Tratado-hematologia cap 57

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Distúrbios dos Plasmócitos e 
Doenças Correlatas
Vânia Tietsche de Moraes Hungria  Ângelo Maiolino  Manuella de Souza Sampaio Almeida  Edvan de Queiroz Crusoé
c a p í t u l o
GAMOPATIAS MONOCLONAIS
As gamopatias monoclonais são um grupo de doen-
ças caracterizadas pela proliferação de um único clone de 
plasmócitos que produz uma proteína Monoclonal (M) 
homogênea. Cada proteína M consiste de duas cadeias de 
polipeptídeos pesadas da mesma classe e subclasse, e duas 
cadeias de polipeptídeos leves do mesmo tipo. Imunoglo-
bulinas policlonais são produzidas por vários clones de 
plasmócitos. Os vários tipos de imunoglobulinas são de-
signados pelas letras que correspondem ao isotipo de suas 
cadeias pesadas, as quais são designadas por letras gregas: 
gama (γ) corresponde à Imunoglobulina G (IgG), alfa () 
à Imunoglobulina A (IgA), mu (μ) à Imunoglobulina M 
(IgM), delta (δ) à Imunoglobulina D (IgD), e épsilon (ε) 
à Imunoglobulina E (IgE). Kappa (κ) e lambda (λ) são os 
dois tipos de cadeia leve.1
É importante distinguir o aumento de imunoglobulinas 
policlonal e monoclonal porque o aumento monoclonal 
resulta de um processo clonal, que é maligno ou poten-
cialmente maligno, enquanto o aumento policlonal das 
imunoglobulinas é causado por um processo reacional ou 
infl amatório.
A análise do soro ou urina exige um método sensível e 
rápido para detectar a proteína M, além de específi co para 
identifi car o tipo da cadeia pesada e leve. A eletroforese 
por zona de capilar é a técnica mais utilizada, apresentando 
superioridade quando comparada à técnica por gel em aga-
rose, uma vez que além de identifi car a banda monoclonal, 
permite quantifi car a proteína M. (Figura 57.1). Após reco-
nhecer a banda localizada na eletroforese, deve ser realizada 
a técnica de imunofi xação de proteínas para confi rmar a 
presença de uma proteína M e determinar o tipo de cadeia 
pesada e leve envolvida (Figura 57.2). Para a quantifi cação 
das imunoglobulinas, o melhor método é a nefelometria. A 
análise urinária deve ser realizada por eletroforese e imuno-
fi xação de alíquota concentrada da coleta de urina de 24 ho-
Figura 57.1 Eletroforese de proteínas séricas por técnica de zona 
capilar demonstrando pico monoclonal em região das gamaglo-
bulinas.
Figura 57.2 Imunofixação sérica com presença de componente 
monoclonal IgM .
555
556 Tratado de Hematologia
ras. A dosagem sérica de cadeias leves livres foi introduzida 
recentemente, sendo um método ainda mais sensível que 
a imunofi xação. Gamopatias monoclonais oligossecretoras, 
como a amiloidose sistêmica primária, são mais bem avalia-
das utilizando esta técnica. 
Em uma série de pacientes em 2002, dos 1.056 casos de 
gamopatia monoclonal identifi cados na Mayo Clinic, 59% 
correspondiam a gamopatia monoclonal de signifi cado in-
determinado, 15% a mieloma múltiplo sintomático, 12% a 
amiloidose sistêmica primária (AL), 5% a mieloma múlti-
plo assintomático, 3% a doenças linfoproliferativas, 2% a 
macroglobulinemia de Waldenström, 1% a plasmocitoma 
solitário ou extramedular, e 3% a outros diagnósticos.2
Neste capítulo serão abordados os distúrbios dos plas-
mócitos correlacionados às gamopatias monoclonais.
MIELOMA MÚLTIPLO
É uma neoplasia hematológica caracterizada pela proli-
feração clonal de plasmócitos malignos no microambiente 
da medula óssea associado ao surgimento de proteína mo-
noclonal sérica e/ou urinária e presença de disfunção de 
órgãos-alvo. 
Etiologia
A causa do Mieloma Múltiplo (MM) ainda não é bem 
estabelecida. Numerosos vírus e outros agentes infecciosos 
têm sido relacionados à patogênese do MM, mas os me-
canismos ainda não foram totalmente elucidados. Vários 
estudos associam o risco de MM à exposição a pesticidas, 
como, por exemplo, as dioxinas. A taxa de mortalidade 
por MM aumentou em países industrializados nas décadas 
de 1960 e 70. Dados da American Cancer Society mostram 
um aumento de 82% na incidência da doença entre 1950 
e 1980, período esse que coincidiu com o momento em 
que vários fatores de risco, como, por exemplo, produtos 
químicos, foram lançados ao meio ambiente.3 
É relatada a ocorrência de MM em grupos familiares 
de dois ou mais parentes de primeiro grau e em gêmeos 
idênticos.
Epidemiologia 
O MM representa 1% de todos os tipos de câncer, sendo 
a segunda neoplasia hematológica mais frequente (13%). A 
incidência é de quatro por 100 mil aproximadamente, com 
predomínio discreto do sexo masculino. A idade mediana ao 
diagnóstico é de aproximadamente 70 anos, assim distribuí-
dos: 37% dos pacientes são diagnosticados com mais de 75 
anos, 26%, entre 65 e 74 anos, e 37%, abaixo dos 65 anos. 
Raramente o MM é diagnosticado abaixo dos 35 anos (0,6% 
de todos os casos).4 Até recentemente existiam poucos dados 
sobre a epidemiologia do MM na América Latina e no Brasil. 
Em estudo epidemiológico realizado em 21 centros da Amé-
rica Latina, Hungria et al. (2011) relataram que os pacientes 
com MM apresentavam idade mediana de 65 anos ao diag-
nóstico, com discreta prevalência do sexo masculino (53%).5 
Em 1.112 pacientes com MM de instituições brasileiras, a 
idade mediana no diagnóstico foi de 60,5 anos, e a maioria 
dos pacientes apresentava doença avançada.6 
Patogênese
O desenvolvimento do MM é um processo com várias 
etapas. Alterações genéticas dos plasmócitos e mudanças 
no microambiente da medula óssea favorecem o desenvol-
vimento tumoral.7 
O plasmócito neoplásico apresenta uma combinação 
complexa de alterações genéticas. Podem ser observadas 
alterações cromossômicas múltiplas, com ganho e perda de 
vários cromossomos e anormalidades estruturais. Trans-
locação cromossômica primariamente precoce ocorre na 
região switch do cromossomo 14 (q32.33), que é mais co-
mumente justa posicionada ao oncogene MAF t(14;16) 
e MMSET (Multiple Myeloma SET, uma histona metil-
transferase e fator de transcrição) no cromossomo 4p16.3, 
t(4;14). Translocações tardias secundárias e mutações gêni-
cas implicadas na progressão da doença incluem anorma-
lidades cariotípicas no MYC, ativação do NRAS e KRAS, 
mutações no FGFR3 e TP53, e inativação dos inibidores 
de ciclina dependentes de cinases CDKN2A e CDKN2C. 
Outras anormalidades genéticas envolvem a desregulação 
epigenética, com alterações na expressão do microRNA e 
modifi cações na metilação gênica. Os ganhos cromossô-
micos acontecem em mais de 30% dos casos e geralmente 
são encontrados no 1q, 3q, 9q, 11q e 15q.8 A complexidade 
cariotípica aumenta durante a progressão do tumor. A hi-
podiploidia está associada com pior prognóstico em com-
paração à hiperdiploidia. Anormalidades genéticas alteram 
a expressão das moléculas de adesão nos plasmócitos ma-
lignos, assim como resposta aos estímulos de crescimento 
do microambiente medular. As interações entre as células 
do MM e as do microambiente medular ou proteínas da 
matriz extracelular, que são mediadas por receptores de 
superfície celular (como integrinas, caderinas, selectinas e 
moléculas de adesão celular), aumentam o crescimento do 
tumor, sobrevida, migração e resistência a drogas. A adesão 
das células do MM às células hematopoéticas e do estro-
ma induz a secreção de citocinas e fatores de crescimento, 
incluindo IL-6, VEGF, IGF-1, membros da superfamília 
dos fatores de necrose tumoral, TGF-1 e IL-10. Essas 
citocinas e fatores de crescimento são produzidos e secre-
tados pelas células do microambiente medular, incluindo 
as células do MM, estabelecendo uma regulação autócrina 
e parácrina. A adesão das células do MM às proteínas da 
matriz extracelular (como colágeno, fi bronectina, laminina 
e vitronectina) induz o aumento das proteínas reguladoras 
do ciclo celular e antiapoptóticas. A indução de moléculas 
pró-angiogênicas (ex. VEGF) aumenta a densidade micro-
vascular da medula óssea e colabora para a estrutura anor-
mal dos vasos tumorais no MM.9 
A IL-6 é o fator de crescimento mais potente do MM. 
Quando secretada pelas células da medula óssea, poten-
557Capítulo57  Distúrbios dos Plasmócitos e Doenças Correlatas
cializa a produção e a secreção de VEGF pelas células do 
MM e vice-versa. A proliferação de células do MM pode ser 
inibida por anticorpos monoclonais específi cos para IL-6. 
A angiogênese, estimulada por fatores de crescimento do 
endotélio vascular, também tem um papel importante na 
patogênese do MM. As lesões ósseas ocorrem devido ao 
desequilíbrio na função dos osteoblastos e osteoclastos. A 
inibição da via Wnt suprime os osteoblastos, enquanto a 
amplifi cação na via do RANK (aumento do RANKL e re-
dução da osteoprotegerina) e a ação do MIP1 ativam os 
osteoclastos.10
Manifestações clínicas e diagnóstico 
O MM é precedido por uma fase de gamopatia mo-
noclonal de signifi cado indeterminado (GMSI) ou de 
mieloma assintomático. Essas condições podem ser iden-
tifi cadas quando se realiza uma eletroforese de proteí-
nas séricas no âmbito de uma investigação de rotina e se 
identifi ca a presença de um pico monoclonal. Uma sim-
ples elevação da velocidade de hemossedimentação pode 
ser um achado que induz a solicitação da eletroforese e 
a identifi cação da proteína M. Essa fase de MM assinto-
mático pode preceder em vários anos o surgimento das 
manifestações clínicas.11 Anemia, fadiga e dores ósseas são 
os achados mais comuns no diagnóstico de MM sintomá-
tico. Outras alterações também podem estar presentes, 
tais como fraturas patológicas, hipercalcemia, insufi ciência 
renal, infecções de repetição, manifestações neurológicas, 
hiperviscosidade e complicações hemorrágicas. A dor ós-
sea é o sintoma mais frequente e ocorre em 60 a 90% dos 
pacientes. Hipercalcemia, decorrente da reabsorção óssea, 
ocorre em até 20% dos pacientes ao diagnóstico. A anemia 
está presente em 60% dos pacientes ao diagnóstico e se 
deve à proliferação neoplásica na medula óssea, à inibição 
específi ca da eritropoese pelas citocinas do microambien-
te e à insufi ciência renal.11 O comprometimento renal é 
relatado em 20 a 60% dos pacientes, dependendo da de-
fi nição utilizada e da instituição onde foi feito o diagnós-
tico. O principal fator desencadeante dessa alteração são 
as cadeias leves monoclonais fi ltradas, que se precipitam 
e provocam uma disfunção tubular, devido à obstrução 
intratubular por cilindros (“rim do mieloma”). Hipercal-
cemia, desidratação, infecção e uso de anti-infl amatórios 
não esteroides são outros fatores que podem precipitar ou 
agravar a insufi ciência renal no MM. Amiloidose ocorre 
em 10 a 15% dos pacientes, podendo produzir síndrome 
nefrótica ou insufi ciência renal.12 A incidência de infecções 
no MM é 15 vezes maior do que em indivíduos normais, 
contribuindo com cerca de 25% das mortes nos primeiros 
seis meses após o diagnóstico. Os patógenos mais comuns 
são Streptococcus pneumoniae e Haemophilus infl uenzae, porém, 
atualmente, os microrganismos gram-negativos são res-
ponsáveis por mais de 50% das infecções.13
Os critérios diagnósticos de MM assintomático e 
MM sintomático, pelo International Myeloma Working Group 
(IMWG), estão descritos nas Tabelas 57.1 e 57.2.14
Exames laboratoriais e radiológicos
A anemia normocítica e normocrômica é o achado 
mais frequente no MM. A maioria dos pacientes apresenta 
produção de proteína M, sendo a mais frequente do tipo 
IgG (60% dos casos) seguidos pelo MM IgA em 20%, e MM 
de cadeia leve (proteína de Bence-Jones) em 17%. MM dos 
subtipos IgD, IgE ou biclonal são muito raros. O MM não 
secretor pode corresponder a 3% dos casos. A eletroforese 
de proteínas é um estudo fundamental para detecção da pro-
teína M no soro ou na urina (Figura 57.1).15 A imunofi xação 
de proteínas deve ser realizada, preferencialmente, após a lo-
calização de banda ou pico monoclonal pela eletroforese de 
proteínas. A imunofi xação urinária detecta proteína M em 
75% dos pacientes.15 A detecção de cadeias leves livres no 
soro é mais sensível que a imunofi xação, apresentando tam-
bém a vantagem de ser um método quantitativo. É muito 
útil em casos de MM não secretor, e 70% dos casos assim 
Tabe la 57.1
Critérios diagnósticos para mieloma múltiplo assinto-
mático (IMWG, 2003).
Critério 1 e/ou 2 mais ausência de dano orgânico
1. Proteína monoclonal sérica  3,0 g/dL 
2. Plasmócitos monoclonais presentes na MO 10% e/ou 
plasmocitoma 
3. Ausência de dano orgânico relacionado ao MM
Tabe la 57. 2
Critérios diagnósticos para mieloma múltiplo sintomá-
tico (IMWG, 2003).
Todos os três critérios são necessários
1. Proteína monoclonal presente, sérica e/ou urinária*
2. Plasmócitos monoclonais presentes na MO 10% e/ou 
plasmocitoma
3. Dano orgânico relacionado ao MM (presença de um ou 
mais)
 [C] Cálcio sérico 0,25 mmol/L >Normal ou >11,5 mg/dL 
 [R] Insufi ciência renal: creatinina  2mg/dL
 [A] Anemia: hemoglobina 2 g/dL < Normal ou < 10 g/dL
 [B] Lesões ósseas osteolíticas ou osteoporose com 
fraturas compressivas**
Outros: hiperviscosidade sintomática, amiloidose, 
infecções bacterianas recorrentes (> 2 episódios/ano)
*Se a proteína monoclonal não é detectada (MM não secretor), a plasmo-
citose medular precisa ser  30% ou plasmocitoma deve ser documentado 
por biópsia.
**Se a lesão óssea decorre de plasmocitoma solitário ou somente osteo-
porose, sem fratura, a plasmocitose medular precisa ser  30%.
558 Tratado de Hematologia
classifi cados têm uma relação / alterada.16 O mielogra-
ma demonstra um número de plasmócitos clonais acima de 
10%. A clonalidade deve ser estabelecida pela identifi cação 
da proteína M no citoplasma dos plasmócitos pela coloração 
de imunoperoxidase ou por imunofl uorêscencia. A imuno-
fenotipagem por citometria de fl uxo é utilizada em alguns 
centros, mas a falta de acesso à técnica e a sua adequada pa-
dronização não a tornam recomendada como rotina para in-
vestigação diagnóstica pelo IMWG.17 
O RX simples de esqueleto é o método-padrão para 
diagnosticar a doença óssea no MM. A rotina deve incluir 
tórax, coluna cervical, torácica, lombar e sacra, úmero, fê-
mur, crânio e pelve. As radiografi as mostram alterações 
ósseas, que consistem em lesões líticas em saca-bocado, os-
teopenia ou fraturas em 75% dos pacientes.18 A Ressonân-
cia Nuclear Magnética (RNM) da coluna e pelve permite 
avaliar a extensão e o padrão de infi ltração da medula óssea 
(localizado, difuso, misto), sendo útil também na avaliação 
da natureza e na extensão de plasmocitomas medulares e ex-
tramedulares, podendo inclusive detectar lesões totalmente 
assintomáticas. RNM é fundamental também para avaliar 
pacientes com suspeita de compressão do canal vertebral.19 
A tomografi a computadorizada é altamente sensível na 
identifi cação de lesões líticas do esqueleto. Entretanto, é 
menos preconizada para a rotina devido à superioridade 
da RNM, além do fato de não alterar o estadiamento ou 
decisões terapêuticas quando utilizada além da radiografi a 
simples. O PET-CT não tem ainda o seu papel claramente 
defi nido no MM. Pode ser útil na identifi cação de plasmoci-
tomas extramedulares e no estadiamento da doença. 20
Prognóstico
A sobrevida do MM varia desde poucos meses a mais 
de dez anos. O incremento na sobrevida foi mais signifi cati-
vo na ultima década, devido aos novos tratamentos e à qui-
mioterapia em altas doses, além da melhora nos cuidados de 
suporte.21 A heterogeneidade da doença está relacionada às 
características do próprio MM e do paciente. O estadiamen-
to desenvolvido por Durie e Salmon em 1975 ainda é utili-
zado para a identifi cação do risco.22 Na última década, um 
painel internacional de investigadores apresentou o Sistema 
de Estadiamento Internacional (International Staging System, 
ISS), que utiliza apenas as dosagens de  2 microglobulina 
e da albumina sérica (Tabela 57.3).23 Comparado com o esta-
diamento de Durie-Salmon, o ISS fornece uma distribuição 
mais equivalente dos pacientes nos três estágios de risco, de-
vendo ser sempre aplicado. Embora os estudos citogenéticos 
em MM sejam difíceis devido à baixa taxa de proliferaçãodos plasmócitos, podem fornecer informações prognósticas 
importantes e independentes. Qualquer alteração que apare-
ça na citogenética convencional acarreta um pior prognósti-
co quando comparado a um cariótipo normal. Translocações 
e deleções específi cas detectadas pela técnica de FISH tam-
bém têm valor prognóstico. São consideradas de alto risco 
as seguintes alterações: t(4;14), t(14;16), t(14;20), Del 17p e 
as anormalidades do cromossoma 1. Pacientes com t(11;14), 
t(6;14) e hiperdiploidia têm um risco standard.8 Apesar da im-
portância da citogenética molecular, devido ao custo e às di-
fi culdades técnicas, ainda não é um exame realizado de rotina 
na maioria dos centros. É importante compreender também 
que esses fatores prognósticos podem mudar à medida que 
novas estratégias de tratamento forem sendo incorporadas. 
Por exemplo, a deleção do cromossoma 13 por FISH era 
um fator prognóstico adverso antes do advento das novas 
drogas, deixando de ser à medida que os novos protocolos 
foram introduzidos. Também a t(4;14) outrora de alto risco, 
passou a ser considerada de risco intermediário com a utiliza-
ção de esquemas de tratamento contendo o Bortezomibe.24
Tratamento
A terapia dever ser instituída apenas quando houver 
sintomas. O MM assintomático requer observação clinica, 
uma vez que tratamento com quimioterapia convencional 
não demonstrou benefício. Apesar de o MM ainda ser uma 
doença incurável, o grande progresso no conhecimento da 
sua patogênese está auxiliando e incrementando o desen-
volvimento de novos agentes dirigidos ao alvo, com potente 
atividade antimieloma. Essas novas drogas estão alterando 
a história natural do MM, trazendo melhores resultados ao 
tratamento, aumentando a sobrevida dos pacientes. Para 
estabelecer a estratégia terapêutica é importante considerar 
a idade, performance status e presença de comorbidades. Os 
Tab e la 57.3
Sistema de estadiamento internacional do MM ao diagnóstico (Greipp et al., 2005).
Estádio
Dosagem sérica de
�2microglobulina e albumina
Sobrevida mediana
(meses)
 I 2microglobulina < 3,5 mg/L e albumina > 3,5 g/dL 62
 II 2microglobulina < 3,5 mg/L e albumina < 3,5 g/dL 
ou 2microglobulina entre 3,5 e 5,5 mg/L 
44
 III 2microglobulina > 5,5 mg/L 29
559Capítulo 57  Distúrbios dos Plasmócitos e Doenças Correlatas
pacientes com idade inferior a 65 anos e boas condições clí-
nicas devem ser considerados elegíveis para altas doses de 
quimioterapia seguida de Transplante Autólogo de Células-
-Tronco Hematopoéticas (TCTH).25
Estratégias de tratamento para pacientes
elegíveis a TCTH
O conceito de maximizar o tratamento dos pacientes 
com MM foi possível em virtude da introdução do TCTH. 
Utilizado inicialmente em primeira linha pelo grupo de 
Barlogie et al. da Universidade de Arkansas, essa estraté-
gia foi testada em sete estudos randomizados comparando 
com o tratamento convencional. Em cinco deles foi obser-
vada uma vantagem para o TCTH em termos de sobrevida 
livre de progressão e em três para sobrevida global. Com 
a introdução das novas drogas (Talidomida, Bortezomibe 
e Lenalidomida), tem sido possível intensifi car também a 
terapia de indução, levando a uma melhoria dos resultados 
globais. A recomendação hoje é realizar de quatro a seis 
ciclos de terapia, combinando as novas drogas com a De-
xametasona e/ou Ciclofosfamida. As combinações triplas 
desses fármacos entre si e com os outros agentes aumenta-
ram as taxas de resposta completa pré-TCTH. Estudos de 
fase 3 comparando esses esquemas com a terapia conven-
cional mostraram um claro aumento na taxa de resposta, 
favorecendo o grupo das novas drogas, com impacto na 
sobrevida livre de progressão. A efi cácia dessas combina-
ções tem colocado mais uma vez a questão se realmente 
é necessária a realização do TCTH após o tratamento de 
indução ou se este poderia ser postergado para a recaída. 
Existem pelo menos dois grandes estudos randomizados 
comparando essas estratégias, mas hoje a recomendação 
ainda é a de realizar o TCTH logo após a indução. Quanto 
ao duplo TCTH, a controvérsia é ainda maior, já que com 
a introdução das novas drogas aparentemente não exis-
tiria vantagem para esse tipo de estratégia. No entanto, a 
coleta de células-tronco hematopoéticas em número sufi -
ciente para pelo menos dois transplantes permanece sen-
do importante, já que pacientes em recidiva tardia após o 
primeiro TCTH parecem se benefi ciar de um segundo pro-
cedimento. O IMWG recomenda que se colete pelo menos 
4,0 × 106 células CD34/kg para um único transplante e 
o dobro dessa quantidade, pensando na possibilidade de 
um segundo procedimento. O esquema de mobilização de 
Células-Tronco Hematopoéticas (CTH) do sangue periféri-
co mais utilizado permanece sendo o GCSF isoladamente 
ou em combinação com Ciclofosfamida em doses de 1,5 a 
7,0 g/m2. Apesar de o esquema combinado permitir uma 
coleta de maior número de células CD34, GCSF isolado é 
efi caz em mais de 80% dos casos. Uma opção mais recente 
é a combinação do GCSF com o novo agente Plerixafor, 
que aumenta a efi cácia e permite coletar CTHs em núme-
ro sufi ciente mesmo em pacientes que em coletas prévias 
falharam ou que tenham sido expostos a drogas que redu-
zem o compartimento de CTHs, como a Lenalidomida. O 
esquema de altas doses mais utilizado é Melfalano, isolada-
mente, na dose de 200 mg/m2. Pacientes entre 65 a 70 anos 
em boas condições aos quais se indique o TCTH, assim 
como aqueles com insufi ciência renal, devem utilizar doses 
reduzidas de Melfalano (110 a 140 mg/m2).26
O papel da consolidação pós-TCTH tem sido alvo de 
grande interesse. Esquemas combinando Bortezomibe, Ta-
lidomida e/ou Lenalidomida por mais dois a quatro ciclos 
pós-TCTH são bem tolerados e prolongam o tempo de so-
brevida livre de doença.27 Manutenção utilizando as novas 
drogas isoladamente ou em combinação com Dexametasona 
por um longo período de tempo ou eventualmente até a pro-
gressão também foram testados em estudos randomizados. 
Quanto à manutenção com Talidomida, foram publicados 
sete estudos, incluindo o do Grupo Brasileiro (Maiolino et 
al.), e em todos foi observada vantagem quanto à sobrevida 
livre de progressão para o grupo tratado com Talidomida. 
Apenas um estudo mostrou vantagem em termos de sobre-
vida global.28,29 A neurotoxicidade periférica da Talidomida 
é um grande limitador a essa estratégia. Uma perspectiva de 
utilização de manutenção por um período mais prolonga-
do de tempo (até a progressão) foi aberta com a introdução 
da Lenalidomida, que virtualmente não provoca neuropatia 
periférica. A Lenalidomida foi comparada com placebo em 
dois estudos randomizados; em ambos os estudos foi obser-
vada clara vantagem quanto à sobrevida livre de progressão, 
favorecendo o grupo da Lenalidomida. No entanto, uma 
incidência aumentada de segunda malignidade no grupo 
tratado com Lenalidomida sugere que se tenha cautela ao 
recomendar essa estratégia para todos os pacientes por um 
período prolongado de tempo.30,31
O transplante alogênico, fora dos ensaios clínicos, deve 
ser realizado muito especifi camente em virtude do alto ris-
co de mortalidade relacionado ao procedimento. Eventual-
mente, pacientes muito jovens com fatores prognósticos de 
alto risco podem vir a se benefi ciar dessa estratégia.32 
Estratégias de tratamento para pacientes não 
elegíveis a TCTH
Os pacientes não candidatos às altas doses de quimiote-
rapia e TCTH devem receber combinações com Melfalano 
oral em doses convencionais. O principal objetivo nesses 
casos é atingir resposta e prolongar a sobrevida livre de pro-
gressão com mínima toxicidade. O esquema com Melfala-
no e Prednisona (MP) foi comparado com a sua associação 
à Talidomida (MPT) em seis estudos randomizados. Uma 
metanálise desdes estudos envolvendo 1.685 pacientes foi 
publicada e mostrou que a adição da Talidomida aumen-
tou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global. A 
neuropatia periférica, no entanto, foi maior no grupo MPT, 
sendotambém observada uma incidência aumentada de 
trombose venosa profunda, pelo que se recomenda o uso 
de profi laxia antitrombótica para pacientes que recebam 
esse esquema.33
Um grande estudo randomizado (Estudo Vista) com-
parou o MP com a combinação de MP + Bortezomibe 
(MPV). A adição de Bortezomibe foi vantajosa em todos 
560 Tratado de Hematologia
os parâmetros analisados, incluindo taxa de resposta, so-
brevida livre de progressão e sobrevida global.34
As combinações de MP + T e de MP + V são hoje 
consideradas padrão para os pacientes não elegíveis à 
TCTH. Combinações de MP com Lenalidomida, com 
ou sem manutenção, também estão sendo testadas, assim 
como a combinação de Lenalidomida com baixa dose de 
Dexametasona, que se mostrou superior a altas doses nesse 
grupo de pacientes. No paciente idoso é de fundamental 
importância um ajuste correto das doses para evitar efei-
tos colaterais indesejáveis que interrompam o tratamento. 
Doses elevadas de Dexametasona devem ser evitadas, a ta-
lidomida deve ser utilizada em dose máxima de 100 mg, 
e esquemas semanais de Bortezomibe por via venosa ou 
subcutânea têm sido recomendadas para diminuir a inci-
dência de neuropatia periférica e aumentar a tolerabilidade 
ao tratamento.35
Tratamento para pacientes refratários 
ou com recidiva
O tratamento do MM refratário ou em recidiva depende 
de vários fatores, como: esquema realizado como primei-
ra linha, padrão de resposta e sua duração, se a recidiva 
ocorreu com ou sem tratamento de manutenção, do perfor-
mance status do paciente e da reserva medular. Na maioria 
dos casos, o objetivo terapêutico será controlar a doença, 
melhorar os sintomas e a qualidade de vida. Pode-se repetir 
o mesmo esquema de tratamento anterior, se o paciente 
permaneceu com resposta por período prolongado. Ao 
contrário, os pacientes com recorrência precoce devem re-
ceber um tratamento utilizando combinações diferentes.36 
O TCTH é uma opção para os que não receberam essa 
terapia inicialmente, ou para aqueles que a realizaram e per-
maneceram em remissão por tempo prolongado (mais de 
dois anos).37
Tratamento de suporte
Os bisfosfonatos devem ser utilizados para reduzir as 
complicações ósseas, além de corrigir com efi cácia a hiper-
calcemia: o Zoledronato e o Pamidronato são os bisfosfo-
natos mais utilizados no momento. Estudo randomizado 
do grupo britânico demonstrou vantagem de sobrevida 
nos pacientes que utilizaram o zoledronato.38 A avaliação 
dentária antes de iniciar os bisfosfonatos e a manutenção 
de uma boa higiene bucal, além da não realização de pro-
cedimentos dentários invasivos, podem reduzir os riscos 
para desenvolvimento de osteonecrose de mandíbula. A 
radioterapia local pode ser útil no tratamento paliativo da 
dor óssea. Fraturas patológicas devem ser estabilizadas com 
cirurgia. A vertebroplastia percutânea pode ser uma opção 
no tratamento do colapso vertebral.39 
A Eritropoetina recombinante humana deve ser consi-
derada para pacientes com manutenção da anemia, a des-
peito de resposta ao tratamento. O uso de antibióticos deve 
ser imediatamente instituído se houver suspeita de infecção 
ativa, e o uso profi lático contra pneumocistose é indica-
do nos primeiros três meses de tratamento. O Aciclovir 
profi lático deve ser utilizado por todo paciente em uso de 
Bortezomibe. Analgesia é importante para conforto e qua-
lidade de vida, lembrando que o uso de anti-infl amatórios 
não esteroides deve ser abolido, devido ao potencial nefro-
tóxico. A plasmaférese deve ser indicada em pacientes com 
síndrome de hiperviscosidade. A insufi ciência renal deve 
ser tratada de modo imediato, já que a reversão desse qua-
dro tem impacto direto na sobrevida e na qualidade de vida 
do paciente. Combinação de Bortezomibe e Dexametasona 
eventualmente associado a Ciclofosfamida é um esquema 
efi caz de tratamento nesse grupo de pacientes, já que pro-
move uma rápida depuração das cadeias leves em circula-
ção. A hipercalcemia que pode piorar a insufi ciência renal 
deve ser prontamente identifi cada e tratada com hidratação 
adequada, diuréticos, glicocorticoides e bisfosfonatos.39
FORMAS VARIANTES DO MIELOMA
Plasmocitoma ósseo solitário 
Os exames de imagem de todo o esqueleto mostram 
uma lesão óssea única, e a biópsia evidencia um tumor 
constituído por plasmócitos monoclonais idênticos aos ob-
servados no MM. O aspirado da medula óssea revela um 
número normal de plasmócitos, e a imunofi xação do soro 
e da urina geralmente não mostra proteína M. Existem pa-
cientes que têm baixa quantidade de proteína M, mas essa 
tende a desaparecer após a terapia para a lesão solitária. 
Aproximadamente 50% dos pacientes com plasmocitoma 
solitário encontram-se vivos dez anos após o diagnóstico, e 
a sobrevida livre de doença em dez anos varia de 15 a 20%. 
O tratamento consiste em radioterapia localizada. A cirur-
gia pode ser necessária em pacientes que apresentem algum 
grau de instabilidade óssea, risco de fratura ou suspeita de 
compressão do canal vertebral. É frequente a progressão 
para MM em três a quatro anos.40
Na Tabela 57.4 estão os critérios do IMWG para o diag-
nóstico de plasmocitoma solitário ósseo.
Plasmocitoma extramedular 
É um tumor de plasmócitos que surge fora da medula 
óssea. A localização mais frequente são as vias aéreas supe-
riores (80% dos casos), principalmente na cavidade nasal 
e nos seios paranasais, nasofaringe e laringe. Podem surgir 
também plasmocitomas extramedulares no trato gastroin-
testinal, sistema nervoso central, bexiga, tireoide, mama, 
testículos, glândulas parótidas e linfonodos. O diagnóstico 
baseia-se na presença de tumor extramedular e na ausência 
de infi ltrado plasmocitário na medula óssea, ausência de 
proteína M no soro e na urina, RX convencional e RNM 
de esqueleto normais. O tratamento consiste em radiotera-
pia. Pacientes que tenham feito ressecção cirúrgica como 
parte da investigação diagnóstica podem ser submetidos a 
radioterapia adjuvante caso tenham permanecido com le-
são residual. O prognóstico é favorável, mas 10 a 20% dos 
pacientes podem evoluir para MM.41
561Capítulo 57  Distúrbios dos Plasmócitos e Doenças Correlatas
Na Tabela 57.4 estão resumidos os critérios do IMWG 
para o diagnóstico de plasmocitoma solitário extramedular.
Leucemia plasmocitária
A leucemia plasmocitária pode ser primária ou secundá-
ria, quando ocorre durante a evolução do MM. Os pacien-
tes com leucemia plasmocitária apresentam mais de 20% de 
plasmócitos no sangue periférico, com contagem absoluta 
dos plasmócitos de pelo menos 2000 /L. Os pacientes 
com leucemia plasmocitária primária são mais jovens e têm 
maior incidência de hepatoesplenomegalia e linfadenome-
galia, contagem plaquetária mais elevada, menor número 
de lesões ósseas, menor quantidade de proteína M sérica e 
sobrevida mais prolongada do que aqueles com leucemia 
plasmocitária secundária (mediana de 6,8 versus 1,3 mês). O 
prognóstico desses pacientes é ruim, com pouca resposta 
aos esquemas quimioterápicos convencionais, sem melhora 
signifi cativa mesmo com as novas drogas. O TCTH pode 
ser benéfi co em alguns pacientes. A leucemia plasmocitária 
secundária raramente responde à quimioterapia.42
Mieloma Osteoesclerótico (POEMS)
A síndrome de POEMS é uma forma rara de discrasia 
dos plasmócitos. O acrônimo que foi cunhado por Brad-
wick em 1980 refere-se a alguns, mas não todos os achados 
da síndrome: Polineuropatia, Organomegalia, Endocrino-
patia, Proteína Monoclonal, Alterações Cutâneas (Skin). 
Achados clínicos adicionais foram descritos em associação 
aos clássicos e incluem: lesões ósseas osteoescleróticas, pa-
piledema, doença de Castleman, derrame pleural, edema, 
ascite, eritrocitose e trombocitose.43,44
A causa da síndrome é desconhecida, mas pode estar re-
lacionada a uma produção excessiva e crônica de citocinas 
pró-infl amatórias, particularmente do Fator de Crescimen-
Tab e la 57.4
Critérios diagnósticos para plasmocitoma ósseo solitário e extramedular(IMWG, 2003).
Todos os três critérios são necessários
1. Plasmocitoma em um único sítio ósseo ou em um único sítio extramedular, confi rmado por exame de imagem*
Proteína monoclonal sérica e/ou urinária ausente ou em baixa concentração:
IgG sérica < 3 g/dL; IgA sérica < 2 g/dL; k ou  urinária < 1 g/24h
2. Plasmócitos < 10% em MO 
3. Dano orgânico relacionado ao MM ausente
*Estudo radiológico de ossos longos para ambos e RNM de coluna.
Tab e la 57.5
Critérios para o diagnóstico da síndrome de POEMS.
Critérios maiores
1. Polineuropatia (tipicamente desmielinizante)
2. Proliferação de plasmócitos monoclonais (maioria)
Outros critérios maiores
3. Doença de Castleman
4. Lesões ósseas escleróticas
5. Aumento do fator de crescimento vascular endotelial
Critérios menores
6. Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia ou linfadenopatia)
7. Sobrecarga de volume extravascular (edema, derrame pleural ou ascite)
8. Endocrinopatia (adrenal, tireoide, pituitária, gonadal, paratireoide, pancreática)
9. Alteração na pele (hiperpigmentação, hipertricose, hemangioma glomeruloide, pletora, 
acrocianose, fl ushing, unhas brancas)
10. Papiledema
Outros sintomas e sinais
11. Trombocitose/policitemia, baqueteamento digital, perda ponderal, hiperidrose, doença pulmonar 
restritiva, hipertensão pulmonar, diátese trombótica, diarreia, valores baixos de vitamina B12.
562 Tratado de Hematologia
to do Endotélio Vascular (VEGF), que aparentemente é o 
principal achado da condição e que provoca microangio-
patia, aumento da permeabilidade vascular, polineuropatia, 
hipertensão pulmonar, leucocitose e trombocitose. Os pa-
cientes com a síndrome frequentemente têm elevação da 
interleucina-1 , do fator de necrose tumoral  e da in-
terleucina-6. O mielograma mostra plasmócitos clonais em 
número em geral abaixo de 5%. Em uma minoria dos pa-
cientes com doença osteoesclerótica mais intensa, pode-se 
identifi car mais de 10% de plasmócitos na medula óssea.44
POEMS corresponde de 1 a 2% dos distúrbios dos 
plasmócitos. Os homens são mais afetados que as mulhe-
res, e a média de idade ao diagnóstico é de 50 anos. O diag-
nóstico da condição pode ser dado a partir dos achados 
clínicos e laboratoriais, utilizando os chamados critérios 
maiores e menores. O critério da Mayo Clinic para o diag-
nóstico da condição está na Tabela 57.7. O diagnóstico é 
confi rmado quando se verifi ca a presença de ambos os cri-
térios maiores mandatórios somados a um dos três outros 
critérios maiores e mais um dos seis menores. Apesar de o 
curso da síndrome ser crônico e a sobrevida média maior 
que cinco anos, a qualidade de vida nesses pacientes mui-
tas vezes é comprometida devido a neuropatia periférica 
progressiva. Não existe um padrão de tratamento para o 
POEMS, devido a total ausência de estudos clínicos rando-
mizados. Pacientes com lesões osteoescleróticas limitadas a 
uma área podem ser tratados com radioterapia isoladamen-
te (40 a 50 Gy). A tendência, nesses casos, é ocorrer uma 
melhora concomitante dos sintomas sistêmicos e das lesões 
cutâneas. Pacientes com lesões osteoescleróticas dissemina-
das e doença sistêmica mais grave devem receber quimio-
terapia. Em função do distúrbio de plasmócitos subjacente, 
são utilizados nessa situação combinações de drogas em 
esquemas semelhantes ao MM. Melfalano e Prednisona, Ci-
clofosfamida e Prednisona, e Melfalano associado a Dexa-
metasona foram testados com taxas de resposta em torno 
de 50%. Mais recentemente, foram utilizados em pacientes 
refratários as combinações convencionais, as novas dro-
gas imunomoduladoras Lenalidomida e Talidomida, além 
do Bortozemibe, estes dois últimos de modo limitado em 
função de agravarem potencialmente a polineuropatia. O 
TCTH pode ser considerado para pacientes jovens com 
doença avançada. As taxas de resposta são superiores às 
do tratamento convencional, mas o curso do TCTH é mais 
grave do que em pacientes com MM, particularmente em 
função de alta incidência de síndrome da pega.45
GAMOPATIA MONOCLONAL DE 
SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI)
Defi nição
O achado da proteína M neste caso é um evento inespe-
rado, na avaliação laboratorial de uma doença não relaciona-
da ou em um exame de rotina. A GMSI é caracterizada pela 
presença de uma proteína M abaixo de 3 g/dL, medula óssea 
contendo menos de 10% de plasmócitos, nenhum sinal de 
dano em órgãos ou tecidos, e nenhuma outra doença dos 
plasmócitos. O IMWG publicou este critérios14 (Tabela 57.6).
Epidemiologia
A GMSI é diagnosticada em aproximadamente 3% de 
pessoas acima de 70 anos nos Estados Unidos,46 na Suécia47 
e na França48 e vai aumentando com a idade. A incidência 
de proteína M é mais alta em indivíduos afro-americanos 
do que em brancos.49 Em contraste, a incidência da GMSI 
é menor em pacientes japoneses mais velhos.50 
Diferenciação entre GMSI e MM
O paciente com GMSI é assintomático. É fundamental 
a correta identifi cação desse subgrupo de pacientes, pois 
eles não necessitam de tratamento e podem permanecer 
estáveis por muitos anos. A presença de cadeias leves mo-
noclonais na urina de um paciente com GMSI sugere um 
processo neoplásico.51
Evolução de GMSI para MM
O diagnóstico de GMSI não é difícil, mas nenhum 
achado ao diagnóstico permite distinguir com segurança os 
Tab e la 57.6
Critérios diagnósticos para gamopatia monoclonal de signifi cado indeterminado (MGUS) (IMWG, 2003).
Todos os três critérios são necessários
1. Proteína monoclonal sérica e/ou urinária em baixa concentração:
 IgG sérica <3 g/dL; IgA sérica <2 g/dL
 Cadeia  ou  urinária <1 g/24h
2. Percentagem de plasmócitos na medula óssea < 10%
3. Cálcio, hemoglobina e creatinina sérica normais;
Ausência de lesões ósseas ao RX simples;
Ausência clínica e laboratorial de amiloidose, doença de depósito de cadeias leves e outros distúrbios linfoproliferativos
563Capítulo 57  Distúrbios dos Plasmócitos e Doenças Correlatas
pacientes que se manterão estáveis daqueles que desenvol-
verão uma doença maligna. O que impulsiona a progres-
são de GMSI para MM é pouco conhecido. O aumento do 
componente monoclonal inicial e a percentagem de plas-
mócitos na medula óssea não acrescentam um valor predi-
tivo para a transformação maligna em vários estudos.51-53 A 
GMSI constitui a fase precursora do MM, podendo persis-
tir por mais de 20 anos. Kyle et al. relataram que de 55 pa-
cientes diagnosticados com mieloma em Olmsted County, 
Minnesota, 58% foram precedidos por GMSI, mieloma 
assintomático ou plasmocitoma.54 Quando ocorre a trans-
formação maligna, a proteína M identifi cada é sempre do 
mesmo tipo observado anteriormente na GMSI.
Realizando estudos moleculares com FISH ao diagnósti-
co e durante o acompanhamento dos pacientes com GMSI, 
constatou-se a ocorrência de alterações cromossômicas 
numéricas ao longo do tempo, distribuídas entre vários 
subclones relacionados, mas não diretamente relacionados 
à transformação em MM.55 Em relação às anormalidades 
cromossômicas estruturais, acredita-se que as translocações 
cromossômicas envolvendo 14q32 sejam eventos iniciais 
na patogênese das neoplasias de células B, incluindo MM. 
Num estudo, foram avaliadas as anormalidades cromossô-
micas em 855 pacientes com GMSI, MM assintomático e 
MM sintomático.56 A incidência de rearranjos no cromos-
somo 14q32 foi aproximadamente de 50% em GMSI e 
MM assintomático, sugerindo que esses eventos ocorram 
no início do desenvolvimento clonal. Ao contrário, a t(4;14) 
raramente foi encontrada em GMSI e MM assintomático, 
pois provavelmente essa translocação precipita diretamente 
plasmócitos clonais em plasmócitos completamente malig-
nos, não passando por GMSI. A deleção do cromossomo 
13 [del(13)] foi observada em todos os estágios, sendo en-
contrada com menos frequência em GMSI do que no MM 
(21% versus 43%). Porém alguns autores encontraram uma 
incidência semelhante de 50% entre as duas situações.57 A 
del(13) é um evento precoce na oncogênese, mas perma-
nece controversose é importante na progressão de GMSI 
para MM. Acreditava-se que a análise por microarray poderia 
fornecer melhores conhecimentos sobre os mecanismos da 
progressão da doença e identifi car genes importantes na 
transição de GMSI para MM para possíveis alvos terapêuti-
cos.58,59 Porém o número de genes separando GMSI e MM 
foi consideravelmente menor do que o número separando 
plasmócitos normais e MM. Até agora, essa abordagem fra-
cassou ao tentar distinguir explicitamente o MM da GMSI, 
provavelmente devido à falta de diferenças sufi cientes entre 
essas duas condições.59
Acompanhamento da 
proteína monoclonal
Devido à alta prevalência de proteína M na prática 
clínica, é importante observarmos se a doença se mante-
rá estável e benigna ou, ao contrário, progredirá para um 
processo proliferativo monoclonal sintomático, necessitan-
do de tratamento. Em um levantamento de 1.384 pacien-
tes com GMSI na Mayo Clinic,60 de 1960 até 1994 foram 
encontrados os seguintes dados: idade média ao diagnós-
tico de 72 anos (somente 2% dos pacientes abaixo de 40 
anos); proteína M do subtipo IgG em 70% dos casos, IgA 
em 12% e IgM em 15%. O número de pacientes com pro-
gressão para qualquer doença dos plasmócitos foi 7,3 ve-
zes o esperado com base nas taxas de incidência para essas 
condições, sendo que o risco de MM aumentou 25 vezes; 
de macroglobulinemia de Waldenstrom em 46 vezes; e de 
amiloidose sistêmica primária em 8,4 vezes. O risco de pro-
gressão para neoplasia foi de aproximadamente 1% ao ano. 
A quantidade de proteína M ao diagnóstico de GMSI foi o 
fator preditivo de progressão mais importante. O risco de 
progressão para MM ou doença relacionada em 20 anos 
foi de 14% para o nível inicial de proteína M de 0,5 g/dL 
e de 64% para níveis superiores a 3,0 g/dL. Pacientes com 
proteína M tipo IgM ou IgA apresentaram maior risco de 
progressão do que aqueles com tipo IgG. Uma cadeia leve 
monoclonal foi encontrada na urina em 31% dos pacientes, 
mas também não infl uenciou na progressão. Nesse estudo 
concluiu-se que a probabilidade de os pacientes com GMSI 
morrerem de doença não relacionada foi maior do que o 
risco de progressão para neoplasia plasmocitária.
Não há indicação de tratamento para a GMSI, sendo 
importante o acompanhamento do paciente a longo pra-
zo. Até o momento não há nenhum fator que possa indi-
car com segurança uma progressão de GMSI para MM ou 
doenças relacionadas.60
AMILOIDOSE SISTÊMICA PRIMÁRIA (AL)
Defi nição
As doenças de depósito de imunoglobulina monoclonal 
são causadas por neoplasias de plasmócitos e caracteriza-
das por depósito tecidual ou visceral de imunoglobulinas. 
A amiloidose sistêmica primária de Cadeia Leve (AL) é uma 
doença rara, resultante do depósito de cadeias leves frag-
mentadas ou intactas da imunoglobulina. A proteína ami-
loide deposita-se nos tecidos, interferindo com a função 
do órgão comprometido, e é corada com vermelho-congo 
apresentando uma birrefringência característica de cor ver-
de-maçã sob a luz polarizada.61 
Epidemiologia
A incidência da AL nos Estados Unidos da América é 
estimada anualmente entre 5,1 a 12,8 casos por milhão de 
pessoas, correspondendo a 1.275 a 3.200 novos casos por 
ano. A idade mediana ao diagnóstico é 64 anos, e 65 a 70% 
dos pacientes são do sexo masculino.61
Patogênese
O mecanismo comum no desenvolvimento da amiloido-
se corresponde à produção de fi brilas amiloides insolúveis 
na matriz extracelular. O processo, pelo qual o precursor 
protéico produz as fi brilas parece ser multifatorial e dife-
564 Tratado de Hematologia
rente em cada subtipo de amiloidose. Na AL ocorre uma 
substituição de determinados aminoácidos em posições 
específi cas da região variável da cadeia leve das imunoglo-
bulinas e, consequentemente, essa instabilidade aumentaria 
a formação de fi brilas. Os plasmócitos clonais na medula 
óssea produzem imunoglobulinas amiloidogênicas.61
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas dependem do órgão envolvi-
do e da extensão do comprometimento. O depósito ami-
loide pode ocorrer mais comumente nos seguintes órgãos: 
coração, rim, endotélio, fígado, baço, medula óssea, nervos 
periféricos e autonômicos.62 
O comprometimento cardíaco ocorre em cerca de 20% 
dos pacientes, podendo levar a grave insufi ciência cardíaca 
congestiva. Os sintomas podem ser precedidos por altera-
ções eletrocardiográfi cas. A amiloidose renal se manifesta 
por proteinúria e síndrome nefrótica, com edema perifé-
rico, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia. Neuropatia 
periférica sensitivo-motora está presente em um sexto dos 
pacientes ao diagnóstico. Disestesias, hipotensão ortostáti-
ca, gastroparesia, diarreia crônica e impotência sexual são 
manifestações neurológicas frequentes. Aproximadamente 
25% dos pacientes apresentam hepatomegalia e elevação 
da fosfatase alcalina. Os sinais de insufi ciência hepática são 
tardios. Disfunção esplênica (hipoesplenismo), identifi cada 
pela presença de corpúsculos de Howell-Jolly, pode estar 
presente em 24% dos casos. Também encontramos outras 
manifestações clínicas, como anemia, trombocitose, hipo-
gamaglobulinemia e defi ciência de fatores de coagulação.62
Diagnóstico
Quando o paciente apresenta uma suspeita clínica de 
amiloidose (síndrome nefrótica não diabética, hepatome-
galia de causa desconhecida, cardiomiopatia restritiva não 
isquêmica ou polineuropatia periférica), realiza-se a inves-
tigação da proteína M, particularmente através da imuno-
fi xação sérica e urinária com possibilidade de identifi cação 
em 90% dos pacientes com AL.63 A associação desse exame 
com a dosagem sérica de cadeia leve livre aumenta a sensi-
bilidade para 99% dos pacientes com AL (Figura 57.3). O 
passo seguinte é identifi car o depósito amiloide no tecido 
através de biópsia.62 Dependendo do órgão envolvido (rim, 
coração ou fígado), a biópsia apresenta maior complexida-
de e risco de complicação, como, por exemplo, hemorragia 
no local do procedimento. Outras técnicas utilizadas para 
o diagnóstico são biópsia retal, da gengiva ou da glândula 
salivar. Porém a biópsia de medula óssea e a punção aspira-
tiva por agulha fi na da gordura subcutânea abdominal são 
técnicas menos invasivas e com menor complexidade, e, em 
associação, identifi cam o depósito amiloide em aproxima-
damente 85% dos casos (Figura 57.3).60 Existe um predo-
mínio de cadeia leve lambda (70%) na AL, ao contrário do 
MM.59 A biópsia de medula óssea com imuno-histoquímica 
anticadeia leve também pode ajudar na identifi cação da clo-
nalidade dos plasmócitos. A porcentagem de plasmócitos 
na medula óssea é inferior a 10% na maioria dos casos.62 Os 
estudos mais sofi sticados utilizando anticorpos marcados 
específi cos para cadeia leve e estudos genéticos raramente 
são necessários.
Caso não exista a evidência de uma discrasia de células 
plasmáticas, as outras formas de amiloidose devem ser inves-
tigadas. Testes especiais de DNA que identifi quem a proteína 
mutante ATTR e colorações imuno-histoquimicas específi -
cas para identifi car o depósito amiloide na forma AA podem 
ser necessários. A extensão do depósito amiloide também 
pode ter relevância para o diagnóstico e ser fundamental para 
avaliar a resposta ao tratamento. O Tecnécio-Tc99m liga-se avi-
damente à substância amiloide, sendo particularmente útil na 
identifi cação de doença cardíaca. A cintilografi a quantitativa 
utilizando o Iodo123 marcado com o componente P amiloide 
é uma técnica bastante efetiva para avaliar o acometimento 
orgânico nas formas AL, ATTR e AA.62
Prognóstico
A sobrevida mediana da AL é de 12 a 18 meses com 
quimioterapia convencional, existindo uma correlação di-
reta entre performance status, acometimento orgânico e tem-
po de sobrevida. Os pacientes com cardiopatia sintomática 
raramente sobrevivem mais de um ano após o diagnósti-
co, sendo indicado o uso de marcadores cardíacos séricos 
(troponina T e Pró-BNP) para se estabelecer prognóstico 
nos pacientes recém-diagnosticados.A simples determina-
ção desses dois marcadores discrimina três grupos muito 
distintos de pacientes (Tabela 57.7). As principais causas 
de óbito na AL são insufi ciência cardíaca, hemorragia gas-
trointestinal e infecção.63
Tratamento
A maioria dos esquemas de tratamento da AL baseia-
-se na experiência do MM, incluindo quimioterapia con-
Figura 57.3 Fluxograma para investigação de amiloidose (modifi-
cado de Gertz el al., 2011).
565Capítulo 57  Distúrbios dos Plasmócitos e Doenças Correlatas
vencional e quimioterapia de altas doses seguida de TCTH. 
Em relação à quimioterapia convencional, o Melfalano oral 
tem sido utilizado para controle da doença há vários anos 
e, recentemente, foi associado à Dexametasona com uma 
resposta orgânica em 48% dos pacientes não elegíveis ao 
TCTH. Drogas imunomoduladoras, como a Talidomida e 
a Lenalidomida, e os inibidores do proteassoma, como o 
Bortezomibe, também têm sido utilizadas no tratamento da 
AL refrátaria ou em recidiva.64
A quimioterapia de altas doses seguida de TCTH é 
indicada para pacientes jovens, geralmente com um úni-
co acometimento orgânico não cardíaco ao diagnóstico. 
Entretanto, a estratifi cação do risco para a realização do 
procedimento é importante devido à maior mortalidade, 
principalmente nos pacientes com comprometimento car-
díaco. A estratifi cação de risco mais utilizada tem sido a da 
Mayo Clinic, que utiliza parâmetros clínicos e laboratoriais 
(Tabela 57.8). Apenas pacientes sem nenhum desses fatores 
teriam a indicação de TCTH.64
DOENÇAS DA CADEIA PESADA
Esta é uma rara condição linfoproliferativa B, que leva a 
uma secreção anormal de imunoglobulinas, estão ausentes 
as cadeias leves. Os três tipos descritos referem-se à secre-
ção de cadeias gama (γ), alfa () e mu (μ).
Doença da cadeia pesada � 
Também conhecida como doença de Franklin, foi a 
primeira a ser descrita dentre os três subtipos de doença 
da cadeia pesada. A média de idade dos pacientes ao diag-
nóstico é de 60 anos, sendo que apenas 10% dos casos são 
diagnosticados com menos de 20 anos. O quadro clínico 
pode ser bastante variável, desde pacientes totalmente as-
sintomáticos, até outros com um quadro semelhante a um 
linfoma agressivo. Manifestações clínicas, como astenia, 
fadiga e febre, são comuns. Anemia, hepatoesplenome-
galia e linfadenomegalia são identifi cadas em 60% dos 
pacientes. Cerca de 25% dos casos podem ter uma doen-
ça autoimune, como artrite reumatoide, anemia hemolí-
tica autoimune, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso 
sistêmico, vasculites imunes, púrpura trombocitopênica 
idiopática e miastenia grave, associada à doença da cadeia 
pesada. Geralmente o diagnóstico de uma dessas condi-
ções precede em até vários anos o diagnóstico da doença 
de cadeia pesada gama.
O diagnóstico laboratorial é feito pela identifi cação da 
cadeia pesada. Na eletroforese de proteínas séricas, o acha-
do é de uma banda larga, aparentemente policlonal, que 
corre na região de . A imunofi xação é um exame impres-
cindível para detectar a natureza monoclonal da condição. 
A biópsia de medula óssea e dos linfonodos acometidos 
apresenta um grau variável de infi ltração linfoplasmocitoi-
de. Lesões osteolíticas são bastante raras.65
A sobrevida mediana é de 12 meses. No entanto, exis-
te um subgrupo de pacientes com doença indolente, com 
uma sobrevida que pode chegar a muitos anos. O trata-
mento dos pacientes sintomáticos e/ou com a forma agres-
siva da doença deve ser feito com poliquimioterapia do 
tipo CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e 
Prednisona). A grande maioria dos pacientes, no entanto, 
irá recair e haverá progressão da doença.66
Doença da cadeia pesada � 
Também conhecida como doença de Seligmann, é a 
mais frequente entre as da cadeia pesada. Pode ocorrer 
sob duas formas: entérica e respiratória. Eventualmente a 
terapia antibiótica pode ser efi caz no tratamento da forma 
entérica. A maioria dos pacientes é originária de regiões 
do Mediterrâneo e são diagnosticados na segunda e na 
terceira década de vida. A forma entérica da doença é a 
mais comum, resultando em um grave quadro disabsorti-
Tab e la 57.7
Sistema de estadiamento na AL. (Dispenzieri et al., 
2004).
Estádio Valores Sobrevida mediana
I-t cTnT*< 0,035 µ/L
NT-proBNP*< 332 ng/L
26,4 meses
II-t Pelo menos 1 valor abaixo 10,5 meses
III-t cTnT*  0,035 µ/L
NT-proBNP*  332 ng/L
3,5 meses
*cTnT: Troponina T; NT-proBNP: peptídeo natriurético.
Tabe la 57. 8
Critérios para elegibilidade a TCTH em AL.* 
Idade < ou igual a 70 anos
Troponina t < 0,06 ng/dL
NT pro-BNP < 5000 ng/L
Clearance de creatinina > ou igual a 30 mL/min
Performance status (ECOG) < ou igual a 2
Status funcional cardíaco (New York Heart Association) classe 
I ou II
Máximo de dois comprometimentos orgânicos (fígado, rim, 
coração ou neurológico autonômico)
Ausência de derrame pleural importante
Ausência de necessidade de suporte de oxigênio
* São considerados potencialmente elegíveis para TCTH apenas os 
pacientes que atendam a todos os critérios.
566 Tratado de Hematologia
vo, com perda de peso e diarreia. Um infi ltrado plasmoci-
tário é observado na mucosa do jejuno e nos linfonodos 
mesentéricos e para-aórticos. A medula óssea raramente 
é infi ltrada. Em geral essa é uma condição progressiva e 
fatal. O tratamento de escolha das formas avançadas é a 
poliquimioterapia do tipo CHOP. Reposição hidroeletro-
lítica é de fundamental importância na terapia das formas 
entéricas.67
Doença da cadeia pesada �
É a mais rara de todas as da cadeia pesada. Hepatoes-
plenomegalia é um achado frequente. A medula óssea mos-
tra um infi ltrado linfoplasmocitário. Lesões líticas podem 
ocorrer em cerca de 20% dos pacientes. O curso clínico 
é bastante variável, desde uma doença indolente até uma 
forma muito agressiva, com sobrevida de alguns meses. O 
tratamento deve ser feito com poliquimioterapia.68
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