sistema
imunitário durante a reação inflamatória.
A grande família de citocinas consiste em:
• Interleucinas:
IL-1 intervém na resposta imunitária e inflamatória, tanto local
como sistêmica.
• Quimiocinas:
Atraem ou recrutam leucócitos na área em que ocorreu lesão
tecidual
e inflamação.
• Interferões:
* IFN-α e IFN-β têm atividade antiviral e antineoplásica.
* IFN-γ é um indutor de reações imunitárias celulares.
• Fatores estimulantes de colônias:
Estimulam a proliferação e diferenciação das células progenitoras
hematopoiéticas.
• Fatores de crescimento.
• Fator de necrose tumoral ou TNF.
45
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO 6
ESTERÓIDES
1. CARACTERÍSTICAS GERAIS.
Os três principais efeitos terapêuticos dos AINE (anti-inflamatório,
analgésico e antipirético) estão relacionados com a inibição da
atividade das enzimas ciclooxigenases (COX), e, assim, com a
inibição da síntese de prostaglandinas e tromboxanos, por estas
drogas.
A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos e tem uma função de
manutenção, pois participa na homeostase tecidual e na síntese de
prostaglandinas e tromboxanos.
A COX-2 é induzida em células específicas pela concorrência de
várias
citocinas e mediadores inflamatórios (IL-1 e TNF-α) sob
circunstâncias patológicas, produzindo prostanóides responsáveis
da inflamação.
A importância terapêutica dos inibidores da COX-2 está na ação
anti-
inflamatória e analgésica eficaz sem osefeitos adversos típicos da
inibição COX-1
(gastrointestinais, renais ou de coagulação).
Os AINE têm uma ação analgésica, principalmente no nível
periférico, inibindo a síntese das PG, impedindo que os
eicosanóides aumentam a ação estimulante da dor de outros
mediadores lá liberados (histamina, bradicinina...). Eles também
realizam uma ação analgésica central na medula espinhal, uma vez
que as PG facilitam a transmissão das fibras aferentes da dor.
Os AINE são antipiréticos graças à inibição central da síntese de PG
no hipotálamo (centro regulador da temperatura).
Os anti-inflamatórios não esteróides, através da inibição da síntese
de PG e tromboxanos, reduzem a atividade vasodilatadora,
quimiotáctica e sensibilizadora das terminações sensoriais destes
prostanóides.
Os AINE são mais eficazes na inflamação aguda e dificilmente
melhoram a evolução real da doença subjacente crônica.
A ação antiagregante plaquetária (efeito inibitório da COX-1) não é
compartilhada na mesma extensão por todos os AINE.
O ácido acetilsalicílico (AAS) exerce um efeito inibitório da ciclo-
oxigenase irreversível, inibição que é resolvida na maioria das
células com a síntese de novas moléculas de COX, excepto nas
plaquetas (a COX é inibida durante todo o tempo de vida das
plaquetas, por isso é aconselhável interromper o tratamento com
AAS uma semana antes da cirurgia).
46
Alguns AINE têm ação uricosúrica, ou seja, aumentam a excreção
de ácido úrico: fenilbutazona, sulfinpirazona, altas doses de
salicilato e baixas doses de diflunisal.
Outros AINE, como o sulindaco, além da ação inibitória da COX,
eliminam os radicais livres de oxigênio reduzindo os danos teciduais
de certas doenças.
2. REAÇÕES ADVERSAS.
As PG estão envolvidas na citoproteção gástrica, a agregação das
plaquetas, o aparecimento de febre, a sensibilização das fibras
aferentes aumentando o efeito da bradicinina (responsável pela
dor), a atividade pró-inflamatória, a auto-regulação vascular renal e
a indução do parto.
Os efeitos colaterais mais comuns dos AINE são os efeitos de
localização gastrointestinal: dispepsia, diarreia, sangramento e
úlcera gástrica. Estas drogas lesam a mucosa gastroduodenal,
independentemente da via de administração (efeito local agudo e
efeito sistémico).
Os fatores de risco que predispõem a sofrer uma complicação
ulcerativa são:
• Idade acima de 65 anos.
• História de úlcera péptica.
• Hemorragia ou perfuração anterior.
• Uso concomitante de corticóides.
• Anticoagulação ou coagulopatia.
• Doses elevadas ou de ação prolongada de AINE muito
ulcerogênicos.
• Doenças graves associadas (infecção, neoplasia...).
A profilaxia da gastropatia por AINE é realizada com o misoprostol
(análogo das PG), omeprazol, acexamato de zinco ou ranitidina
(só previne as úlceras duodenais).
Os AINE menos prejudiciais para a mucosa gástrica são:
etodolaco,
diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona e salicilatos não-acetilados.
Entre aqueles com risco intermediário de complicações
gastrointestinais temos: AAS, sulindaco, diflunisal, naproxeno e
indometacina; alguns AINE com alto risco gastrolesivo são:
tolmetina, piroxicam, cetoprofeno, fenilbutazona e
azapropazona.
As drogas inibidoras seletivas da COX-2 tem uma atividade anti-
inflamatória e analgésica significativa e um menor dano gástrico.
Nabumetona, meloxicam, nimesulida e etodolaco mostram
alguma seletividade para a COX-2, enquanto as drogas mais
recentes com seletividade para a isoforma COX-2 são celecoxib,
rofecoxib, valdecoxib, parecoxib e etoricoxib. Muitos destes
"coxib" foram removidos por um aumento das complicações
cardiovasculares (eventos trombóticos), especialmente se os
pacientes estão em alto risco cardiovascular ou sua administração é
prolongada por um longo tempo. Uma vez que todos os AINE inibem
a agregação das plaquetas, com a excepção de inibidores da COX-
2, usaremos os “coxib", juntamente com as medidas
gastroprotetoras, como uma alternativa aos AINE
tradicionais em pacientes que não requerem a inibição da
agregação plaquetária.
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As nefropatías de tipo agudo desencadeadas por AINE ocorrem
com um risco relativamente elevado nos idosos, crianças e doentes
que sofrem de doença cardíaca, doença hepática ou neuropatias
(situações patológicas onde a perfusão renal está comprometida).
Estas reduções da função renal são devidas à inibição da síntese de
prostanóides que são responsáveis pela manutenção da
hemodinâmica renal (fenoprofeno, indometacina e fenilbutazona
têm um risco relativamente elevado).
O consumo prolongado e excessivo de AINE pode provocar uma
nefropatia
intersticial crônica que, finalmente, pode tornar-se necrose papilar e
insuficiência renal crônica (nefropatia analgésica).
O ácido mefenâmico e o sulindaco produzem frequentemente
reações leves da pele, tais como prurido e erupções cutâneas.
As reações de hipersensibilidade são menos comuns e podem ser
de tipo
alérgico (angioedema e choque anafilático) ou de tipo seudoalérgico
(rinorreia, asma brônquica...).
As reações hematológicas ocorrem com uma frequência muito
baixa, mas
devido à gravidade de algumas delas merecem a sua descrição. A
maioria é devida a mecanismos imunitários (agranulocitose, anemia
aplástica, trombocitopenia...) e algumas outras são conseqüências
farmacológicas dos AINE (hemorragias devido ao excesso de
atividade antiagregante).
3. SALICILATOS.
a) Ácido acetilsalicílico (AAS).
É o AINE mais antigo com atividade analgésica, antipirética, anti-
inflamatória (o uso de outros AINE menos gastrolesivos é preferido)
e antiagregante plaquetária (em doses baixas, inferiores às doses
analgésicas). Atua inibindo irreversivelmente as cicloxigenases
COX-1 e COX-2.
Os efeitos adversos mais frequentes são:
• Hemorragia digestiva leve e assintomática em doses terapêuticas.
• Reações broncospásticas em pacientes que sofrem de asma,
alergias e pólipos nasais causadas pelo AAS.
• Salicilismo: tontura, zumbido, perda auditiva (desenvolve-se em
altas doses cronicamente).
• A intoxicação por sobre-dosificação causa efeitos no sistema
nervoso central: zumbido, confusão, agitação, dificuldade
respiratória ...
• Síndrome de Reye em crianças e adolescentes com acessos febris
agudos derivados de infecções virais (encefalopatia hepática
aguda).
No envenenamento por salicilatos, o centro respiratório é
diretamente
estimulado, aumentando a ventilação e produzindo-se alcalose
respiratória (como mecanismo compensatório, aumenta a
eliminação renal de bicarbonato).
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Doses mais elevadas de salicilatos podem causar uma depressão
respiratória com retenção de dióxido de carbono, à qual a
diminuição do bicarbonato está ligada, obtendo-se uma acidose
respiratória não compensada.
A acidose respiratória, juntamente com a acidose metabólica
(conseqüência do acúmulo de metabólitos ácidos), constitui uma
emergência médica.
O AAS é utilizado, além das inúmeras aplicações terapêuticas dos
AINE, como antiagregante plaquetário na prevenção da trombose
cerebral e coronária e na profilaxia do IAM.
b) Acetilsalicilato de lisina.
Sal solúvel do AAS, com suas mesmas indicações, que permite a
administração oral e parenteral (maior eficácia na dor aguda).
c) Diflunisal.
Também inibe a síntese de prostaglandinas. Tem boa eficácia
analgésica, baixa atividade antiinflamatória e antipirética, e em
doses baixas é uricosúrico. É usado em dor leve ou moderada
associada a traumatismos, cirurgia, extrações dentárias, doenças
reumáticas e dismenorréia. Seu uso é reduzido.
d) Fosfosal.
Salicilato não acetilado muito solúvel em água (menos efeito
gastrolesivo) com efeito antiagregante plaquetário mínimo e pouca
potência analgésica. Em desuso.
e) Salsalato.
Salicilato não acetilado insolúvel no suco gástrico que se dissolve e
absorve no intestino (pouca irritação gástrica) e que tem um efeito
antiagregante plaquetário mínimo. É usado na artrite reumatóide.
Seu uso está diminuindo.
A tabela da próxima página descreve algumas das principais
aplicações
terapêuticas dos anti-inflamatórios não esteróides.